巫莉莎 綜述，李明松，白雪峰，智發(fā)朝△ 審校

(1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510515；2.美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)病理部，俄亥俄州哥倫布 43210)

·綜 述·

CD200/CD200受體與炎癥性腸病腸道免疫的研究進(jìn)展

巫莉莎1綜述，李明松1，白雪峰2，智發(fā)朝1△審校

(1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510515；2.美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)病理部，俄亥俄州哥倫布 43210)

CD200；CD200R；炎癥性腸?。荒c道免疫

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn′s disease,CD)，是西方國(guó)家常見的一種胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，近年來發(fā)病率在中國(guó)呈上升趨勢(shì)。IBD是由基因易感性、環(huán)境因素、腸道菌群失調(diào)、黏膜破壞及腸道免疫紊亂等多重因素造成的，其中，腸道免疫系統(tǒng)的失調(diào)在IBD的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用[1]。CD200廣泛分布于腸道內(nèi)皮組織，同時(shí)CD200受體(CD200 receptor,CD200R)也在腸道免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等表面上表達(dá)，CD200與CD200R結(jié)合后將下調(diào)免疫細(xì)胞的功能，減少炎性反應(yīng)。本文將概述CD200/CD200R對(duì)腸道免疫系統(tǒng)的影響，為臨床治療IBD提供參考作用。

1 腸道免疫與IBD

1.1 獲得性免疫與IBD 腸道免疫系統(tǒng)主要分為固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)，其中獲得性免疫紊亂在IBD發(fā)生與發(fā)展中起主導(dǎo)作用。IBD主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)類型所致，其免疫反應(yīng)類型及相關(guān)的細(xì)胞因子在CD和UC中有所區(qū)別，CD主要為 Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，其相關(guān)細(xì)胞因子為干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-12等[2]。此外，Th17也被證實(shí)與CD有密切的聯(lián)系，其相關(guān)細(xì)胞因子IL-17和IL-22在CD患者血清中顯著增高[3]。UC主要為類Th2的免疫反應(yīng)，其相關(guān)細(xì)胞因子IL-5和IL-13在UC患者中增高[2]。另外，還有一群表達(dá)特異性轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，能分泌IL-10和輕化生長(zhǎng)因子(TGF)-β，抑制其他效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖和功能，它的減少或功能減弱也是引發(fā)IBD的重要原因[4]。

1.2 固有免疫與IBD 越來越多的研究證實(shí)了腸道固有免疫系統(tǒng)與IBD發(fā)病密切相關(guān)。腸道固有免疫細(xì)胞包括腸道常駐巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，它們數(shù)量龐大，具有吞噬病原菌、修復(fù)腸道黏膜及維持免疫耐受的功能[2]。巨噬細(xì)胞與樹突細(xì)胞的異常反應(yīng)參與了IBD的發(fā)病機(jī)制，IBD患者腸道的巨噬細(xì)胞表面病原模式受體TLR和CD14為高表達(dá)，與脂多糖(LPS)結(jié)合后能激活巨噬細(xì)胞的核因子(NF)-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，使其產(chǎn)生一系列致炎因子IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)、IL-6和IL-8α[5]等。中性粒細(xì)胞則通過破壞黏膜屏障、釋放氧化物及蛋白溶解物及產(chǎn)生一系列炎癥因子等誘發(fā)IBD[6]。

1.3 γδT細(xì)胞與IBD 在腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞里有一群特殊的γδT細(xì)胞，兼?zhèn)涔逃忻庖吲c適應(yīng)性免疫的特性，一方面它具有誘導(dǎo)炎癥的功能，如分泌Th1類型的細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α，募集巨噬細(xì)胞和溶解細(xì)胞；一方面它具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，如分泌Th2類型細(xì)胞因子IL-4、IL-10,修復(fù)上皮組織，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的募集[7]。在IBD患者腸黏膜中，γδT細(xì)胞的數(shù)量表現(xiàn)為顯著增加，尤其是IL-17+γδT細(xì)胞在IBD的發(fā)生中十分重要[8]。

