宣 佳,賈 慧,陳 責(zé),趙大云

(上海交通大學(xué),農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院食品科學(xué)與工程系,上海 200240)

膳食混合膠粒在膽固醇等脂類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收中的作用的研究進(jìn)展

宣 佳,賈 慧,陳 責(zé),趙大云*

(上海交通大學(xué),農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院食品科學(xué)與工程系,上海 200240)

因攝食過(guò)多脂類(lèi)而導(dǎo)致的心血管類(lèi)疾病已嚴(yán)重威脅到現(xiàn)代人身體健康,而食物中的膽固醇等脂類(lèi)在機(jī)體內(nèi)是通過(guò)“膳食混合膠粒”(Dietary Mixed Micelles,DMM)來(lái)有效地轉(zhuǎn)運(yùn)供人體吸收和利用的。本文主要總結(jié)了膳食混合膠粒結(jié)構(gòu)特征及其在人體胃腸道中對(duì)脂類(lèi)消化、吸收過(guò)程中的作用特點(diǎn)及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,并就目前在檢測(cè)膳食混合膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)抑制體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭兴褂玫膶?shí)驗(yàn)基質(zhì)使用情況進(jìn)行了綜述。

膳食混合膠粒,膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn),人工膠束溶液,豬膽汁

伴隨人類(lèi)飲食的變化以及對(duì)于自身健康的關(guān)注,功能食品已成為一個(gè)對(duì)于疾病輔助的熱門(mén)研究方向。功能食品中健康方面的益處已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可,并且在食品市場(chǎng)得到了迅速發(fā)展。在人體中,血漿中的甘油三酯、膽固醇和磷脂等共同構(gòu)成人的血脂。過(guò)高的血脂含量與各類(lèi)慢性心腦血管疾病有著密切的關(guān)系。具有輔助降脂類(lèi)食品飲品伴隨著心血管疾病的高發(fā)也成為了研發(fā)的熱點(diǎn)。其主要是利用疏水性植物甾醇、大豆活性肽等天然植物活性成分提取物口服后干預(yù)膳食混合膠粒膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的正常進(jìn)行,從而減低腸壁對(duì)于膽固醇的吸收[1]。

本文就膳食混合膠粒的結(jié)構(gòu)特性及其在人體對(duì)脂類(lèi)中的吸收作用進(jìn)行深入探討,通過(guò)胃腸道對(duì)于脂類(lèi)吸收的機(jī)制原理揭示,進(jìn)而闡明對(duì)膳食混合膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)體系干預(yù)研究的必要性。

1 膳食混合膠粒形態(tài)結(jié)構(gòu)

胃腸道脂質(zhì)消化包括三個(gè)連續(xù)的步驟[2]:膽囊的膽汁鹽作用下降低脂質(zhì)表面張力,然后使脂肪乳化成非常細(xì)小的乳化微粒；脂肪酸脂在水乳混合作用下酶解；不溶性脂質(zhì)產(chǎn)品解吸和擴(kuò)散為可吸收的形式。在消化的最后階段,食物進(jìn)入小腸,食糜水解物和脂類(lèi)乳化物一起同消化液中的膽汁鹽、磷脂、胰脂肪酶、脂肪酶蛋白酶、鹽和碳酸氫鹽進(jìn)行混合。隨后半流體的消化物與小腸中堿性消化液中和。

食物中的脂質(zhì)經(jīng)胃腸消化后,三酰甘油酯經(jīng)過(guò)胰脂酶水解成游離脂肪酸、n-2位的單酰甘油酯及少量的二酰甘油酯。磷脂被胰磷脂酶剪切掉n-1或n-2位的脂肪酸生成溶血磷脂與游離脂肪酸,與來(lái)自膽囊分泌的膽汁中的?；悄懰徕c、膽固醇(cholesterol,CH)等一起形成兩性活性組分,即稱(chēng)為“膳食混合膠粒”(Dietary Mixed Micelles,DMM),后通過(guò)小腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)吸收[3]。

DMM體積小,平均回轉(zhuǎn)半徑僅為2～3納米[4]。其特性為擁有一個(gè)可以讓親脂性分子結(jié)合的疏水核心,以及一個(gè)親水性的外部結(jié)構(gòu)可以使其如同納米乳體系一樣均勻分布在水相中[5](如圖1)。

