， ， ，

1 背景

藥物不良事件報告包括藥物廠商、監(jiān)管機構(gòu)和公共衛(wèi)生監(jiān)測中心等維護的藥物上市后的不良反應(yīng)報告信息。雖然這些信息通常有不同的報告標(biāo)準(zhǔn)、編碼詞表和數(shù)據(jù)錄入規(guī)則，也存在各自局限性[1]，但仍有巨大的潛在價值。不良反應(yīng)數(shù)據(jù)集的開放及相關(guān)信息系統(tǒng)的建設(shè)提升了不良反應(yīng)報告和預(yù)警的科學(xué)性和及時性，如美國的食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良事件報告系統(tǒng)[2]。研究者通過對開放藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進行有效識別、處理、分析、組織與利用，得到有意義的藥品不良反應(yīng)知識發(fā)現(xiàn)，為藥物管理及臨床用藥提供參考。

血脂異常是冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等心腦血管疾病的重要獨立危險因素之一[3]。據(jù)最新調(diào)查統(tǒng)計[4]，2004年我國成人血脂異?；疾÷室堰_18.6%，預(yù)計全國患病人數(shù)達1.6億。世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計結(jié)果顯示，如果未來五年內(nèi)40歲高血脂患者的血清膽固醇下降10%，則能降低50%心臟病發(fā)病率[5]。近年來國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對降血脂健康教育的不斷加強，推動了降血脂藥在慢病管理的應(yīng)用[6]。隨著應(yīng)用人數(shù)的增加，降血脂藥不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction，ADR)的監(jiān)測應(yīng)受到更多的重視。

本文利用國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺提供的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫和降血脂藥數(shù)據(jù)庫[7]，根據(jù)降血脂藥數(shù)據(jù)庫中的藥物名稱從藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中提取降血脂藥的ADR數(shù)據(jù)，利用回顧性統(tǒng)計方法、logistic回歸等數(shù)據(jù)挖掘方法分析降血脂藥的主要不良反應(yīng)，為降血脂藥的監(jiān)測管理提供參考，提高降血脂藥用藥的合理性和安全性。

2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

目前，藥品不良反應(yīng)挖掘的方法主要有比例失衡算法(Disproportionality Analysis)、邏輯回歸建模(Logistic Regression Modeling)[8]、關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘(Association Rule Mining)[9]、聚類分析(Clustering)、網(wǎng)絡(luò)分析(Network Analysis)和決策樹(Decision Tree)等方法，這些方法常被應(yīng)用于藥品不良反應(yīng)分析中[10]。許多國內(nèi)外學(xué)者、研究機構(gòu)和衛(wèi)生管理部門應(yīng)用這些方法，對藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進行了信息處理和數(shù)據(jù)挖掘，并對其中的不良反應(yīng)信號進行監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)潛在的問題。

荷蘭藥物警戒中心(The Netherlands Pharma-covigilance Centre Lareb)利用邏輯回歸建模對合并用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)信號進行探測[11]；蔣朋利使用邏輯回歸法對他汀類降血脂藥與雷諾嗪聯(lián)用是否導(dǎo)致橫紋肌溶解進行了挖掘，他選取他汀類藥物單獨使用、雷諾嗪單獨使用和兩種藥物合并用藥的ADR記錄，采用Ω收縮法和logistic回歸法進行分析，得出合并用藥發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險比雷諾嗪單用高近兩倍的結(jié)論[12]；Berlin等利用邏輯回歸算法和比例失衡算法中的多項伽馬-泊松分布縮減算法(Multi-item Gamma Poisson Shrinker，MGPS)對藥物的不良反應(yīng)進行探測顯示兩種算法的信號挖掘結(jié)果及性能大致相同[13]；熊日成選取2003-2005年廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院416例接受冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)的急性冠性動脈綜合征患者的資料，對患者基本情況、用藥情況和患病情況等因素進行多元邏輯回歸分析的。結(jié)果提示，氯吡格雷維持時間超過12月是引起出血的獨立危險因素，同時提示，合并使用質(zhì)子泵抑制劑則是減少出血并發(fā)癥的因素[14]。

3 材料與方法

3.1 數(shù)據(jù)來源

本文數(shù)據(jù)來源于國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺提供的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫和降血脂藥數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫資料來源為國家食品藥品監(jiān)督管理總局信息中心。藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中，包含7 367例去除隱私信息的個體不良反應(yīng)記錄，涉及多種藥物；降血脂藥數(shù)據(jù)庫共有2 650條降血脂藥的臨床試驗信息，每條記錄包含了人群的基本情況、對照設(shè)置、藥物效用、藥理作用分類及不良反應(yīng)發(fā)生情況等信息。

