李鵬濤，楊曉楠，張 輝

(河北北方學(xué)院研究生部,河北 張家口 075000)

旋覆花提取物對(duì)神經(jīng)損傷后再生與修復(fù)作用研究進(jìn)展

李鵬濤，楊曉楠，張 輝

(河北北方學(xué)院研究生部,河北 張家口 075000)

神經(jīng)損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，可導(dǎo)致機(jī)體運(yùn)動(dòng)及感覺障礙。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為活血通絡(luò)藥物對(duì)神經(jīng)損傷后再生和功能恢復(fù)有促進(jìn)作用，旋覆花具有活血通絡(luò)之功效，作為活血通絡(luò)之藥物，可提高機(jī)體免疫能力，增加機(jī)體創(chuàng)傷部位血液供應(yīng)，還具有抗氧化應(yīng)激、減輕鈣離子內(nèi)流、保護(hù)施萬細(xì)胞及提供適宜的微環(huán)境等作用，對(duì)神經(jīng)元再生和功能修復(fù)有一定促進(jìn)作用。該文綜述了旋覆花研究現(xiàn)狀及對(duì)神經(jīng)損傷修復(fù)的保護(hù)和促進(jìn)作用。

旋覆花；神經(jīng)損傷；抗氧化作用；神經(jīng)再生

神經(jīng)損傷包括中樞神經(jīng)損傷和周圍神經(jīng)損傷，可導(dǎo)致機(jī)體運(yùn)動(dòng)、感覺功能障礙，影響日常生活，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。神經(jīng)損傷后的再生與功能恢復(fù)一直以來都是神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域的熱門話題。神經(jīng)損傷修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，由于神經(jīng)再生速度較慢、周圍組織水腫粘連、不能提供適宜神經(jīng)生長的微環(huán)境、肌肉嚴(yán)重萎縮等原因，臨床療效并不令人滿意[1]。目前，糖皮質(zhì)激素是臨床上治療神經(jīng)損傷的主要藥物，能減輕局部炎癥、改善損傷神經(jīng)周圍微環(huán)境、減少組織水腫粘連等，局部應(yīng)用有較好療效[2-3]。神經(jīng)生長因子及營養(yǎng)神經(jīng)藥物等也可用于神經(jīng)損傷的治療，由于價(jià)格高、副作用大，使用受限[4]。傳統(tǒng)活血化瘀的中藥在神經(jīng)損傷治療及功能恢復(fù)方面具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，易得到、價(jià)格低、療效顯著、副作用少及可長期用藥等優(yōu)勢使其成為現(xiàn)階段神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。中藥對(duì)神經(jīng)損傷修復(fù)的有效成分、調(diào)控途徑及作用靶點(diǎn)多樣，可與其他藥物聯(lián)合使用，很好地彌補(bǔ)了單靶點(diǎn)藥物的缺陷，在促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖方面具有顯著優(yōu)勢[5]。近期有研究表明，中藥對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，可提高神經(jīng)細(xì)胞對(duì)損傷的抵抗能力[6]。中藥還可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell,NSC)的增殖并且誘導(dǎo)其定向分化，形成功能性神經(jīng)元，從而達(dá)到修復(fù)神經(jīng)損傷的目的[7]。

旋覆花有兩種，一為旋覆花(JapaneseInula),《本草綱目》中的旋覆花葉基部窄，無小耳，為此種；二為歐亞旋覆花(Inulabritannica)，《植物名實(shí)圖考》中的旋覆花葉基部寬，有小耳，為此種。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)旋覆花功效的研究不斷完善，因其能降泄、行散、軟堅(jiān)散結(jié)、通經(jīng)散寒、走經(jīng)絡(luò)、通血脈、可治絡(luò)病而廣受關(guān)注。近期韓國科學(xué)家Kim通過實(shí)驗(yàn)證明，旋覆花中的黃酮類化合物具有顯著的抗氧化應(yīng)激作用，通過抑制鈣內(nèi)流、降低過氧化物水平及增加還原型谷胱甘肽水平等作用在大腦皮層神經(jīng)損傷中發(fā)揮顯著的神經(jīng)保護(hù)功能[8]。

