張璇 解玉泉

·綜述·

心臟植入性電子裝置在無癥狀心房顫動檢測與相關治療中的作用

張璇 解玉泉

心臟植入性電子裝置； 心房顫動； 卒中； 抗凝治療

1 心臟植入性電子裝置(cardiac implantable electronicdevices,CIED)的介紹

心臟植入性電子裝置(cardiac implantable electronic devices，CIED)包括起搏器、植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillation，ICD)、心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)、植入式Holter及植入式循環(huán)記錄儀(Loop recorder)等，是目前心內科在臨床上運用廣泛的輔助治療裝置。對于心律失常、心臟傳導系統(tǒng)障礙和心力衰竭等僅靠藥物無法取得最佳療效的疾病，CIED不僅起到了輔助治療、改善預后和降低不良結局發(fā)生率的作用，同時也提供了更長時間、更密集的心電監(jiān)護數(shù)據(jù)，使得終身心電監(jiān)測成為可能。

2 指南推薦的幾種CIED適應證

起搏器植入主要適用于竇房結功能不全、房室傳導阻滯、神經(jīng)心源性暈厥、肥厚型心肌病、先天性心臟病等，目前不推薦用于單純的心房顫動(房顫)預防[1]。ICD作為猝死的一級預防，適用于癥狀性心力衰竭(NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級)，接受3個月以上最佳藥物治療但左心室射血分數(shù)≤35%，預期壽命>1年的缺血性心臟病、擴張型心肌病患者；對室性心律失常導致血運障礙，預期壽命>1年的患者，植入ICD可作為二級預防[2]。CRT是目前心力衰竭非藥物治療的一線選擇，推薦對最優(yōu)化藥物治療后心功能為Ⅱ～Ⅲ級、左心室射血分數(shù)≤35%、左束支傳導阻滯合并QRS≥150 ms的竇性心律患者行CRT[3]。

近年來出現(xiàn)的多部位起搏和設置抗房顫程序的起搏器(如Vitatron selection 900E、Medtronic AT500等)，利用加強起搏同步性、超速起搏抑制房性期前收縮、縮短房性早搏后長間歇、減緩運動后心率驟減等方式可以預防房顫的發(fā)生。雖然根據(jù)目前的指南推薦，預防房顫還不是植入CIED的適應證，但由于CIED大多都有感知心房節(jié)律的電極，因此具有檢測房顫尤其是無癥狀性房顫的先天優(yōu)勢。近年來，許多學者都對CIED與無癥狀性房顫及卒中的防治進行了一系列研究。

3 CIED與無癥狀性房顫

房顫是臨床上最常見的嚴重心律失常之一。有研究顯示，房顫在人群中的發(fā)病率為1%～2%，終生發(fā)病率為22%～26%[4]。房顫是缺血性卒中的主要獨立危險因素，使其發(fā)生風險增加了5倍[5]。合并房顫的卒中患者死亡率也更高[6]。研究表明，所有房顫患者中10%～40%為無癥狀性房顫，即患者未出現(xiàn)胸悶、心悸、運動耐力下降、黑矇、暈厥等自覺臨床表現(xiàn)，而無癥狀性房顫與有癥狀性房顫在危險性和死亡率上差異無統(tǒng)計學意義[6]。這提示臨床監(jiān)測無癥狀性房顫的發(fā)生對于預防嚴重并發(fā)癥和不良事件的發(fā)生變得極為重要[7]。

傳統(tǒng)的非侵入性心臟監(jiān)測設備(如常規(guī)心電圖、Holter、住院患者床旁心電監(jiān)護及患者觸發(fā)的事件監(jiān)護儀等)受限于監(jiān)測時間短和需要患者自行記錄等因素，相比于CIED在監(jiān)測無癥狀性房顫方面存在劣勢。而隨著其他原因植入CIED患者數(shù)目的增加，更多人獲得了終身心電監(jiān)測的機會。實際上，由于植入CIED的患者常合并多種疾病或具有多種心血管高危因素，無癥狀房性快速性心律失常(atrial tachyarrhythmia，AT)的發(fā)生率顯著高于正常人群，血栓形成的風險也明顯提高[5]。多項研究表明，血栓形成的風險與儀器檢測到的AT總時長或負荷相關[8-9]。另有研究表明，與老年患者相比，其他各年齡群患者房顫(不論是陣發(fā)性、持續(xù)性還是永久性房顫)發(fā)生率及其相關卒中風險都是最高的[5]。因此，隨著植入CIED患者年齡的增長，加強監(jiān)測和處理這類患者中發(fā)現(xiàn)的無癥狀性房顫也更加重要。據(jù)報道，需要植入永久性起搏器的患者在起搏器植入前房顫發(fā)生率高達50%，而起搏器植入后發(fā)生房顫的患者也不在少數(shù)[10]。

