吳泳江，王 敬，王 琪，黃金秀,3 綜述，齊仁立,3△ 審校

(1.西南大學(xué)榮昌校區(qū)，重慶 402460；2.重慶市畜牧科學(xué)院 402460； 3.農(nóng)業(yè)部養(yǎng)豬科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 402460)

·綜 述·

心肌細(xì)胞凋亡與miRNA調(diào)控

吳泳江1，王 敬2，王 琪2，黃金秀2,3綜述，齊仁立2,3△審校

(1.西南大學(xué)榮昌校區(qū)，重慶 402460；2.重慶市畜牧科學(xué)院 402460； 3.農(nóng)業(yè)部養(yǎng)豬科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 402460)

miRNA；心肌細(xì)胞凋亡；急性心肌梗死；缺血再灌注；氧化應(yīng)激

目前,我國心血管疾病患者約為2.9億，病死率占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的第1位，并且發(fā)病率呈逐年上升的態(tài)勢(shì)。2016年發(fā)布的《中國心血管病報(bào)告2015》顯示，我國每5例死亡病例中有2例是死于心血管疾病，其中急性心肌梗死患者為250萬，住院費(fèi)用為133.75億元，較去年增長(zhǎng)32.02%；次均住院費(fèi)用為24 706.0元，較去年增長(zhǎng)8.72%，在心血管疾病中增速最快。急性心肌梗死可誘發(fā)心肌細(xì)胞大量凋亡，隨后發(fā)生的缺血再灌注和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步擴(kuò)大心肌細(xì)胞凋亡，從而加重心血管疾病和增加病死率。因此，通過控制心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生可以降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率，研究表明，微小RNA(miRNA)在這一過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

1 心肌細(xì)胞凋亡與病理誘因

細(xì)胞凋亡是由多個(gè)基因控制的細(xì)胞程序性死亡，是維持細(xì)胞數(shù)量平衡和生理穩(wěn)態(tài)的重要分子事件。藥物、輻射、疾病、氧化損傷等外因或內(nèi)因都會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞啟動(dòng)凋亡。心肌細(xì)胞凋亡在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用，而急性心肌梗死、心臟缺血再灌注和氧化應(yīng)激等病理因素是引起心肌細(xì)胞凋亡的重要誘因。冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧導(dǎo)致線粒體凋亡通路、死亡受體通路凋亡通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路等被激活，引起大量心肌細(xì)胞凋亡(即急性心肌梗死)，臨床上通常采用盡早恢復(fù)血流供應(yīng)來治療(即再灌注)，但這樣會(huì)進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞凋亡，引起缺血再灌注損傷。在急性心肌梗死和缺血再灌注損傷的過程中往往還伴隨著氧化應(yīng)激的發(fā)生，而氧化應(yīng)激到達(dá)一定程度也會(huì)引起細(xì)胞凋亡。

1.1 急性心肌梗死引起心肌細(xì)胞凋亡 機(jī)體發(fā)生急性心肌梗死時(shí)，心臟處于缺血缺氧和氧化應(yīng)激狀態(tài)，可誘導(dǎo)多種凋亡相關(guān)基因、蛋白和通路發(fā)生變化，如促凋亡基因caspase家族中的caspase-3和caspase-9，Bcl-2家族中的Bax[1]和RIP家族中的RIP1和RIP3的mRNA和蛋白表達(dá)升高[2]；抗凋亡基因Bcl-2的mRNA和蛋白表達(dá)降低[1]；氧化應(yīng)激有關(guān)的錳超氧化物歧化酶(MnSOD)[3]和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)[4]活性增強(qiáng)，線粒體活性氧(mitoROS)增多[4]。一些研究表明，激活RhoA/ROCK[1]、MMP-1/JNK[5]通路和減少氧化應(yīng)激可抑制心肌細(xì)胞凋亡。