1 旋覆花的抗氧化機(jī)制對(duì)神經(jīng)損傷后的修復(fù)及保護(hù)作用

神經(jīng)損傷的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，有研究表明，氧化應(yīng)激可使神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低64%、Na+-K+-ATP酶活性降低、DNA損傷、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等[9]。活性氧(reactive oxygen species,ROS)是一種氧還原物，包括超氧陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)及羥基自由基(-OH)等，其中H2O2是重要的活性成分，活性氧參與神經(jīng)損傷病變的發(fā)病機(jī)制，是神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷的重要誘導(dǎo)劑?？寡趸烙w系可以消除ROS，主要包括還原型谷胱甘肽及各種酶類，在細(xì)胞凋亡中起非常重要的作用[10-11]。近來一些研究表明，在周圍神經(jīng)損傷早期，一些雪旺細(xì)胞(schwann cells,SCs)被體內(nèi)產(chǎn)生的氧化劑殺死，氧自由基能攻擊細(xì)胞膜，使細(xì)胞膜的脂質(zhì)氧化，破壞離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能，打破Ca2+的穩(wěn)態(tài)，引起Ca2+超載，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)[12]。旋覆花對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在其總黃酮的抗氧化作用，其作用機(jī)制與抑制并減少體內(nèi)脂質(zhì)過氧化合物的產(chǎn)生、增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化活性有關(guān)[13]。耿紅梅等用乙醇提取歐亞旋覆花的有效成分，并用柱色譜分離純化，通過測定理化常數(shù)和光譜分析鑒定其結(jié)構(gòu)，結(jié)果分離得到10個(gè)黃酮類化合物，經(jīng)鑒定分別為菠葉素、6-甲氧基-木犀草素、木犀草素、槲皮素、異鼠李素、山柰酚、蘆丁、萬壽菊苷、異槲皮苷和槲皮苷[14]。耿紅梅等在大腦中動(dòng)脈栓塞法制作大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，歐亞旋覆花總黃酮(total flavonoids fromInulabritannica，TFIB)對(duì)大鼠腦缺血-再灌注損傷具有顯著的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與TFIB抗氧化作用有關(guān)[15]。胡建平等對(duì)TFIB提取物對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用也進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，TFIB對(duì)腦缺血再灌注損傷有顯著的保護(hù)作用，其作用機(jī)制與抑制并減少體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化活性有關(guān)[13]。Zhang等人研究表明，旋覆花黃酮類化合物通過抑制p47(phox)的表達(dá)和磷酸化來降低氧化應(yīng)激水平[16]。韓國Kim的研究結(jié)果顯示旋覆花提取物中幾種黃酮類化合物如萬壽菊素、澤蘭黃酮、假氧基萬壽菊素等對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的大鼠皮層細(xì)胞的氧化應(yīng)激有保護(hù)作用，可維持谷胱甘肽還原酶的抗氧化活性，對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元氧化應(yīng)激有顯著保護(hù)作用[8]。研究證明，TFIB能夠提高小鼠耐缺氧、抗疲勞的能力[17]，說明歐亞旋覆花能夠增強(qiáng)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)能力和應(yīng)激能力。

2 旋覆花的抗炎機(jī)制對(duì)神經(jīng)損傷后的修復(fù)及保護(hù)作用

誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)是損傷修復(fù)和炎癥反應(yīng)過程中催化產(chǎn)生NO最主要的一種NOS，可參與神經(jīng)再生和突觸可塑性及傷后神經(jīng)痛等病理生理過程[18]。iNOS及其產(chǎn)物NO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作用[19]，已有研究表明iNOS可能參與神經(jīng)損傷后的再生過程及傷后神經(jīng)性痛的調(diào)節(jié)[20]。研究表明,旋覆花內(nèi)酯(1-o-acetylbritannilactone,ABL)是從歐亞旋覆花的氯仿提取物中分離出的有效單體成分,體外證實(shí)旋覆花內(nèi)酯通過抑制NF-κB的激活而消除LPS誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)基因如環(huán)加氧酶(cyclo-oxygenase-2,COX-2)和iNOS等的表達(dá)而發(fā)揮抑制巨噬細(xì)胞活化和抗炎作用,從而對(duì)神經(jīng)損傷修復(fù)起到保護(hù)作用[21]。張紅兵[22]的研究證實(shí)，旋覆花總黃酮可部分逆轉(zhuǎn)H2O2導(dǎo)致的SOD活性降低、降低MDA水平、促進(jìn)O2-的清除，從而抑制氧化應(yīng)激，同時(shí)還可抑制p47(phox)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)及磷酸化，該效應(yīng)是旋覆花總黃酮減少ROS生成和抑制氧化應(yīng)激的分子機(jī)制之一。溫雅在對(duì)腦血管病的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-155在缺血性腦組織中介導(dǎo)TNF-α和IL-1β的表達(dá)，而ABL通過調(diào)節(jié)miR-155抑制腦缺血后炎癥因子TNF-α和IL-1β的釋放起到抗炎作用[23]。朱虹等在對(duì)旋覆花化學(xué)成分和活性研究中發(fā)現(xiàn)，在提取分離的15個(gè)化合物中，化合物8和12顯示出較強(qiáng)的NO生成抑制作用，并且其活性呈劑量依賴性[24]。