2 CD200與CD200R表達(dá)與分子機(jī)制

2.1 CD200 CD200是一種細(xì)胞表面糖蛋白，屬于免疫球蛋白超級(jí)家族的一員。它包括兩個(gè)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)和一個(gè)由19個(gè)氨基酸組成的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)信號(hào)域。CD200廣泛表達(dá)于各種正常組織中，包括胸腺、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞[9]。

2.2 CD200R CD200R是CD200的同源配體，也是一種免疫球蛋白超級(jí)家族蛋白。CD200R在小鼠細(xì)胞和人類細(xì)胞上的表達(dá)模式相似，具有4個(gè)亞型CD200R1-4或CD200RLa-d[10]，主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及激活的T細(xì)胞[9]。

2.3 CD200R下游信號(hào)通路 CD200R1由67個(gè)氨基酸組成，其胞內(nèi)尾部結(jié)構(gòu)含有3個(gè)酪氨酸殘基，第3個(gè)酪氨酸殘基位于NPXY 模體上，該酪氨酸在CD200R1與CD200結(jié)合后被磷酸化。上述過程將募集及磷酸化?？康鞍?Dok)1和Dok2，結(jié)合Ras三磷酸鳥苷活化蛋白(RasGAP)和SHZ結(jié)構(gòu)含磷酸肌醇(SHIP),在巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞中，該級(jí)聯(lián)反應(yīng)被證實(shí)具有抑制細(xì)胞外調(diào)解蛋白激酶(ERK)、P38和C-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化的作用[11]。與CD200R1相比，其他CD200R樣受體可能具有激活性受體的功能，CD200R樣受體的膜內(nèi)鏈區(qū)較短，在跨膜區(qū)有1個(gè)賴氨酸殘基，與信號(hào)蛋白DNAX活化蛋白(DAP)12、DAP10、FcRγ、或CD3s等分子結(jié)合后，對(duì)肥大細(xì)胞和堿性粒細(xì)胞的功能產(chǎn)生增強(qiáng)的作用[12-13]。綜上所述，盡管其他CD200R樣受體可具有激活免疫細(xì)胞的功能，但CD200R作為抑制性受體與CD200結(jié)合后下調(diào)免疫細(xì)胞的功能已被多數(shù)報(bào)道證實(shí)。

3 CD200及CD200受體與腸道免疫系統(tǒng)

3.1 CD200/CD200R在腸道的分布 在小鼠腸道中，CD200在血管及淋巴內(nèi)皮細(xì)胞，黏膜B細(xì)胞及部分CD4+T細(xì)胞上高度表達(dá)，CD200R主要在腸道常駐巨噬細(xì)胞上表達(dá)[14]。筆者也發(fā)現(xiàn)，CD200R在腸系膜淋巴結(jié)激活的T細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上也有表達(dá)。這說明了CD200/CD200R與腸道免疫細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

3.2 CD200/CD200R對(duì)腸道髓系細(xì)胞的作用 CD200R能促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)化[15]，并抑制其炎癥因子如TNF、IFN 及IL-17的產(chǎn)生[16]。此外，研究發(fā)現(xiàn)IBD患者腸黏膜內(nèi)皮能高表達(dá)血管內(nèi)皮黏附分子(VCAM)1、極遲抗原(VLA)4及細(xì)胞間黏附分子(ICAM)1,從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在腸道的聚集[3]。而CD200與CD200R相互作用，對(duì)抑制免疫細(xì)胞在血管內(nèi)皮的附著及遷移具有重要作用[17]。