圖1 膠束的疏水性和親水性相互作用的構(gòu)成示意圖[7]Fig.1 Schematic diagram of self-assembly of hydrophobic and hydrophilic interactions of a micelle[7]

由于其具有以上特點(diǎn),DMM在食物的消化代謝機(jī)制發(fā)揮著關(guān)鍵作用,作為向腸壁轉(zhuǎn)運(yùn)親脂性和兩親性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸工具[6]。哺乳動(dòng)物通過(guò)DMM將親脂性的分子如膳食脂肪、藥物及親脂性的維生素從小腸吸收進(jìn)入血液。各種脂類(lèi)消化產(chǎn)品整合為DMM運(yùn)輸?shù)侥c上皮細(xì)胞供吸收。

混合膠束機(jī)制被認(rèn)為是膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。DMM作為兩親性成分之一對(duì)于親脂性分子具有一定的溶解能力[8]。這種混合膠束廣泛存在于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的表面活性劑乃至富含磷脂的DMM當(dāng)中,人體胃腸道中的膽汁鹽及膽固醇形成了親水性的消化產(chǎn)物[5]。

2 膳食混合膠粒在膽固醇等脂類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用

2.1 脂類(lèi)在小腸中的吸收機(jī)制

膽固醇是一個(gè)平面四環(huán)的骨架,疏水尾部、極性羥基組成的親脂性分子(如圖2)。它在熱能、空氣和光作用下產(chǎn)生氧化[9],甚至在哺乳動(dòng)物的血漿和主動(dòng)脈發(fā)生非酶氧化,也同樣可以在體內(nèi)經(jīng)酶促氧化[10]。盡管膽固醇對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、功能和氧化有著極其重要的作用,但是高密度脂蛋白膽固醇/低密度脂蛋白膽固醇比例在組織體內(nèi)失衡也同樣是危險(xiǎn)的。

圖2 膽固醇(cholesterol,CH)分子結(jié)構(gòu)Fig.2 Molecular structure of cholesterol

人體獲得膽固醇主要通過(guò)兩個(gè)途徑[11]:一種是細(xì)胞利用乙酰輔酶A經(jīng)30多步酶促反應(yīng)從頭合成膽固醇;另一種是小腸直接從食物中吸收膽固醇。其中小腸從飲食中吸收膽固醇是人體獲得膽固醇的主要途徑。此外,肝臟分泌的膽汁和脫落的消化道上皮細(xì)胞在流經(jīng)小腸時(shí),其中含有的膽固醇也可以被重新吸收利用。整個(gè)小腸都具有吸收膽固醇的能力,但主要的吸收部位在腸道的上段,如十二指腸、空腸和回腸。

人體每天外排到膽汁中的膽固醇絕大多數(shù)被小腸吸收細(xì)胞直接吸收,因此,抑制小腸膽固醇的吸收,不僅可阻止阻擋食物中膽固醇進(jìn)入人體,而且減少了膽汁中膽固醇的重吸收,相當(dāng)于促進(jìn)了膽固醇外排[12]。

膽汁來(lái)源的膽固醇為游離形式,而食物中的膽固醇部分是酯化的,必須經(jīng)消化液中的膽固醇酯酶的作用水解為游離膽固醇后才能被吸收。被吸收的膽固醇大部分在小腸粘膜中被?；o酶A[13-14]——膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(acyl coezyme A:cholesterol acyltransferase,ACAT)催化并重新酯化,形成膽固醇酯,最后與載脂蛋白一起組成乳糜微粒,經(jīng)由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)。肝臟細(xì)胞中的膽固醇由位于細(xì)胞頂面的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG5/G8外排到膽汁中,膽汁中的膽固醇一部分被肝細(xì)胞的尼曼-匹克C1型類(lèi)似蛋白1(Niemann-Pick C1 Like 1,NPC1L1)重吸收回肝臟,另一部分隨膽汁到達(dá)腸腔,和食物中的膽固醇一起被小腸組織吸收(如圖3)[14]。

圖3 脂類(lèi)在小腸中的吸收機(jī)制[14]Fig.3 The lipid absorption mechanism in the small intestine[14]

