向德森 綜述，黃 俊，熊亞立 審校

(重慶市黔江中心醫(yī)院：1.普外科，2.檢驗(yàn)科 409000)

·綜 述·

瘦素與結(jié)直腸癌發(fā)生的相關(guān)性研究進(jìn)展

向德森1綜述，黃 俊2△，熊亞立1審校

(重慶市黔江中心醫(yī)院：1.普外科，2.檢驗(yàn)科 409000)

結(jié)直腸惡性腫瘤；瘦素；瘦素受體；肥胖；信號(hào)通路

隨著人們飲食習(xí)慣改變，加上環(huán)境污染，近年來(lái)，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)[1],發(fā)病率及病死率高居惡性腫瘤前4位。肥胖是許多疾病的危險(xiǎn)因素，包括惡性腫瘤。大多數(shù)結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展從腺瘤、息肉開(kāi)始，肥胖患者脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素與結(jié)直腸腺瘤存在密切關(guān)系[2]。脂肪細(xì)胞不僅能儲(chǔ)存能量，同時(shí)也能分泌多種激素類蛋白。其中脂肪細(xì)胞分泌的瘦素、脂聯(lián)素為胰島素敏感因子，在能量平衡、葡萄糖和脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮著重要的作用[3]。有研究表明，脂聯(lián)素、瘦素與結(jié)直腸癌有一定相關(guān)性[4-5]。本文綜述了瘦素與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)系及新近的臨床研究進(jìn)展。

1 瘦素及瘦素受體

瘦素為肥胖基因編碼的產(chǎn)物，是由167個(gè)氨基酸組成的激素蛋白質(zhì)，瘦素通過(guò)與瘦素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。瘦素為脂肪細(xì)胞因子家族中的一員，在脂肪組織新陳代謝及能量消耗方面起著重要的作用[6-7]。由于生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖人群有上升趨勢(shì)，而瘦素是肥胖癥發(fā)生的關(guān)鍵因素[8]。有研究認(rèn)為肥胖為結(jié)直腸癌患病的主要風(fēng)險(xiǎn)[9]。

瘦素通過(guò)與db基因編碼的特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用[8]，瘦素或瘦素受體基因的缺乏會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肥胖癥和肥胖相關(guān)性糖尿病[10]。細(xì)胞因子受體家族成員眾多，其中包括白介素受體、γ-干擾素受體、促紅細(xì)胞生成素受體、催乳素受體等，而瘦素受體是細(xì)胞因子受體家族成員之一。瘦素受體(ob-R)存在多種異構(gòu)體，通過(guò)選擇性剪接可將ob-Rf 異構(gòu)成ob-Ra。這些異構(gòu)體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)相同，跨膜長(zhǎng)度及細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)存在不同。長(zhǎng)臂瘦素受體亞型(ob-RL)為信號(hào)傳輸?shù)墓δ軈^(qū)域，與瘦素結(jié)合發(fā)生作用。短臂瘦素受體(ob-RS)的功能仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。瘦素發(fā)揮作用的具體結(jié)構(gòu)區(qū)域仍不清楚，但其發(fā)揮作用被認(rèn)為是由下丘腦調(diào)節(jié)的。ob-RL在人體內(nèi)廣泛表達(dá)于外周組織，目前有大量證據(jù)表明瘦素在外周組織發(fā)揮作用[11]。

2 瘦素的相關(guān)信號(hào)通路

瘦素可以刺激結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖。多種結(jié)直腸癌細(xì)胞系的體外培養(yǎng)，瘦素可通過(guò)激活多種信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，包括JAK/STAT、PI3K/AKT、MAP激酶通路[12-14]。

2.1 瘦素和JAK/STAT 通路的關(guān)系 Janus激酶(JAKs)為細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族中的成員，與膜受體結(jié)合快速將信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮著重要作用。酪氨酸激酶家族有4種酪氨酸激酶(TyK2、JAK1、JAK2和JAK3),他們彼此之間擁有共同的結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子通過(guò)與其受體結(jié)合，激活JAK激酶進(jìn)而介導(dǎo)下游STAT的磷酸化。磷酸化的STAT蛋白形成二聚體，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合到特定DNA元件上，誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。瘦素通過(guò)與瘦素受體長(zhǎng)臂(OB-R)結(jié)合刺激JAK-STAT通路，這條通路是瘦素發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要途徑[12-13]。