心臟起搏方式在患者房顫的進展中也有重要影響。例如，單腔心室起搏(VVI)模式的起搏器因為起搏右心室而使左心室收縮不同步從而加速房顫的發(fā)生，同時導致乳頭肌功能障礙、二尖瓣反流和左心房擴大[11]。PACE試驗的一個亞組分析比較了頻率適應性心室起搏(VVIR)和頻率適應性雙向起搏模式，在竇房結功能障礙的患者中VVIR模式起搏的患者房顫發(fā)生率增加了2.6倍，但是兩組患者的血栓形成風險的差異卻無統(tǒng)計學意義[12]。

多項研究表明CIED相比傳統(tǒng)檢測方式可以更早發(fā)現(xiàn)房顫。CRYSTAL-AF試驗[13]是一項前瞻性的全球多中心隨機臨床試驗，對441例發(fā)生不明原因卒中的患者進行房顫檢測，比較使用植入式心臟監(jiān)測儀(implantable cardiac monitor，ICM)進行長期心臟監(jiān)測和傳統(tǒng)心電圖監(jiān)測(心電圖、Holter、事件監(jiān)測)兩種方法，證實了在隨訪6個月時使用ICM組的患者中有8.9%檢測到了房顫，而心電圖監(jiān)測組只有1.4%。在3年長期隨訪中，ICM組的患者30%檢測到了房顫，而傳統(tǒng)心電監(jiān)護組只有3%。在EMBRACE研究[14]中，雖然30 d事件監(jiān)護組使用的是非侵入性動態(tài)心電監(jiān)護的新檢測方法，但該組的房顫檢出率是24 h監(jiān)測的對照組房顫檢出率的5倍多(16.1% 比3.2%，P<0.001)。在TRUSST研究[15]中，ICD(Biotronic HM system)遠程監(jiān)測與標準隨訪方案比較可以提早34.5 d發(fā)現(xiàn)房顫。在CONNECT研究[16]中，ICD(Medtronic CareLink system)遠程監(jiān)測組從發(fā)現(xiàn)超過12 h的房顫事件到開始治療的時間間隔是常規(guī)隨訪組的近1/5(4.6 d比22 d，P<0.001)。以上這些研究都表明了長程植入性心電監(jiān)測相比于傳統(tǒng)方法在檢測無癥狀性房顫方面具有顯著優(yōu)勢。

CIED檢測出的無癥狀性房顫需經(jīng)過專業(yè)醫(yī)師的判斷才能確診。當房顫的發(fā)作非常短暫時，儀器可能檢測不到而出現(xiàn)假陰性；而心房導聯(lián)過度感知遠場R波或心房復合波的提前形成可能導致假陽性；有時房性心動過速或心房撲動也會被當作房顫而產(chǎn)生應答[17]。CIED在檢出無癥狀性房顫的實際敏感度和特異度取決于心房率的設定閾值、發(fā)作時長以及儲存心電圖的人工判斷?？傮w來說，CIED診斷的敏感度為57%～98%，特異度為85%～100%[18]。ASSERT研究[19]分析指出，檢查心電圖時發(fā)現(xiàn)大于6 min并超過190次/min的房性高頻事件(atrial high rate episodes，AHRE)17.3%是假陽性(主要是重復的非再入房室同步)，當持續(xù)時間的閾值增加到30 min、6 h和24 h時，假陽性率分別降低到6.8%、3.3%和1.7%。另一項研究發(fā)現(xiàn)起搏器檢測到的大于5 min并超過250次/min的AHRE有88%被證實是房性快速性心律失常(房顫或心房撲動)；相反地，檢測到AHRE<5 min也許更多的是過度檢測或假陽性結果[20]。

