李文梅，俞 捷，楊 靜 綜述，許 潔 審校

(遵義醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，貴州遵義 563099)

·綜 述·

肥胖與環(huán)境內分泌干擾物暴露的關系及機制

李文梅，俞 捷，楊 靜 綜述，許 潔△審校

(遵義醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，貴州遵義 563099)

內分泌干擾物；雌激素；肥胖；脂肪細胞

肥胖是機體能量失衡導致脂肪過度積聚為重要特征的一種代謝異常，主要表現(xiàn)為脂肪細胞數量異常增加和體積異常增大。世界衛(wèi)生組織(WHO)認為遺傳因素、不合理的飲食和生活方式是導致肥胖的主要病因，肥胖癥病由遺傳和環(huán)境因素共同影響的復雜性疾病，其機制和確切原因并未闡明。環(huán)境內分泌干擾物(endocrine disrupting chemicals，EDCs)是指干擾體內穩(wěn)態(tài)調節(jié)、繁殖、發(fā)育行為及相關激素的合成、分泌、轉運、結合、作用或消除的外源化學物質[1]，具有親脂性、不易降解、殘留期長等特點，可通過生物富集和食物鏈放大作用造成體內富集致毒性。近年來EDCs導致肥胖的現(xiàn)象引起人們的關注，提出了“環(huán)境致肥因子”假說解釋這一現(xiàn)象。國內外研究得到證實，EDCs與肥胖有密不可分的關系，目前研究較多的是雙酚A(bisphenol A,BPA)、二噁英(tetrachlordibenzo-p-dioxin,TCDD)、壬基酚(nonylphenol，NP)、三丁基錫(TBT)。本文就EDCs對肥胖發(fā)病可能存在潛在機制進行綜述，為肥胖病的預防控制和治療提供有價值的醫(yī)學參考。

1 EDCs來源、分類及暴露特性

EDCs種類多且復雜，按其來源可分為天然和人工合成化合物兩大類。EDCs表現(xiàn)出擬雌激素作用又稱為環(huán)境雌激素(EEDs)，能夠影響正常機體內分泌系統(tǒng)，使脂代謝和糖代謝功能異常導致肥胖。EDCs應用范圍相當廣泛，主要作為乳化劑應用于工業(yè)日用洗滌劑、農藥、醫(yī)藥、化妝品、造紙、石油開采等數十個行業(yè)中[2]。主要包括BPA、NP、鄰苯二甲酸酯(phthalates，PAEs)、二噁英TCDD及類似物、多氯聯(lián)苯(polychorinated biphenyls，PCB)、己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)、三丁基錫(TBT)、重金屬等。EDCs分布廣泛且具有親脂性特性，易通過消化道，呼吸道及皮膚等方式進入體內，在人體內蓄積致毒性。

2 EDCs暴露與肥胖病發(fā)病人群流行病學資料

低劑量暴露即可干擾內分泌系統(tǒng)，進而誘導超重和肥胖的發(fā)生[3]。BPA、PAEs和持久性有機污染物可以在美國幾乎所有年齡組人群的脂肪、血液和尿液里被檢測到[4]。在生長發(fā)育窗口關鍵階段，由于正在發(fā)育的機體內分泌系統(tǒng)尚缺乏反饋機制，或因為幼體的激素受體分辨能力低，靶器官對EDCs的作用敏感，持續(xù)到成年期均表現(xiàn)為體質量超重[5]，特別是宮內和哺乳期兩個時期聯(lián)合暴露更易誘導肥胖的產生[6]；產前暴露于EDCs可增加兒童肥胖風險[7]；妊娠早期多溴聯(lián)苯醚的母體血清濃度可能會改變孩子腰圍和身體脂肪百分比等人體測量[7]。Trasande等[8]研究結果發(fā)現(xiàn)，尿中BPA濃度與兒童青少年肥胖密切相關，尿中BPA濃度大于或等于1.5 ng/mL的兒童青少年肥胖風險比BPA濃度小于1.5 ng/mL的兒童青少年增大2.57倍。近年來，肥胖人數一直居于高位，肥胖率也在大幅度增加。2015年，WHO年發(fā)布自1980年以來，世界肥胖癥人數增長了近一倍；2014年18歲及以上的成年人中有超過19億人超體質量，占總人數的39%，其中有6億人肥胖，占總人數的13%；2013年4 200萬5歲以下兒童超體質量或者肥胖。