2.2 瘦素和MAP激酶信號(hào)通路的關(guān)系 MAP激酶蛋白家族主要包括三大類：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶(ERK)，P38激酶，C-Jun NH2終端激酶(JNK)[15]。MAP激酶蛋白家族中ERK和P38激酶信號(hào)通路在多種細(xì)胞中可調(diào)控瘦素的生物學(xué)效應(yīng)[16]。在結(jié)直腸上皮細(xì)胞中關(guān)于MAP激酶信號(hào)通路的特殊作用機(jī)制仍存在一定爭(zhēng)議，但有部分研究表明這些信號(hào)通路在促進(jìn)生長(zhǎng)和抗凋亡信號(hào)方面起著重要作用[16]，盡管其他一些研究表明這些通路存在促進(jìn)凋亡的作用[17]。一項(xiàng)使用HCT-15結(jié)腸細(xì)胞株的研究表明瘦素通過(guò)激活這些MAP激酶信號(hào)通路，促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。核因子(NF)-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，在各種基因轉(zhuǎn)錄中扮演著至關(guān)重要的角色，包括炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖及細(xì)胞生長(zhǎng)。瘦素在結(jié)腸癌細(xì)胞中可激活NF-κB通路，這個(gè)通路的激活是促進(jìn)細(xì)胞增殖及細(xì)胞生長(zhǎng)必不可缺的通路[18]。NF-κB的瘦素激活并不能被ERK和P38抑制劑抑制，這表明這些可選擇性的信號(hào)系統(tǒng)與肥胖基因蛋白及NF-κB的激活存在聯(lián)系；同時(shí)表明，瘦素激活MAP激酶信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖過(guò)程與瘦素直接激活NF-κB通路的靶點(diǎn)是不同的。ERK和p38MAP激酶通路的抑制劑可特異性的抑制自己獨(dú)特的磷酸化激酶，而不能抑制相互的磷酸化激酶，這表明ERK和p38MAP激酶通路在瘦素調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞活動(dòng)中是各自獨(dú)立的活動(dòng)。

2.3 瘦素和PI3激酶/AKT信號(hào)通路的關(guān)系 三磷酸激酶(PI3-Kinase)是由110×103大小的催化亞基和85×103大小的調(diào)節(jié)亞基組成的一個(gè)異二聚體酶，它是酪氨酸酶受體生長(zhǎng)因子的下游信號(hào)組件[19]。PI3K 催化產(chǎn)生的脂質(zhì)第二信使PI(3，4，5) P3 進(jìn)一步激活下游靶絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT[20]。PI3K-AKT通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。在結(jié)直腸癌細(xì)胞及其他類型腫瘤中，瘦素可激活PI3K-AKT通路刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖[20]。這也表明瘦素可通過(guò)激活JAK2通路來(lái)調(diào)節(jié)激活PI3-K/AKT。一些前瞻性研究表明，肥胖基因以及其受體可通過(guò)激活PI3K/AKT通路從而達(dá)到致癌的作用[20]。有研究通過(guò)對(duì)108例中國(guó)結(jié)直腸癌患者的研究表明瘦素及其受體的表達(dá)與PI3-K/AKT活性分子密切相關(guān)，同時(shí)也與pAKT、pmTOR、p70S6 激酶、P-GSK3β呈正相關(guān)。有類似數(shù)據(jù)表明，肥胖基因受體(Ob-R)的過(guò)度表達(dá)與下游靶基因密切相關(guān)，比如：與p-FOXO1、XIAP以及Bcl-XL相關(guān)[21]。