從上述數(shù)據(jù)庫中提取數(shù)據(jù)，根據(jù)《中華人民共和國藥典》2015年版對藥物的描述，對藥物進行篩選，去除其中非降血脂藥記錄，得到579條降血脂藥相關(guān)不良反應(yīng)記錄。對579條不良反應(yīng)記錄中年齡、藥物名稱、給藥途徑等特征進行規(guī)范化處理。年齡采用向上取整的方法，如5個月為1歲，缺失值保持缺失狀態(tài)；藥物名稱采取“藥物名+劑型”方式進行規(guī)范，如“注射用藻酸雙酯鈉”規(guī)范為“藻酸雙酯鈉注射液”。

3.2 藥物不良反應(yīng)規(guī)范化描述

不良反應(yīng)名稱的規(guī)范采用機器和人工相結(jié)合的方法。從該數(shù)據(jù)集中不良反應(yīng)描述“ADR_SIGN”中提取不良反應(yīng)信息。首先參照世界衛(wèi)生組織創(chuàng)建的藥品不良反應(yīng)術(shù)語集1.0版本(WHO Adverse Reaction Terminology，WHO-ART)[15]，采用完全匹配方法進行機器提取，初步得到不良反應(yīng)規(guī)范詞。鑒于機器提取的局限性(如出現(xiàn)“無嘔吐癥狀描述”，而機器匹配為WHO-ART中的“嘔吐”)，對不良反應(yīng) “ADR_SIGN”進行人工標(biāo)注。根據(jù)數(shù)據(jù)集中“ADR_SIGN”的描述和WHO-ART建立不良反應(yīng)匹配詞典(見表1)。該詞典可作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，為自動抽取不良反應(yīng)的監(jiān)督式機器學(xué)習(xí)提供語料[16]。

此外，參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》和現(xiàn)有文獻報道中的分級標(biāo)準(zhǔn)[17]，本文設(shè)計了新的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)(見表2)，并根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)對每條記錄進行人工標(biāo)注，為后續(xù)的數(shù)據(jù)挖掘分析提供素材。

表1 不良反應(yīng)匹配詞典(部分)

表2 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)

3.3 研究方法

為了探索該數(shù)據(jù)集中降血脂藥不良反應(yīng)的發(fā)生情況及發(fā)生規(guī)律，首先對患者的性別、年齡、給藥途徑、ADR累及器官系統(tǒng)分布情況進行回顧性統(tǒng)計分析。同時，選取循環(huán)系統(tǒng)用藥類藥物ADR記錄，篩去含有異常值和缺失值的記錄，對剩余349條記錄進行單因素分析和多因素非條件Logistic回歸分析，找到不良反應(yīng)嚴(yán)重程度可能的影響因素，納入信息包括性別、年齡、給藥途徑、藥物類型。多因素分析中，P<0.05的因素具有統(tǒng)計學(xué)意義，賦值方法見表3。

表3 循環(huán)系統(tǒng)用藥不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及其影響因素賦值

4 結(jié)果及分析

4.1 患者及藥物使用情況

579條記錄中男性患者301例，占51.9%；女性患者278例，占48.1%?；颊咦钚∧挲g為1歲，最大年齡為89歲，具體分布見圖1。

給藥途徑包括靜脈滴注、肌肉注射、口服、皮下注射和未知。其中以靜脈滴注為主，共436例(占75.4%)；其次是口服，共128例(占22.1%)。給藥途徑分布情況見表4。

圖1 降血脂藥不良反應(yīng)的性別和年齡分布

表4 發(fā)生不良反應(yīng)患者的給藥途徑分布

4.2 藥物及其不良反應(yīng)

該數(shù)據(jù)集共包含101種降血脂藥，其中中藥45種(占44.6%)，化學(xué)藥品48種(占47.5%)，生物制品8種(占7.9%)。我們根據(jù)這101種藥物的藥理作用進行分類，共得到9類降血脂藥，見表5。

從表5可以看出，其中循環(huán)系統(tǒng)用藥為70種(占69.3%)，涉及降血脂藥不良反應(yīng)記錄353條(占61%)，該類藥物的主要不良反應(yīng)為胸悶、瘙癢、呼吸困難；其次為血液及造血系統(tǒng)用藥15種(占14.9%)，涉及降血脂藥不良反應(yīng)記錄的有85條(占14.7%)，該類藥物的主要不良反應(yīng)為呼吸困難、胸悶、心悸。

表5 降血脂藥的藥理作用分類及其主要不良反應(yīng)