3 EDCs致肥胖的動物實驗

郭素珍等對將幼齡非洲爪蟾置于濃度分別為50、100 ng/L的氯化TBT溶液中，實驗組體質量、體長、軀體面積和脂肪質量均高于對照組，在暴露3個月時，對100 ng/L組肝臟做冰凍切片的脂質染色發(fā)現(xiàn)脂肪積累面積比對照組增加了1.7倍。在子宮內的小鼠低劑量的BPA的暴露與體質量增加和體質量出生后增加相關。孕小鼠用4-NP(0.05、0.25、0.50 mg/kg)灌胃從妊娠后第12天給藥，直到泌乳的第7天。在60 d稱其體質量和肝質量、脂肪量并測量血脂水平，結果顯示圍產期暴露于4-NP不但導致脂肪質量和體質量增加，并在子代血清總膽固醇水平上升[9]。郝嬋娟等[10]針對舒苯二甲酸單-2-乙基己酯(MEHP)做了一項的實驗,結果發(fā)現(xiàn)3組劑量MEHP宮內暴露均引起新生仔鼠體質量增加，附睪和腎周脂肪墊質量明顯增加，血清總膽固醇、三酰甘油和血糖水平明顯上升，低劑量組成年雄性仔鼠體質量明顯高于對照組。研究懷孕至產后6 d的哺乳周期里BPA暴露可增加雌性幼仔的體質量,在低劑量(0.1 mg·kg-1·d-1)與高劑量組(1.2 mg·kg-1·d-1)之間存在差異；小鼠孕中及產后暴露1.0 mg/mL BPA(低劑量組)的飲用水，10.0 mg/mL BPA(高劑量組)，觀察到雌鼠低劑量組平均體質量增長13%，高劑量組增長11%；在雄鼠中高劑量組比對照組增長了22%；不同劑量的BPA會影響小鼠對食物的攝取，影響體質量增加差異。

4 EDCs導致肥胖的可能機制

EDCs可能通過改變體質量和脂質平衡相關的細胞信號通路[11]，干擾脂肪代謝和內分泌系統(tǒng)，破壞控制體質量的穩(wěn)態(tài)機制導致肥胖[12]。EDCs進入人體后一旦接觸靶細胞，即與內源性激素競爭結合激素受體，形成EEDs-受體復合物，改變細胞功能[13]，促進細胞分化，通過干擾人體正常激素的合成及代謝，影響內分泌激素的動態(tài)平衡[14]；綜合文獻結論，推測EDCs導致肥胖的可能機制為：(1)調控脂代謝改變基礎代謝率和能量平衡并通過改變激素控制食欲，間接作用于脂肪細胞，最終促進肥胖的發(fā)生[15]。(2)直接作用于脂肪細胞，促進脂肪細胞發(fā)育分化，增加脂肪細胞數量。(3)干擾雌激素的信號通路，影響脂肪因子的代謝，從而促進脂肪形成和脂質積累[16]。(4)EDCs可通過基因調控改變能量代謝形成肥胖[17]；促進N2A細胞DNA甲基化抑制其mRNA表達導致糖脂代謝紊亂，促進肥胖發(fā)展導致肥胖[17-18]。(5)EDCs作為核受體配體，模擬內分泌激素或作為內分泌激素的抑制劑，或直接作為活性攝食信號代謝物來調節(jié)食欲和飽腹感，擾亂脂質代謝，誘發(fā)肥胖[19]?，F(xiàn)在針對BPA、TBT等常見研究較多的EDCs的作用可能機制做詳細的描述。

4.1 BPA暴露與肥胖發(fā)病的作用機制 BPA是合成聚碳酸酯塑料和環(huán)氧樹脂的單體，作為增塑劑廣泛用于工業(yè)生產中，可從容器中浸出，污染食物通過消化道使人類廣泛的暴露于低濃度的BPA中，在人體各組織和分泌物內可檢測出來。BPA可直接參與機內脂代謝平衡和肥胖癥的基因表達增加脂肪細胞數目或尺寸，主要引起內臟脂肪庫脂肪細胞肥大而不是在皮下脂肪庫[20]；BPA可與雌激素受體結合，從而激活雌激素受體下游的信號轉導通路，促進脂質聚積、促使胰島素分泌，導致高胰島素血癥和胰島素抵抗，從而導致肥胖。BPA可促進3T3-L1前脂肪細胞分化及脂質積聚，從而增加脂肪含量促進體質量增加；BPA可增加脂質代謝FABP4和CD36基因的表達，還可以減少PCSK1基因，參與胰島素生產基因的表達[21]。在人群中PCSK1基因的多態(tài)性和肥胖的風險增加相關，PCSK1是連接于單基因早發(fā)性肥胖的第一個基因，其編碼激素原轉化酶1/3(PC1/3)，PC1/3缺乏會導致是肥胖和顯示復雜的內分泌疾病。另外PCSK1基因缺陷的嬰兒會因為嚴重腸道吸收不良而控制飲食，后期不加控制變得暴飲暴食，進而長胖[22]。Veiga-Lopez等[20]在羊產前暴露BPA，發(fā)現(xiàn)基因排序暗示在成年后有遺傳易感性的電位差。在Bastos等[17]的實驗中發(fā)現(xiàn)，EDCs暴露可在N2A細胞中觀察到DNA甲基化，DNA甲基化可抑制mRNA表達導致糖、脂代謝紊亂，促進肥胖發(fā)展導致肥胖[18]。