4 CIED檢測出的房顫與卒中

卒中是房顫引起的主要栓塞性事件，也是房顫患者致殘率最高的并發(fā)癥。盡管現(xiàn)有的研究還沒能完整闡釋CIED檢測出的無癥狀性房顫與卒中之間的完整機制，如TRENDS試驗[21]的一個亞組分析及ASSERT試驗[22]都表明，AHRE和卒中之間沒有明顯的時間關聯(lián)，但是兩者之間的相關性已經(jīng)是明確的。有研究表明，無癥狀性房顫患者與有癥狀性房顫患者相比，具有同等甚至更大的心腦血管事件發(fā)生風險[14]，且因為房顫促發(fā)房顫現(xiàn)象,在房顫由陣發(fā)性過渡到持續(xù)性之前，可能存在著無數(shù)次無癥狀性房顫的發(fā)生[23]。

2012年開始的ASSERT試驗[22]探究了儀器檢測的房顫與卒中風險的關系。研究者定義儀器檢測的房顫閾值為所有心房率>190次/min，持續(xù)時間超過6 min的事件。研究發(fā)現(xiàn)在儀器植入后3個月檢測到超過6 min的亞臨床房顫與卒中風險有密切關聯(lián)(HR2.5，95%CI1.28～4.89，P=0.008)；并且亞臨床房顫發(fā)作時間越長，卒中發(fā)生的風險也越高，但是發(fā)作時間在6～24 h的房顫(HR2.00，95%CI1.13～3.55，P=0.02)和發(fā)作時間>24 h的房顫(HR1.98，95%CI1.11～3.51，P=0.02)對于卒中風險的增加差別不大。其中發(fā)作時間>17.7 h增加了4.89%的年卒中發(fā)生風險，且這種增加獨立于其他卒中危險因素以及房顫的臨床表現(xiàn)。該研究同時也證明了在儀器檢測的亞臨床房顫中，CHADS2評分越高，卒中風險越高。

2009年開始的TRENDS研究[24]納入了2486例有至少一個卒中危險因素的植入CIED的患者，無論患者的房顫負荷輕(30 d內任意一天都≤5.5 h)或重(≥5.5 h)都比無房顫患者的卒中風險高(HR2.20，95%CI0.96～5.05，P=0.06)。但是，AHRE負荷輕和重的組間比較差異無統(tǒng)計學意義。這可能是因為研究對象卒中事件本身發(fā)生頻率過低，或定義儀器檢測的房顫為心房率>175 次/min并持續(xù)>20 s的事件未經(jīng)醫(yī)師確認心電圖[25]。

5 CIED檢測出的房顫抗凝治療

傳統(tǒng)方法檢測出的房顫與卒中之間的關系已經(jīng)明確，并且常規(guī)考慮抗凝治療。最近更新的《2016年歐洲心臟病學會(ESC)房顫管理指南》[26]和《2014年美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)/及美國心律學會(HRS)房顫管理指南》[27]都推薦根據(jù)CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分來選擇抗凝治療。而CIED檢測出的無癥狀性房顫是否需要治療以及要達到怎樣的程度才需要抗凝治療，目前還沒有明確的結論。根據(jù)《2016年ESC房顫管理指南》[26]，植入性儀器檢測的AT和心電圖證實的房顫在是否有相同的抗凝適應證和血栓形成風險上仍然存在爭議。同樣的，《2014年AHA/ACC/HRS房顫管理指南》[27]中列舉了針對這種特殊房顫的相關研究，但未給出明確的診斷標準(AHRE的頻率標準和持續(xù)時間)或抗凝治療方面的推薦。因此，臨床醫(yī)師需要在沒有合適證據(jù)支持的情況下做出決策。

Chen-Scarabelli等[25]支持不論何種監(jiān)測方式，一旦房顫被檢測出，都應該根據(jù)CHA2DS2-VASc評分進行抗凝治療的觀點，CIED檢測到的房顫應該與12導聯(lián)心電圖發(fā)現(xiàn)的房顫得到一樣的處理。而DeCicco等[28]提出需對符合下述條件的患者實施抗凝：CHADS2評分為1～2分同時CIED檢測的房顫單次發(fā)作超過24 h以及CHADS2評分>2分同時儀器檢測的房顫發(fā)作>6 min?；诂F(xiàn)有研究和臨床證據(jù)來看，這種治療十分積極，也得到了一定的重視，但由于缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，并沒有被國際指南所推薦。

在一項回顧性研究中，來自同一家教學醫(yī)院的445例裝有雙腔起搏器的患者，有50%出現(xiàn)了起搏器檢測到的房顫。但起搏器檢測到的無癥狀性房顫患者相比于有癥狀性房顫患者，接受抗凝治療的患者比例顯著降低(23.7%比58.9%，P<0.001)[29]。另一項有關起搏器的臨床研究中也報道了相似的結果，只有61.3%儀器檢測出的房顫患者接受抗凝治療，盡管CHADS2評分的平均值已經(jīng)≥2分[23]。