1.2 缺血再灌注引起心肌細(xì)胞凋亡 隨著醫(yī)藥技術(shù)的不斷進(jìn)步，急性心肌梗死可以采用藥物溶栓、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)等方法來恢復(fù)缺血心肌的血流供應(yīng)(即缺血再灌注)，這在一定程度上降低了急性心肌梗死的病死率。但再灌注是一把雙刃劍，它會(huì)加重心肌細(xì)胞缺血引起的損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和進(jìn)一步的功能障礙。有研究表明，缺血再灌注分別引起(27.9±5.9)%、(51.1±5.8)%、(37.14±4.10)%的心肌細(xì)胞凋亡，雖然凋亡率不一致，但都會(huì)顯著引起心肌細(xì)胞凋亡，并且缺血再灌注損傷程度與細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)[6-8]。與急性心肌梗死誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡相似，缺血再灌注一方面會(huì)引起caspase-3、caspase-9和Bax等促凋亡基因和蛋白表達(dá)升高，活性氧(ROS)和硝基絡(luò)氨酸含量顯著升高；另一方面它會(huì)顯著降低Bcl-2等抑凋亡基因mRNA和蛋白表達(dá)、Bcl-2/Bax比值、抗氧化酶GPx1和SOD的基因表達(dá)，但也存在一些差異，如誘導(dǎo)凋亡的程度和通路不同。研究者在激活相關(guān)通路抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡方面做了大量的研究，他們發(fā)現(xiàn)激活TLR4/NF-kB、PI3K/Akt/eNOS和JAK2/STAT3信號(hào)通路可抑制心肌細(xì)胞凋亡[7,9-10]。

1.3 氧化應(yīng)激引起心肌細(xì)胞凋亡 心肌在發(fā)生急性心肌梗死和缺血再灌注時(shí)，會(huì)產(chǎn)生過量的氧自由基，引起氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)作用失衡，即處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)或加劇心肌細(xì)胞凋亡和壞死，導(dǎo)致不可逆的損傷。氧化應(yīng)激與多種心血管疾病(如急性心肌梗死、缺血再灌注損傷、心衰等)都有牽連，它通過攻擊心肌細(xì)胞中的DNA、RNA和蛋白的局部構(gòu)象來誘導(dǎo)凋亡，是引起心肌細(xì)胞凋亡的主要因素。目前，雖然氧化應(yīng)激引起心肌細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制還不明晰，但人們?cè)跍p少氧化應(yīng)激引起的心肌細(xì)胞凋亡方面做了很多研究。Sahu等[11]通過分析血清中抗氧化物(GSH、GR、GPx、GST、SOD、CAT、NQO1、HO-1)和凋亡(活性caspase-3、Bax、Bcl-2、p53、DNA片段化)相關(guān)基因指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，提高心肌細(xì)胞的抗氧化水平可顯著抑制心肌細(xì)胞凋亡。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，激活雌激素受體α/β(ERα/β)，提高Akt磷酸化水平[12]，抑制MAPK/p53信號(hào)通路可以減少氧化應(yīng)激引起的心肌細(xì)胞凋亡[13]。Tao等[14]研究發(fā)現(xiàn)，用200 μmol/L的H2O2刺激大鼠心肌細(xì)胞6 h會(huì)引發(fā)超過50%的細(xì)胞凋亡，且細(xì)胞活率減至(12.4±3.7)%，作用機(jī)制可能是H2O2引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致Dvl-1、β-catenin和c-Myc基因的mRNA和蛋白表達(dá)升高，Bcl-2/Bax降低和 Wnt/frizzled通路激活等多方面的變化，從而誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡。

2 miRNA調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡

miRNA是一類長(zhǎng)約22 nt的非編碼小RNA，能夠通過與靶mRNA特異性的堿基配對(duì)引起靶mRNA降解或者抑制其翻譯，從而對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后表達(dá)調(diào)控，廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、病變、修復(fù)和凋亡等多種生命活動(dòng)。研究表明，一些miRNA在心肌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，控制miRNA的表達(dá)可以影響心肌細(xì)胞凋亡進(jìn)程，這為人類和動(dòng)物心血管疾病的預(yù)測(cè)、診斷與治療提供了新的思路。

2.1 miRNA的合成與作用機(jī)制 大多數(shù)miRNA在不同物種間高度保守，它們的表達(dá)具有時(shí)序性和組織特異性。目前對(duì)miRNA的生物合成研究得較為清晰，在其合成過程中所產(chǎn)生的一些中間體是判斷miRNA的標(biāo)識(shí)物。經(jīng)典的miRNA形成途徑如下：(1)核內(nèi)編碼miRNA的基因在RNA聚合酶Ⅱ作用下轉(zhuǎn)錄生成幾百個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的初始miRNA(pri-miRNA)。(2)pri-miRNA在核內(nèi)被RNaseⅢ核酸酶Drosha和伴侶蛋白DGCR8組成的微處理器復(fù)合體加工成長(zhǎng)約70 nt的發(fā)夾狀前體miRNA(pre-miRNA)。(3)pre-miRNA在Ran-GTP依賴的核質(zhì)/細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白exportin5的作用下，由核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)中。(4)胞質(zhì)中的pre-miRNA在RNaseⅢ核酸酶Dicer的作用下，被切割形成約20nt的雙鏈miRNA。(5)最后在解旋酶的作用下，雙鏈RNA解鏈為單鏈RNA，即形成成熟miRNA。