3 瘦素與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)系

結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率及病死率均高，流行病學(xué)研究表明肥胖與結(jié)直腸癌發(fā)病率及病死率的增加密切相關(guān)[22]。多項(xiàng)研究表明，肥胖為結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立因素之一，過(guò)多攝入脂肪組織可增加結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23]。體型較胖，脂肪攝入量較高的人群，其血清瘦素水平高，這可能是肥胖與結(jié)直腸癌之間一個(gè)重要的生物學(xué)關(guān)系。最近有研究表明血清中瘦素水平升高是結(jié)腸癌的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。目前瘦素在結(jié)直腸癌中的作用機(jī)制尚未完全研究透徹，其作用機(jī)制仍存在一定爭(zhēng)議，ob-R作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌預(yù)后的生物標(biāo)志亦存在爭(zhēng)議。但有研究表明血清瘦素水平與結(jié)腸上皮細(xì)胞癌變密切相關(guān)[25]。根據(jù)相關(guān)研究表明瘦素主要通過(guò)以下作用機(jī)制促使結(jié)直腸細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)[12-14，19-21]。

3.1 瘦素誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖

3.1.1 瘦素可通過(guò)激活JAK/STAT信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)。首先瘦素與細(xì)胞表面的ob-R結(jié)合，激活JAK激酶，激活的JAK酶從而使通路中的STAT酪氨酸磷酸化，將信號(hào)從細(xì)胞外傳到細(xì)胞質(zhì)。磷酸化的STAT蛋白由二聚體方式轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，并結(jié)合到特定DNA靶位上，誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達(dá)，使得細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)失控，從而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生[12-14]。有研究報(bào)道了瘦素在結(jié)直腸癌細(xì)胞中誘導(dǎo)增殖的作用。這項(xiàng)研究表明瘦素可激活JAK2通路中的STAT3[14]。被激活的STAT3與細(xì)胞的增殖、抗凋亡、細(xì)胞轉(zhuǎn)化存在緊密聯(lián)系。用AG490化學(xué)抑制劑阻斷JAK2通路，從而終止了瘦素對(duì)STAT3激活作用，同時(shí)也起到抑制結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的增殖效應(yīng)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌腫瘤組織標(biāo)本中存在ob-R的表達(dá)。瘦素在結(jié)直腸癌的發(fā)病及進(jìn)展中扮演著重要角色，同時(shí)在肥胖人群中，增加了結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 瘦素還可以通過(guò)激活PI3激酶/AKT信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)。細(xì)胞外瘦素與細(xì)胞膜上ob-R長(zhǎng)臂結(jié)合后，激活JAK激酶，從而激活I(lǐng)RSs激酶，繼續(xù)激活PI3-K，活化的PI3-K與其異構(gòu)體PI(4,5)P2在異構(gòu)酶作用下產(chǎn)生的脂質(zhì)第二信使PI(3，4，5) P3 進(jìn)一步激活下游靶絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT。活化的AKT激活BcLX基因，從而促使結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)[19-21]。用三磷酸激酶特異性阻止劑(LY294002)阻斷瘦素介導(dǎo)的PI3K/AKT活性，從而可降低AKT的活性。類似的阻止劑mTOR(西羅莫司)可阻斷瘦素介導(dǎo)的PI3-K/AKT/mTOR的信號(hào)激活[21]。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中抑制Ob-R基因表達(dá)，因阻止AKT通道的活性，從而阻斷了抗凋亡基因XIAP及促增殖基因Bcl-XL的表達(dá)。這表明瘦素通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)基因和抗凋亡基因來(lái)調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。這些研究結(jié)果表明，瘦素是通過(guò)激活PI3-K/AKT/mTOR信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖。