4.2 TBT暴露與肥胖的作用機制 TBT廣泛用于農業(yè)和工業(yè)，可作殺菌劑和殺螨劑應用于日常生活當中，在食品包裝和水管系統(tǒng)中均有發(fā)現(xiàn)。胎盤TBT水平和3個月的男嬰的體質量具有相關性，宮內TBT暴露導致新生小鼠脂質肝臟脂肪庫快速堆積、成年小鼠睪丸周圍脂肪墊質量增長[23]；青少年和成年小鼠暴露TBT導致肝臟和胰島素抗性的脂質積累增加脂肪量[24]；TBT在間充質基質細胞中通過PPARγ依賴性途徑促進3T3-L1前脂肪細胞生成脂肪細胞[25]；在體內外TBT和三苯基錫(TPT)與9-順-視黃酸受體(RXR)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)兩個核受體高親和配體促進脂肪細胞發(fā)育以增加脂肪質量。

4.3 其他EDCs與肥胖的作用機制 圍產期暴露NP可導致子代體質量和血脂水平上升，NP下調脂肪組織中mRNA水平和ERα的蛋白質表達，能夠遺傳給子代(F1)。另外雌性F1在不暴露NP的情況與對照組F1雄性子代，進行交配生子(F2)，在F2中的體質量和血脂水平相對于對照組顯著增加[26]。NP可通過與甲狀腺激素受體結合產生內分泌干擾效應，NP通過劑量效應關系促進前脂肪細胞系和已分化的脂肪細胞增殖[9]，增加脂肪質量，致使肥胖癥的發(fā)病率增加。BPA和4-叔辛基苯酚(OP)都可以通過調節(jié)目標基因對小鼠產生內分泌干擾效應[24]。Hao等[9]體內實驗顯示，NP可擾亂脂肪形成和脂肪合成途徑，低劑量NP可通過激活甘油-3-磷酸脫氫酶活性和激活γ過氧化物酶受體增加脂肪形成靶基因引起脂肪細胞分化。DES、BPA、TBT等環(huán)境污染物能夠通過促進前脂肪細胞分化、加強葡萄糖攝取、激活脂肪生成相關受體而導致肥胖。

5 EDCs暴露與肥胖關系的展望

肥胖是多種慢性內分泌性疾病的危險因素。近些年來，越來越多的人關注和重視環(huán)境因素對肥胖的影響，將關注生活方式和遺傳因素對肥胖影響的重心轉移到環(huán)境因素對肥胖的影響。雖然現(xiàn)在實驗研究和流行病學研究都表明EDCs與肥胖有相關性，但是，一些機制研究存在片面性，暴露的劑量遠高于人體實際接觸水平，且流行病學調查的樣本有限，眾多原因導致不能肯定肥胖和EDCs暴露的因果關系。這種相關關系有待在未來實行大量的實驗室和流行病學調查研究探討EDCs對肥胖發(fā)病的影響加以明確，為肥胖病預防控制和治療提供具體針對性價值醫(yī)學參考和建議。

[1]Diamanti-Kandarakis E,Bourguignon JP,Giudice LC,et al.Endocrine-disrupting chemicals:an Endocrine Society scientific statement[J].Endocr Rev,2009,30(4):293-342.

[2]Jie X,Jianmei L,Zheng F,et al.Neurotoxic effects of nonylphenol:a review[J].Wien Klin Wochenschr,2013,125(3/4):61-70.

[3]Arsenescu V,Arsenescu RI,King V,et al.Polychlorinated biphenyl-77 induces adipocyte differentiation and proinflammatory adipokines and promotes obesity and atherosclerosis[J].Environ Health Perspect,2008,116(6):761-768.