miRNA成熟體與特定的核糖核蛋白AGO(Argonaute)結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex,RISC)，然后以miRNA5′端第2～8個(gè)核苷酸為“種子序列(seed region)”與靶基因mRNA的3′-UTR或ORF區(qū)進(jìn)行互補(bǔ)配對(duì)，若二者完全互補(bǔ)配對(duì)則指導(dǎo)RISC對(duì)靶基因mRNA進(jìn)行切割降解，若二者只是種子序列完全互補(bǔ)其他部位部分互補(bǔ)則指導(dǎo)RISC抑制靶基因mRNA翻譯。通常，一個(gè)miRNA可以靶向調(diào)控多達(dá)數(shù)百個(gè)靶基因，而一個(gè)基因也可能同時(shí)受到多個(gè)miRNA的影響。

2.2 miRNA調(diào)控急性心肌梗死引起的心肌細(xì)胞凋亡 在機(jī)體正常的生理狀態(tài)下，適量表達(dá)的心肌特異性miRNA維持著機(jī)體有序的生命活動(dòng)。在心臟發(fā)生急性心肌梗死時(shí)，心肌特異性miRNA會(huì)表達(dá)異常，它所靶向作用的細(xì)胞凋亡相關(guān)基因和分子信號(hào)通路也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)變化。有些miRNA發(fā)揮著抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。Dong等[15]發(fā)現(xiàn)，小鼠急性心肌梗死早期，miRNA-21在梗死區(qū)域內(nèi)的表達(dá)明顯下調(diào)，在梗死區(qū)周圍則明顯升高，過表達(dá)miRNA-21能抑制促凋亡基因PDCD4和AF-1，從而顯著降低急性心肌梗死小鼠的心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量。Wang等[16]在大鼠和小鼠急性心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)，miRNA-499可通過上調(diào)CnAα和CnAβ的表達(dá)，激活鈣依賴磷酸酶的活性，減少線粒體分裂蛋白聚集并阻礙由它介導(dǎo)的線粒體裂解，進(jìn)而發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。有學(xué)者向大鼠心肌梗死區(qū)域移植miRNA-1高表達(dá)的胚胎干細(xì)胞后，與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)心肌磷酸化Akt蛋白水平顯著升高，原因可能是miRNA-1激活了Akt-caspase-3通路，從而抑制了心肌細(xì)胞凋亡[17-18]。

2.3 miRNA調(diào)控缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞凋亡 缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞凋亡是造成缺血再灌注損傷的重要因素，這一過程比較復(fù)雜，其觸發(fā)機(jī)制尚不清楚。一些miRNA可以促進(jìn)缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞凋亡。Yeh等[19]進(jìn)行大鼠心臟的缺血再灌注實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用miRNA-27a前體轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞會(huì)降低白細(xì)胞介素(interleukin,IL)10和核因子(NF)-κB的表達(dá)，進(jìn)而激活caspase-3并促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。有些miRNA也可以發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。Wang等[20]研究表明，在大鼠缺血/再灌注模型中miRNA-494水平顯著上調(diào)，它通過作用于促凋亡基因(PTEN、ROCK1和CaMKIIδ)和抗凋亡基因(FGFR2和LIF)最終達(dá)到抑制心肌細(xì)胞凋亡的效果。Huang等[21]發(fā)現(xiàn)在miRNA-21-PTEN/AKT-P-P38-caspase-3和miRNA-146a-TRAF6-p-p38-caspase-3信號(hào)通路的協(xié)同作用下miRNA-21和miRNA-146a具有更強(qiáng)的抑制作用。Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miRNA-125b可降低心肌細(xì)胞中caspase-3/7和caspase-8的活性，抑制p53和Bak1的蛋白表達(dá)，最終減少心肌細(xì)胞凋亡。