4.3 藥物不良反應(yīng)累及器官、系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

該數(shù)據(jù)比較集中，降血脂藥的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身性損害，共涉及354例次(占22.9%)。其主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、不適、厭食、無力，主要涉及藥品包括阿托伐他汀鈣片、阿魏酸鈉注射液等。其次累及皮膚及其附件，涉及176例次(占11.4%)。其主要臨床表現(xiàn)為斑疹、瘙癢、紅色丘疹，主要涉及藥品包括阿托伐他汀鈣片、阿魏酸鈉注射液等。ADR及藥品的具體情況(按例次數(shù)排列前十)詳見表6。

表6 不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)及其主要臨床表現(xiàn)和涉及藥品

4.4 藥物不良反應(yīng)影響因素

為了進一步識別降血脂藥不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的影響因素，本文對349條循環(huán)系統(tǒng)用藥不良反應(yīng)記錄進行單因素分析，對其中不良反應(yīng)嚴(yán)重程度可能的影響因素：性別、年齡、給藥途徑、藥物類型進行挖掘。后選取漸進法P<0.4的影響因素，對其進行多因素非條件Logistic回歸分析與單因素分析得到的結(jié)論進行對比分析。

單因素分析結(jié)果表明給藥途徑因素具有統(tǒng)計學(xué)意義(表7)，多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果同樣顯示給藥途徑因素具有統(tǒng)計學(xué)意義(表8)，表明給藥途徑可能是不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的影響因素。以往的其他研究也有提示，給藥途徑對藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度具有一定影響[18,19]。

表7 降血脂藥不良反應(yīng)嚴(yán)重程度影響因素的單因素分析

表8 降血脂藥不良反應(yīng)嚴(yán)重程度影響因素的多因素logistic回歸分析

5 討論

目前常用的不良反應(yīng)開放數(shù)據(jù)資源已初具規(guī)模，來源渠道呈多樣性。其中包括國家數(shù)據(jù)庫，如美國食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良事件報告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)和綜合了多個國家數(shù)據(jù)的藥品安全數(shù)據(jù)，如歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)維護的EudraVigilance數(shù)據(jù)庫。本文利用國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺的開放獲取數(shù)據(jù)，對降血脂藥ADR相關(guān)數(shù)據(jù)進行提取、清洗、統(tǒng)計、挖掘的結(jié)果顯示，579條不良反應(yīng)記錄中男性患者301例(51.9%)，提示男性在應(yīng)用降血脂藥后發(fā)生不良反應(yīng)的可能性較大；436例患者(75.4%)給藥途徑為靜脈滴注，提示在靜脈滴注降血脂藥時，需要密切關(guān)注患者的情況；循環(huán)系統(tǒng)用藥涉及ADR記錄353條(占61%)，主要表現(xiàn)為胸悶、瘙癢、呼吸困難，這可能與該類降血脂藥使用頻率高、量大有直接關(guān)系。不良反應(yīng)涉及人體多個器官系統(tǒng)，其中“全身性損害”構(gòu)成比較多，主要臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、不適、厭食、無力。單因素分析和logistic回歸分析顯示，給藥途徑對于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)合回顧性分析的結(jié)論，分析可能是由于給藥途徑中的靜脈滴注是藥物直接進入血液，避免了肝臟首關(guān)效應(yīng)[20]，作用迅速而強烈，可能引起較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示在靜脈滴注給藥時，應(yīng)密切監(jiān)測患者的反應(yīng)及各個指標(biāo)變化，必要時及時調(diào)整治療方案，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

本文的局限性體現(xiàn)在該數(shù)據(jù)集約30%的降血脂類藥物是與其他藥物聯(lián)合使用，約1/3的不良反應(yīng)是由藥物相互作用引起的[21 ,22]，而本文在分析時未排除合并用藥的情況。同時，原始數(shù)據(jù)集中也存在許多數(shù)據(jù)缺失、記錄不規(guī)范甚至記錄錯誤的情況，對于模型的建立及研究結(jié)果也會產(chǎn)生一些影響。降血脂藥中循環(huán)系統(tǒng)用藥人群多，導(dǎo)致該類藥不良反應(yīng)次數(shù)出現(xiàn)多的可能性大，一定程度上提示在應(yīng)用此類藥物時，需要加強監(jiān)控。另一方面需要積極利用其他數(shù)據(jù)挖掘方法來確定該類藥相對于其他類型的藥物用藥安全性高低，進而對藥物實施更有效的監(jiān)管。

不良反應(yīng)開放數(shù)據(jù)資源中包含了大量患者用藥及不良反應(yīng)信息，具有十分強大的潛在利用空間。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)與統(tǒng)計學(xué)方法配合，可以深入分析藥品不良反應(yīng)的特點，探索其發(fā)生規(guī)律，從而為臨床合理用藥和藥物安全監(jiān)測提供參考和支持。