梁鈴

(廣西衛(wèi)生職業(yè)技術學院，廣西 南寧 530012?)

馬義麗

(桂林醫(yī)學院生物技術學院，廣西 桂林 541004)

KLF6與腫瘤研究進展

梁鈴

(廣西衛(wèi)生職業(yè)技術學院，廣西 南寧 530012?)

馬義麗

(桂林醫(yī)學院生物技術學院，廣西 桂林 541004)

Krüppel樣轉錄因子6(Krüppel-like factor 6，KLF6)是哺乳動物細胞中普遍表達的核內轉錄因子，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，從KLF6的結構及其在腫瘤發(fā)生中的作用機制2個方面進行綜述。

Krüppel樣轉錄因子6(Krüppel-like factor 6，KLF6)；結構；腫瘤；機制

Krüppel樣轉錄因子(Krüppel-like factor，KLF)是羧基端有C2H2鋅指結構的核轉錄因子家族，包含17個家族成員，其中大部分成員在人的組織細胞中普遍表達，且活性和功能具有不同的組織特異性。近些年研究表明，KLF6被micro RNA調控、或活性缺失再或者表達異常與人多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，日益成為人們研究的熱點[1]。

1 KLF6的結構特點

KLF6又稱為鋅指轉錄因子(zine finger factor 9，ZF9)或者核心啟動子原件結合蛋白(core Promoter element-binding protein,COPEB或CBPB)，是哺乳動物細胞中普遍表達的核內轉錄因子，最初克隆自人的胎盤組織和和鼠的肝臟星形間葉細胞[2]，定位在人染色體10q15，有外顯子、內含子各4個，4個外顯子長度分別為218bp、574bp 、124bp和252bp，外顯子2、3常發(fā)生突變。野生型KLF6全長約7kb，mRNA總長1383bp，對應編碼的蛋白質有283個氨基酸，其中氨基端的201個氨基酸是N-端轉錄活性功能區(qū)，羧基端的82個氨基酸是3個連續(xù)的C2H2型鋅指DNA結合區(qū)。N-端轉錄活性功能區(qū)富含絲氨酸和脯氨酸，調控靶基因轉錄。C-端的鋅指結構能識別并結合靶基因啟動子的CACCC盒和GC盒等核心原件，直接從DNA水平調控基因的表達。KLF6蛋白的中間區(qū)富含絲氨酸和蘇氨酸，可能參與轉錄或翻譯后的表達調控。此外，KLF6蛋白還參與蛋白質之間的互作，間接影響下游基因的轉錄。

2 KLF6在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.1 KLF6與上皮細胞-間充質轉化及細胞侵襲

Epithelial-mesenchymalTransition (EMT)是指上皮細胞通過特定程序失去上皮表型，轉化成較高遷移與侵襲、抑制細胞凋亡和降解細胞外基質的能力等間質表型，是人上皮細胞來源類的惡性腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程。因此，明確調控惡性腫瘤細胞發(fā)生EMT過程的分子機制，對闡明其在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移中的作用十分關鍵。KLF6最初被認為是前列腺癌中的腫瘤抑制因子，通過激活CDH1啟動子進行靶基因調控[3]。肝癌和胃癌中進一步證實了KLF6的上述腫瘤抑制功能，并與細胞分化的作用有關[4～6]。在乳腺癌、前列腺癌和肺癌[7～9]分別發(fā)現(xiàn)了KLF6的3種拼接變異體(sv1-3)，對野生型KLF6的腫瘤抑制功能有拮抗作用，他們能將癌細胞轉化為類似于EMT表型，從而增強的腫瘤細胞的轉移性潛能。此外，KLF6可結合SNAI2的啟動子GC-盒子，直接抑制SNAI2進而促進TGF?介導的血管平滑肌細胞的EMT，利于腫瘤細胞發(fā)生侵襲[10]。

2.2 KLF6參與腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡指為維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定，在一系列基因的激活、表達以及調控等作用下，細胞進行自主有序死亡的現(xiàn)象，是為了更好地適應生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。研究表明，KLF6與多種腫瘤細胞的凋亡有關。Sangodkar[11]等發(fā)現(xiàn)在胃癌細胞中，KLF6表達增多，并通過調節(jié)CDKN1A和MYC的轉錄來促進細胞的凋亡。Huang[12]等發(fā)現(xiàn)在前列腺癌細胞中，KLF6上調來促進ATF3的表達進而誘導細胞凋亡。截然相反的是，Ito[13]及同事發(fā)現(xiàn)在非小細胞型肺癌中，KLF6的下調可誘導細胞凋亡。Sirach[14]等利于RNAi技術抑制KLF6的表達，發(fā)現(xiàn)KLF6的下調可以誘導肝細胞癌來源的細胞產(chǎn)生凋亡。綜上可見，KLF6在腫瘤中的這種雙向調節(jié)能力有可能提示其 與腫瘤發(fā)生存在復雜的細胞特異性。

2.3 KLF6參與的調控途徑

KLF6可以從多方面調控腫瘤細胞的增殖與凋亡。其一，KLF6通過非p53依賴途徑[15]，上調p21，阻止Rb基因的磷酸化，進一步調控轉錄因子E2F，將細胞阻止在G1/S期進而抑制細胞增殖。其二，KLF6通過Rb途徑[16]，聯(lián)合細胞周期素蛋白D1(Cyclin D1)，導致Rb蛋白去磷酸化，抑制Cyclin D1/cdk4(Cyclin D1-Cyclin-dependent Kinase 4)復合物失活，進而抑制細胞生長促進凋亡。其三，蛋白酶依賴途徑[17]，KLF6可以促進原癌基因C-JUN翻譯的的蛋白質發(fā)生降解，抑制其誘導細胞分裂增殖的功能，進而抑制細胞增殖。

3 結語

KLF6在人腫瘤細胞中廣泛表達，可抑制腫瘤細胞增殖，參與調節(jié)腫瘤細胞周期，促進上皮細胞-間充質轉化及細胞侵襲，且具有促進或者抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的雙重調控作用。但是，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是原癌基因與抑癌基因等眾多基因共同作用的多因素、多步驟的結果，KLF6在這個龐大復雜的調控網(wǎng)絡中的精細分工還不清楚；再加上KLF6家族成員較多，都具有相似的C2H2鋅指結構，在對靶基因進行調控時相互之間存在交換，目前，這種交換機制在腫瘤發(fā)展中的作用尚不明確，值得深入研究。

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2017-10-11

廣西壯族自治區(qū)教育廳科學技術研究項目(No2013YB16)。

梁鈴(1981-)，女，講師,碩士，主要從事分子生物學研究工作；通信作者：馬義麗，email:myhl999@126.com。

[引著格式]梁鈴,馬義麗.KLF6與在腫瘤中的研究進展[J].長江大學學報(自科版), 2017,14(24):56～57,69.

R730.22

A

1673-1409(2017)24-0056-02

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