2.2 膳食混合膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)體系及其干預(yù)機(jī)制

膳食混合膠束主要轉(zhuǎn)運(yùn)人體胃腸道消化脂類(lèi)化合物后所產(chǎn)生的磷脂、膽汁鹽和膽固醇,該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)具有體積小、熱力學(xué)及膠粒穩(wěn)定的特性[15]。

食物中的膽固醇在經(jīng)過(guò)唾液、胃液和胰腺分泌的各種消化酶的預(yù)處理之后,進(jìn)入小腸時(shí)基本是跟甘油三酯、磷脂等混合在一起的乳狀液。在多種消化酶的作用下,甘油三酯和磷脂會(huì)逐漸被分解消化,釋放出游離膽固醇[16]。但膽固醇極難溶于水,在與小腸吸收細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合前,它必須要設(shè)法通過(guò)腸腔與絨毛吸收細(xì)胞之間的靜水層。這一過(guò)程需要膽汁酸的幫助來(lái)實(shí)現(xiàn)。

膽汁酸在肝臟中合成,分子內(nèi)既含親水性的羥基和羧基,又含疏水性的甲基及烴核,能降低油和水兩相之間的表面張力,促進(jìn)脂類(lèi)乳化[17]。低濃度時(shí),膽汁酸在水溶液里以單體形式存在;當(dāng)濃度達(dá)到某一臨界值以上后會(huì)自發(fā)形成以帶負(fù)電荷的羧基端朝外的球狀膠束。膽汁酸能與膽固醇、脂肪酸以及單?；视秃腿苎字刃纬蒁MM,DMM能穿越腸腔與吸收細(xì)胞之間的靜水層,將膽固醇以及其它脂類(lèi)成功遞送到吸收細(xì)胞表面[16]。

從物理化學(xué)的角度來(lái)看,DMM作為脂類(lèi)消化過(guò)程的動(dòng)態(tài)組成要素,被認(rèn)為是最適合進(jìn)行CH吸收干預(yù)的靶點(diǎn)位置[18]。

Jesch等[20]通過(guò)研究DMM溶解CH的能力發(fā)現(xiàn)DMM的疏水能力受到固醇/植物甾醇(Phytosterols,PS)分子抑制,從而導(dǎo)致膠束中CH含量降低,并阻礙了其向血液中轉(zhuǎn)運(yùn)。提出了通過(guò)PS和CH的溶解競(jìng)爭(zhēng)從而對(duì)于DMM轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)行干預(yù):PS被DMM溶解;CH與PS在DMM中發(fā)生了結(jié)晶現(xiàn)象;脂肪酶、酯酶和其他酶抑制DMM參與甾醇運(yùn)輸過(guò)程;影響小腸上皮刷狀緣膜對(duì)于CH的吸收。

通過(guò)對(duì)PS干預(yù)DMM對(duì)于CH的轉(zhuǎn)運(yùn)干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)(見(jiàn)圖4),PS分子相較于CH對(duì)DMM的親和力更強(qiáng),因此,可以在DMM對(duì)于CH轉(zhuǎn)運(yùn)中把CH置換出來(lái)[19]。

圖4 PS和CH的溶解競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制[19]Fig.4 Proposed competitive solubilization mechanism of phytosterols andcholesterol[19] eliminated from the body

同理,在干預(yù)DMM的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中,尋找可以對(duì)CH造成競(jìng)爭(zhēng)性溶解的天然產(chǎn)物提取物添加到食品藥品中可以起到降低人體對(duì)于CH吸收作用。

3 檢測(cè)膳食混合膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇體外模型研究進(jìn)展

3.1 體外模型中膠束基質(zhì)的選擇

人工膠束常常在實(shí)驗(yàn)室被用作于體外膽固醇溶解實(shí)驗(yàn)的模型系統(tǒng)。例如基于Caco-2細(xì)胞的體外模型系統(tǒng)[21],方便地使用人工膠束溶液來(lái)研究腸道脂質(zhì)代謝以及膽固醇吸收評(píng)估。然而,人工膠束的配置過(guò)程及其消耗時(shí)間且不宜久存[22]。在需要快速高效得到結(jié)果的食品、藥品成分篩選評(píng)估實(shí)驗(yàn)中,簡(jiǎn)單、可穩(wěn)定保存,并且具有成本效益的膠束溶液的制備方法就具有很優(yōu)勢(shì)而替代人工膠束。