2.4 miRNA調(diào)控氧化應(yīng)激引起的心肌細(xì)胞凋亡 氧化應(yīng)激會(huì)造成心肌細(xì)胞、腎臟細(xì)胞、肝細(xì)胞等不同類型細(xì)胞的凋亡。心肌梗死和缺血再灌注過程中也伴隨著一定程度的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，進(jìn)而誘導(dǎo)或加劇心肌細(xì)胞凋亡，在這過程中，有些miRNA會(huì)加劇心肌細(xì)胞凋亡。崔燕[23]研究結(jié)果表明，H2O2通過激活心肌細(xì)胞線粒體凋亡途徑損傷心肌細(xì)胞，在氧化損傷過程中miRNA-135a被激活，其靶向作用于下游的Bcl-2基因，進(jìn)一步加重了H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化損傷及線粒體凋亡途徑的活化；抑制miRNA-135a可以釋放對(duì)Bcl-2的靶向抑制作用，從而減輕了H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化損傷。Wang等[24]報(bào)道，下調(diào)miRNA-181a能夠釋放其對(duì)谷胱甘肽過氧化物酶1(GPX1)的靶向抑制作用，從而顯著抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、ROS產(chǎn)生、線粒體結(jié)構(gòu)的破壞以及關(guān)鍵信號(hào)蛋白在線粒體凋亡途徑的活化。楊寶鋒等[25]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-1和miRNA-133對(duì)氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞(鼠心室肌細(xì)胞)凋亡產(chǎn)生相反的作用，miRNA-1促進(jìn)凋亡，miRNA-133則抑制凋亡，在氧化應(yīng)激中miRNA-1的水平顯著上升，它作用于HSP60和HSP70基因3′非翻譯區(qū)(3′UTR)的單獨(dú)位點(diǎn)；miRNA-133作用于caspase-9基因全序列的多個(gè)位點(diǎn)；miRNA-1可抑制HSP60和HSP70蛋白表達(dá)，但不影響它們的轉(zhuǎn)錄過程，miRNA-133與之相反，從蛋白和mRNA水平兩方面抑制caspase-9的表達(dá)。

3 小結(jié)與展望

急性心肌梗死等心血管疾病伴隨著大量心肌細(xì)胞凋亡，研究并控制心肌細(xì)胞凋亡的起始和發(fā)展對(duì)于治療心血管疾病具有極大的幫助。一些miRNA及其靶基因?qū)π募〖?xì)胞凋亡發(fā)揮重要調(diào)控作用，它們?cè)谛难芗膊≈袝?huì)異常表達(dá)和功能失調(diào)。這些miRNA通過協(xié)同或拮抗作用促進(jìn)或抑制了心肌細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)和發(fā)展。在不同病理因素下同一個(gè)功能基因可能受到不同miRNA調(diào)控(如PTEN受到miRNA-214、-21、-494的調(diào)控)，同一個(gè)miRNA也可能同時(shí)調(diào)控促凋亡基因和抑凋亡基因(如miRNA-1調(diào)控HSP60、HSP70、Akt)，最終對(duì)心肌細(xì)胞凋亡發(fā)揮不同的作用。

目前在人類心臟組織已發(fā)現(xiàn)有200多種miRNA穩(wěn)定表達(dá)，但是參與心肌細(xì)胞凋亡調(diào)控的miRNA的研究主要集中在動(dòng)物模型和體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞上，并且其詳細(xì)作用機(jī)制尚不清楚。隨著研究的深入，人們也提出了許多利用miRNA來預(yù)測(cè)、診斷、治療心肌細(xì)胞凋亡的思路，例如，應(yīng)用反義寡核苷酸、海綿技術(shù)、屏蔽技術(shù)沉默呈高表達(dá)并起癌基因作用的miRNA，借助miRNA模擬技術(shù)補(bǔ)償呈低表達(dá)的miRNA，運(yùn)用差異性表達(dá)的miRNA來預(yù)測(cè)和診斷心肌細(xì)胞凋亡是否發(fā)生等。要將這些思路付諸實(shí)踐，需要進(jìn)一步明晰miRNA調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制，完善技術(shù)體系，以期為心血管疾病的治療提供有力支撐。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31302055，31470117)；重慶市基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)(16418)。

吳泳江(1990-)，在讀碩士，主要從事miRNA對(duì)肌肉和脂肪細(xì)胞的調(diào)控研究。

△通信作者，E-mail:qirenli1982@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.036

R714.252

A

1671-8348(2017)24-3422-03

2017-02-24

2017-04-12)