在更多正在或即將進行的前瞻性試驗的總結性證據(jù)出來之前，一些人認為無癥狀性房顫的抗凝原則應與癥狀性房顫相似；而另一些臨床醫(yī)師更傾向于房顫負荷更高時才推薦抗凝治療，比如房顫出現(xiàn)>24 h時，只對高?；颊?如CHA2DS2-VASc>2分)進行抗凝。但由于CIED的診斷為卒中早期干預提供了依據(jù)，在新型抗凝藥物不斷問世和華法林治療效果確定的今天，為降低卒中風險，對房顫時間更短、風險更低的患者進行抗凝治療具有潛在意義。至于CIED檢測的無癥狀性房顫治療閾值的設定、AHRE負荷的具體閾值、抗凝治療適應證中傳統(tǒng)臨床危險因素所占據(jù)的比重，還需要更多的臨床試驗來證實。在此之前，需要臨床醫(yī)師對CIED檢測到的房顫給予重視且應根據(jù)患者的具體情況，如房顫負荷和其他血栓形成及出血風險進行綜合判斷，并與患者進行充分的交流后給出合理診療方案。

6 CIED用于評價抗心律失常藥物

因為CIED具有長程監(jiān)測、準確記錄心電數(shù)據(jù)的特點，在許多臨床試驗中也被用于評價抗心律失常藥物的療效和安全性，不僅能比較兩種藥物的優(yōu)劣，還能在不違背倫理的情況下實現(xiàn)空白對照。如PITAGORA研究[30]納入了176例因竇房結功能障礙而植入起搏器并且近幾個月發(fā)生過AT的竇性心律患者，隨機給予Ⅲ類(胺碘酮)及ⅠC類(氟卡尼或普羅帕酮)抗心律失常藥物治療，通過起搏器記錄房顫發(fā)生頻率和負荷，幫助判斷永久性房顫、死亡、因心血管疾病而住院、心房電復律等構成的不良事件發(fā)生率，結果證明了ⅠC類藥物在預防房顫復發(fā)等方面不劣于Ⅲ類藥物(30.7%比40.0%，P=0.007)。

DAPHNE研究[31]將135例植入起搏器的患者隨機分組服用索他洛爾和β阻滯藥(阿替洛爾或美托洛爾)預防心律失常。通過起搏器監(jiān)測記錄發(fā)現(xiàn)，兩組患者AT發(fā)生率均為29%，心臟電復律及住院率則均較植入起搏器前顯著降低，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義。同樣有不少臨床研究對植入ICD、CRT患者進行抗心律失常藥物療效和安全性的評價，但也應注意到抗心律失常藥物和儀器之間的相互作用，這可能會影響藥物的實際效能及將研究結果用于未植入CIED人群的可信度。

隨著植入CIED患者數(shù)量的增加以及預期壽命的延長，通過終身監(jiān)測及早發(fā)現(xiàn)無癥狀性房顫的應用價值越來越大，這為降低房顫相關的卒中風險提供了一個新思路。雖然還存在著CIED檢測的特異度和敏感度差異較大，需要人工確認心電圖，無癥狀性房顫和卒中之間的時間關系還不明確，以及需要抗凝治療的房顫閾值還未確定等問題，但在發(fā)現(xiàn)無癥狀性房顫后早期開始抗凝治療對降低卒中風險可能非常有益，這還需要今后更多的研究結果來支持。另外，如利用心電監(jiān)測評價抗心律失常藥物的療效，CIED也許還有更多的價值等待發(fā)掘。

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圖1 后降支對比劑外滲(箭頭示) 圖2 微導管標記(黑色箭頭示)，球囊近端標記(白色箭頭示) 圖3 Jam球囊技術示意圖 3A：先于破口遠端低壓擴張球囊，注射凝膠海綿0.5 ml，復查造影未見破口對比劑劑滲出；3B：回抽并退出球囊

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.02.012

國家重點研發(fā)計劃(2016YPC0206600)；上海市科學技術委員會項目(15ZR1427400)；上海交通大學科研項目(YG2014MS66)

200092 上海，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心內科

解玉泉，Email：xyqah@163.com

R541.75

2016-09-05)