在營(yíng)養(yǎng)工程研究中,嚙齒動(dòng)物是最常用的模型[23]。但是嚙齒動(dòng)物的胃腸道系統(tǒng)及消化功能與人類(lèi)相當(dāng)不同。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō),豬的胃腸道比嚙齒動(dòng)物更接近人類(lèi),可以用于營(yíng)養(yǎng)、消化等方面的研究實(shí)驗(yàn),并且也被作為膽固醇和脂蛋白代謝研究的動(dòng)物模型。

Pond和Mersmann[24]指出豬與人有著相似的牙齒特征、腎臟形態(tài)、眼睛結(jié)構(gòu)和視力,皮膚形態(tài)解剖學(xué)和生理學(xué)、心血管解剖和生理學(xué)、消化系統(tǒng)解剖學(xué)及生理學(xué)。因此,在大多數(shù)不能在人體或者使用人體器官進(jìn)行的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中,豬是相比其他更合適的動(dòng)物模型[25]。豬和人有很多相似胃腸道結(jié)構(gòu)及消化功能體系。選取豬膽作為天然膠束主要由于其方便,此外在高脂肪及高血脂的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,豬是一種良好的心血管研究模型,主要由于其解剖學(xué)及體內(nèi)生化循環(huán)與人類(lèi)近似。

3.2 天然膽汁膠束實(shí)驗(yàn)效果

混合膠束相當(dāng)于富含“傳統(tǒng)”膽固醇載體的膽汁鹽,被使用于膽固醇溶解程度分析實(shí)驗(yàn)[26]。有機(jī)及無(wú)機(jī)混合物組成了不均勻的天然膽汁液體,主要受到膳食習(xí)慣的影響。膽汁主要成分為膽汁酸、磷脂、膽固醇、蛋白質(zhì)和膽汁色素[27]。相較于天然膽汁膠束,人工膠束溶液通常用?；悄懰徕c、蛋黃卵磷脂、膽固醇及油酸來(lái)制備表達(dá)天然混合膠束溶液的特性[28]。

采用一種常見(jiàn)的豆制品——豆腐,來(lái)進(jìn)行體外消化模擬實(shí)驗(yàn),得到豆腐蛋白體外消化物(Tofu Protein Hydrolysates,TPH),進(jìn)一步分為三個(gè)不同分子量(MW)級(jí)別的TPH:MW>10 k、3～10 k和<3 k。在膳食混合膠粒實(shí)驗(yàn)中采用了人工膽固醇膠束和天然膽汁的對(duì)比實(shí)驗(yàn),高效液相蒸發(fā)光散射檢測(cè)結(jié)果,MW>10 k TPH在添加量為30 mg/mL時(shí),無(wú)論是人工膽固醇膠束基質(zhì),還是稀釋的天然豬膽汁均具有顯著抑制膳食混合膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇作用[29]。

混合膠束中膽固醇的溶解程度會(huì)因?yàn)閮翰杷貨](méi)食子酸酯的添加有所降低,且并不僅是在人工膠束條件下,豬膽汁膠束溶液實(shí)驗(yàn)也如此[30]。一系列來(lái)自β-乳球蛋白的活性肽,尤其是IIAEK(Ile-Ile-Ala-Glu-Lys,IIAEK)已在大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[31]被證實(shí)可以減少血漿中的膽固醇含量[31]。

Nagaoka[32]等于1997年在探索IIAEK抑制膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)(Caco-2細(xì)胞實(shí)驗(yàn))中使用人工膠束抑制作用。而后,該實(shí)驗(yàn)又被Chandra[33]等同時(shí)使用人工膠束及天然膽汁得出了可對(duì)比性的抑制效果實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn),無(wú)論是人工配置膠束還是天然膽汁膠束,任一膠束制備方式在實(shí)驗(yàn)中的使用都沒(méi)有影響到IIAEK對(duì)于膽固醇膠束溶解度的抑制作用。驗(yàn)證了使用豬膽汁可作為一種替代的人工膠束。