3.2 瘦素抑制細(xì)胞凋亡，提升結(jié)直腸癌細(xì)胞的抗凋亡能力 瘦素的信號(hào)通路可介導(dǎo)多種生物活性分子的激活，比如：JAKs，MAPs，PI3-kinase/AKT通路。這些被激活的信號(hào)通路與各種抗凋亡分子相互協(xié)調(diào)作用，比如：XIAP和BCL-XL。相關(guān)研究表明，瘦素在誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞株擴(kuò)散存在劑量依賴性，同時(shí)瘦素在血清中對(duì)腫瘤細(xì)胞有抗凋亡作用[27]。AKT信號(hào)通路中同時(shí)還存在抗凋亡基因的表達(dá)，瘦素激活A(yù)KT前部分過(guò)程相同，瘦素激活A(yù)KT信號(hào)通路后，若AKT激活BcLX基因則促進(jìn)細(xì)胞增殖，若活化的AKT可激活XIAP基因表達(dá)，則抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白水解酶，從而阻止腫瘤細(xì)胞凋亡，因此提高結(jié)直腸癌抗凋亡的能力[19-21，27]。

3.3 瘦素刺激腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的生物學(xué)效應(yīng)，腫瘤轉(zhuǎn)移需要一個(gè)長(zhǎng)期、復(fù)雜的過(guò)程。癌細(xì)胞的黏附能力和侵襲能力是轉(zhuǎn)移反應(yīng)中的關(guān)鍵因素。腫瘤細(xì)胞的黏附功能、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解酶、侵襲是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的必備條件。癌細(xì)胞的生存主要通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)通路及細(xì)胞分子的參與，從而達(dá)到癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲的目的[28]。環(huán)境中的多種趨化因子與生長(zhǎng)因子通過(guò)與細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移[29]。肥胖基因受體(ob-R)的mRNA高表達(dá)可增加結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，這表明瘦素在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要作用。結(jié)腸癌患者血清瘦素水平升高，表明結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展與瘦素有著直接的關(guān)系[30]。最近的幾項(xiàng)研究表明，瘦素在多種腫瘤細(xì)胞中起著生長(zhǎng)因子的作用，這同時(shí)也支持瘦素參與了結(jié)直腸癌發(fā)生的觀點(diǎn)。重要的發(fā)現(xiàn)是，ob-R不僅在結(jié)腸癌細(xì)胞系中表達(dá)，同時(shí)在結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸息肉，腺瘤旁的黏膜中也表達(dá)[31-32]。在體外的研究，瘦素可刺激人類結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲。另一方面，研究表明增加體內(nèi)瘦素水平可引起結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，而高脂飲食導(dǎo)致血漿瘦素升高，同樣可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖[30]。腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移與瘦素誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)有著根本的關(guān)系[27]。瘦素通過(guò)激活JAK及ERK信號(hào)通路影響結(jié)直腸癌干細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育及促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的黏附侵襲[33]。但是瘦素怎樣在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用，有待進(jìn)一步研究。可能與瘦素基因的激活、PI3激酶/AKT的激活聯(lián)合各種抗凋亡信號(hào)的共同作用刺激結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

4 總結(jié)與展望

瘦素在不同組織中扮演著多種功能細(xì)胞因子的作用，同時(shí)也參與整個(gè)機(jī)體多種細(xì)胞調(diào)節(jié)功能。在人群中，瘦素與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，瘦素除了神經(jīng)內(nèi)分泌功能外，還可以作為生長(zhǎng)促進(jìn)因子通過(guò)多種方式誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。多項(xiàng)研究表明，瘦素能特異性地激活多種細(xì)胞信號(hào)通路[12-14]，比如：JAK激酶，PI3-激酶/AKT及MAP激酶信號(hào)通路。這些特異性的信號(hào)通路可誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移。肥胖患者中血清的瘦素水平有升高趨勢(shì)，同時(shí)ob-R的表達(dá)與腫瘤的臨床分期、腫瘤預(yù)后可能存在重要的關(guān)聯(lián)。這些研究表明，瘦素在結(jié)直腸的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。后期臨床試驗(yàn)將進(jìn)一步研究血清脂聯(lián)素聯(lián)合瘦素在CRC高危人群中早期篩查的作用。為建立符合我國(guó)國(guó)情的結(jié)直腸癌篩查機(jī)制提供參考資料。

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向德森(1981-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事普外科胃腸、肝膽胰研究及臨床工作。

△通信作者，E-mail:425050668@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.038

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