3.3 CD200/CD200R對(duì)腸道T細(xì)胞的作用 克羅恩腸病主要為Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，CD200R信號(hào)能誘導(dǎo)類漿樹突細(xì)胞的吲哚胺2,3-雙氧酶表達(dá)，從而激活色氨酸免疫抑制通路，使T細(xì)胞因子譜由Th1向Th2轉(zhuǎn)換[9]。CD200作用于CD200R能抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的活動(dòng)，如CD200Fc能抑制CD4+T細(xì)胞增生，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞凋亡以及CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[18]，誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受需要CD200信號(hào)等[19]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的缺失也和IBD的發(fā)生具有緊密聯(lián)系，CD200與CD200R1相互作用能促進(jìn)TGF-β因子的表達(dá)。TGF-β對(duì)于誘導(dǎo)和維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制性功能具有重要作用[9]。刺激CD200R2/3信號(hào)能誘導(dǎo)樹突細(xì)胞增生，進(jìn)而促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生[20]。因此，以上發(fā)現(xiàn)均提示CD200/CD200R相互作用與抑制腸道效應(yīng)性T免疫細(xì)胞功能、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生長(zhǎng)密切相關(guān)。

3.4 CD200/CD200R對(duì)腸道T細(xì)胞作用 γδT細(xì)胞在腸道免疫系統(tǒng)分布廣泛，其功能及數(shù)量失調(diào)對(duì)IBD的發(fā)生起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)CD200/CD200R信號(hào)能抑制γδT細(xì)胞的增生及細(xì)胞因子的分泌[10]。γδT細(xì)胞能高表達(dá)IL-17，故也稱為IL-17+γδT細(xì)胞，IL-17+γδT細(xì)胞表面表達(dá)IL-23受體，在一些感染及炎癥模型中，IL-23對(duì)促進(jìn)IL-17+γδT反應(yīng)具有重要作用[21]。而CD200R信號(hào)能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)換，因此提示CD200R可能通過抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-23從而抑制IL-17+γδT細(xì)胞的功能。

4 CD200/CD200R與IBD發(fā)病機(jī)制的研究

目前，CD200R信號(hào)在IBD模型中作用的研究仍不充足。Bain等[14]發(fā)現(xiàn)CD200R1缺陷小鼠在自然狀態(tài)下不會(huì)出現(xiàn)IBD癥狀，并且在由硫酸葡聚糖誘導(dǎo)的腸炎中，CD200R1缺陷小鼠與野生型小鼠的臨床癥狀及巨噬細(xì)胞功能無顯著性差異，因此他們認(rèn)為CD200R1對(duì)腸黏膜巨噬細(xì)胞無影響。然而，Chen等[22]發(fā)現(xiàn)CD200缺陷小鼠、CD200R1缺陷小鼠與野生型小鼠相比，更易感于硫酸葡聚糖誘導(dǎo)的急性腸炎，表現(xiàn)為更多巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)及炎性細(xì)胞因子的增加，在慢性腸炎中，高表達(dá)CD200分子的小鼠與野生型小鼠相比，IBD癥狀減輕，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腸道中的數(shù)量顯著增加，因此認(rèn)為CD200/CD200R對(duì)腸炎的發(fā)生和發(fā)展起抑制作用。

5 結(jié) 語(yǔ)

近十年來研究人員對(duì)CD200與CD200R的探索，認(rèn)識(shí)了他們?cè)谧陨砻庖呒膊〉陌l(fā)生、發(fā)展和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能中的重要作用。免疫療法作為治療IBD的重要手段，已在臨床上被廣泛使用。盡管CD200/CD200R在IBD發(fā)病機(jī)制及治療中的研究仍欠缺，但在其他自身免疫病中的報(bào)道已證實(shí)其具有抑制自身免疫反應(yīng)的作用。CD200在腸道的廣泛分布，CD200R在巨噬細(xì)胞、 T細(xì)胞及激活的T細(xì)胞上的高表達(dá)，以及CD200與CD200R結(jié)合后對(duì)免疫細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)，均提示了以CD200R作為靶點(diǎn)展開IBD免疫療法的研究，具有巨大的潛在價(jià)值。

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巫莉莎(1990-)，在讀博士，主要從事炎癥性腸病免疫的研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.040

R574.6

A

1671-8348(2017)24-3433-03

2017-03-02

2017-04-16)