人工膠束系統(tǒng)中的微粒系統(tǒng)程序顯著的均勻分布且可測(cè)量其結(jié)構(gòu)特征。相比較而言,天然膽汁富含復(fù)雜膠束結(jié)構(gòu)并集合了諸如單層磷脂囊泡這樣的微膠束粒子以及疊片晶、多層囊泡、流體晶體這樣的多層結(jié)構(gòu)組分。膽汁中膽固醇總量的數(shù)量和類(lèi)型依舊是具有爭(zhēng)議的話(huà)題,不足為奇的是,哺乳動(dòng)物膽汁中的復(fù)合物及構(gòu)成形式?jīng)]有可以復(fù)制的解決模型方案[19]。因此人工膠束僅可以部分替代天然膠束的異質(zhì)性成分及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

4 展望

小腸對(duì)膽固醇吸收是一個(gè)涉及膽汁乳化、轉(zhuǎn)運(yùn)及酯化等多個(gè)步驟的復(fù)雜過(guò)程,膳食混合膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)體系則是整個(gè)膽固醇過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于膳食混合膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)體系的探索意味著可以在脂類(lèi)等被人體吸收之前,使用具有競(jìng)爭(zhēng)性的植物提取物阻止轉(zhuǎn)運(yùn),從而降低人體對(duì)于膽固醇的吸收進(jìn)而起到降血脂的作用。并且無(wú)論是功能性食品和輔助治療藥品的研發(fā)上,膳食混合膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)體系的應(yīng)用也有著廣泛的現(xiàn)實(shí)意義。

目前檢測(cè)膳食混合膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇體外模型實(shí)驗(yàn)中使用的實(shí)驗(yàn)基質(zhì)基本以人工配制膠束為主。人體消化環(huán)節(jié)極其復(fù)雜多變,僅靠人工模擬物進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)往往無(wú)法有人體意義的效果。目前只有少數(shù)體外降膽固醇功能食品開(kāi)發(fā)研究過(guò)程使用天然膠束應(yīng)用,但是了解人類(lèi)小腸膽固醇吸收過(guò)程及更有效開(kāi)發(fā)新功能成分抑制膽固醇吸收轉(zhuǎn)運(yùn)仍然需要更成熟、高效的分析方法。

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[32]Nagaoka S,Awano T,Nagata N,et al. Serum cholesterol reduction and cholesterol absorption inhibition in CaCo-2 cells by a soyprotein peptic hydrolyzate[J]. Bioscience,biotechnology,and biochemistry,1997,61(2):354-356.

[33]Kirana C,Rogers P F,Bennett L E,et al. Naturally derived micelles for rapidinvitroscreening of potential cholesterol-lowering bioactives[J]. Journal of agricultural and food chemistry,2005,53(11):4623-4627.

Research progress in the transportationand absorption of cholesterol and other lipids by dietary mixed micelles

XUAN Jia,JIA Hui,CHEN Ze,ZHAO Da-yun*

(Department of Food Science and Technology,School of Agriculture & Biology,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China)

Prevalence of cardiovascular disease has become a serious threat tomodern people’s health,which is closely related to the dietary lipids intake. Ingested dietary lipids,such as cholesterol need solubilization in the “Dietary Mixed micelles”(DMM)before they are absorbed and metabolized in the body. The formation,structure features and transport mechanism of the lipid digestion and absorption through DMM transportation in human gastrointestinal tract were focused in this review. The research development of theinvitromodels for the detection of cholesterol transportation were also depicted.

Dietary Mixed Micelles(DMM);cholesterol transport;artificial micelles;swine biliary micelles

2016-07-26

宣佳(1988-),女,碩士研究生,研究方向:功能性食品,E-mail:fennyxuan@vip.qq.com。

*通訊作者:趙大云(1966-),男,博士,副教授,研究方向:功能性食品,E-mail:dyzhao@sjtu.edu.cn。

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)；肽類(lèi)產(chǎn)品高效制備技術(shù)集成研究與開(kāi)發(fā)(2013AA102207)。

TS214.2

A

:1002-0306(2017)03-0376-05

10.13386/j.issn1002-0306.2017.03.066