[4]Nadal A.Obesity:Fat from plastics? Linking bisphenol A exposure and obesity[J].Nat Rev Endocrinol,2013,9(1):9-10.

[5]秦銳．早期生長環(huán)境內分泌干擾物暴露對健康的近、遠期影響[J]．中國兒童保健雜志，2015，23(10)：1011-1014.

[6]孫霞，林怡，董四君．低劑量雙酚A暴露與代謝綜合征相關性的研究進展[J]．環(huán)境與健康雜志，2012，29(9)：853-857.

[7]Vuong AM,Braun JM,Sjodin A,et al.Prenatal polybrominated diphenyl ether exposure and body mass index in children up to 8 years of age[J].Environ Health Perspect,2016,124(12):1891-1897.

[8]Trasande L,Attina TM,Blustein J.Association between urinary bisphenol a concentration and obesity prevalence in children and adolescents[J].JAMA,2012,308(11):1113-1121.

[9]Hao CJ,Cheng XJ,Xia HF,et al.The endocrine disruptor 4-nonylphenol promotes adipocyte differentiation and induces obesity in mice[J].Cell Physiol Biochem,2012,30(2):382-394.

[10]郝嬋娟，程雪佳，夏紅飛，等．鄰苯二甲酸酯宮內暴露對子代小鼠致肥作用的研究[J]．中國計劃生育學雜志，2013，21(1)：8-12.

[11]Hatch EE,Nelson JW,Stahlhut RW,et al.Association of endocrine disruptors and obesity:perspectives from epidemiological studies[J].Int J Androl,2010,33(2):324-332.

[12]Thayer KA,Heindel JJ,Bucher JR.Role of environmental chemicals in diabetes and obesity:a National toxicology program workshop review[J].Environ Health Perspect,2012,120(6):779-789.

[13]王天歌，寧光，畢宇芳．環(huán)境內分泌干擾物雙酚A與糖尿病及肥胖相關性的流行病學研究[J]．中華內分泌代謝雜志，2012，28(1)：4-6.

[14]Brown LM,Gent L,Davis K,et al.Metabolic impact of sex hormones on obesity[J].Brain Res,2010,1350(SI):77-85.

[15]王強，蔡玉嬌，鄭月萍，等．雙酚A對脂代謝和肥胖的影響及其機制的研究進展[J]．中國藥理學與毒理學雜志，2014，28(4)：632-636.

[16]Janesick A,Blumberg B.Obesogens,stem cells and the developmental programming of obesity[J].Int J Androl,2012,35(3):437-448.

[17]Bastos SL,Kamstra JH,Cenijn PH,et al.Effects of endocrine disrupting chemicals on in vitro global DNA methylation and adipocyte differentiation[J].Toxicol In Vitro,2013,27(6):1634-1643.

[18]張君，張望強，丁毓磊，等．腹部脂肪組織APN基因DNA甲基化及mRNA表達與維吾爾族T2DM的相關性[J]．遺傳，2015,37(3):269-275.

[19]Grun F.Theobesogen tributyltin[J].Vitam Horm,2014,94(3):277-325．

[20]Veiga-Lopez A,Moeller J,Sreedharan RA,et al.Developmental programming:interaction between prenatal BPA exposure and postnatal adiposity on metabolic variables in female sheep[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2016,310(3):E238-E247.

[21]Menale C,Piccolo MT,Cirillo G,et al.Bisphenol a effects on gene expression in adipocytes from children:association with metabolic disorders[J].J Mol Endocrinol,2015,54(3):289-303.

[23]Chamorro-Garcia R,Sahu M,Abbey RJ,et al.Transgenerational inheritance of increased fat depot size,stem cell reprogramming,and hepatic steatosis elicited by prenatal exposure to the obseogen tributyltin in mice[J].Environ Health Perspect,2013,121(4):359-366.

[24]Zuo ZH,Wu T,Lin MD,et al.Chronic exposure to tributyltin chloride induces pancreatic islet cell apoptosis and disrupts glucose homeostasis in male mice[J].Environ Sci Technol,2014,48(9):5179-5186.

[25]Li X,Ycaza J,Blumberg B.The environmental obesogen tributyltin chloride acts via peroxisome proliferator activated receptor gamma to induce adipogenesis in murine 3T3-L1 preadipocytes[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2011,127(1/2):9-15.

[26]Zhang HY,Xue WY,Li YY,et al.Perinatal exposure to 4-nonylphenol affects adipogenesis in first and second generation rats offspring[J].Toxicol Lett,2014,225(2):325-332.

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