3 旋覆花對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的影響

目前，關(guān)于中藥對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化的研究相對(duì)較少。中藥對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用十分廣泛，對(duì)神經(jīng)損傷修復(fù)的許多環(huán)節(jié)都有一定的作用，且其作用溫和、副作用小，有很廣闊的研究前景。陳東風(fēng)等[25]研究表明，中藥龜板能減輕腦缺血再灌注損傷癥狀，增強(qiáng)NSCs巢蛋白的表達(dá)?；钛兴幠艽龠M(jìn)缺氧腦損傷大鼠海馬區(qū)NSCs的增殖，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[26]。NSC的增殖和分化受各種因素影響，通過調(diào)節(jié)黏著性及遷移能力并結(jié)合胞外各種生長因子調(diào)控NSC增殖分化[27]。銀杏葉提取物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的調(diào)節(jié)作用，并且能顯著提高認(rèn)知能力，銀杏葉的化學(xué)有效成分為黃酮類、苫內(nèi)酯類、多糖類、甾體類和微量元素等[28]，銀杏內(nèi)酯β不僅能促進(jìn)NSC分化，還可促進(jìn)分化細(xì)胞的成熟[29]。旋覆花中同樣有黃酮類、多糖類、苫酯類、甾體類和微量元素等有效成分，旋覆花中黃酮類化合物具有顯著的抗氧化活性，可促進(jìn)NSC向神經(jīng)元分化[30]。

4 旋覆花通過抑制鈣離子內(nèi)流實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用

Ca2+是細(xì)胞傳導(dǎo)的生物學(xué)信號(hào)，細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+水平與細(xì)胞生長、增殖和分化有密切關(guān)系[31-33]。Ca2+濃度升高是神經(jīng)元損傷機(jī)制之一，其可活化NOS、蛋白激酶C等，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。旋覆花可以抑制Ca2+內(nèi)流，減輕由于細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高而導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并且對(duì)SCs有保護(hù)作用，從而對(duì)神經(jīng)損傷的修復(fù)起到重要作用[8]。王英杰[34]在研究旋覆花素對(duì)阿爾茨海默病的影響中發(fā)現(xiàn)，旋覆花組的大鼠神經(jīng)元損傷明顯改善，神經(jīng)纖維排列整齊，數(shù)量明顯增加，可見旋覆花對(duì)神經(jīng)損傷具有明顯保護(hù)作用，可促進(jìn)神經(jīng)的再生和功能的恢復(fù)。

5 旋覆花在神經(jīng)損傷修復(fù)中的應(yīng)用前景

神經(jīng)損傷修復(fù)和功能恢復(fù)一直是臨床治療的一個(gè)難題，目前還沒有滿意的治療手段。現(xiàn)階段使用的激素類藥物、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子等藥物作用靶點(diǎn)單一、療效一般、價(jià)格昂貴且副作用多，中國傳統(tǒng)中藥對(duì)神經(jīng)損傷修復(fù)的作用效果顯著，價(jià)格低且副作用小，成為近年來神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。中藥旋覆花對(duì)神經(jīng)損傷后再生與修復(fù)有促進(jìn)作用，其多種有效成分可以從抗氧化作用、抗炎癥機(jī)制、提供良好微環(huán)境及促進(jìn)NSC向神經(jīng)元分化等各個(gè)方面對(duì)神經(jīng)功能的重建發(fā)揮作用，可以廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)損傷的疾病治療，如腦缺血再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，改善損傷區(qū)域的微環(huán)境，提供良好的血液供應(yīng)，有助于受損神經(jīng)的再生和功能的修復(fù)。旋覆花對(duì)于損傷區(qū)域的NSC的增殖分化及存活率也有一定的促進(jìn)作用。

旋覆花在神經(jīng)損傷修復(fù)中可發(fā)揮積極作用，但旋覆花對(duì)中樞神經(jīng)損傷修復(fù)的具體作用機(jī)制、有關(guān)作用因子及如何建立神經(jīng)再生適宜的微環(huán)境等一系列問題還有待進(jìn)一步的研究。

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[責(zé)任編輯：李薊龍 英文編輯：劉彥哲]

Research Progresses of Effects ofInulaFlowers on Regeneration and Repair after Nerve Injury

LI Peng-tao,YANG Xiao-nan,ZHANG Hui
(School of Basic Medicine,Hebei North University,Zhangjiakou,Hebei 075000,China)

Nerve injury is a complex pathological process and can cause the body movement and sensory disorder.Traditional Chinese Medicine holds that the drugs of promoting blood circulation to dredge collaterals can promote nerve regeneration and functional recovery after injury.Inulaflower has the effect of promoting blood circulation to dredge collaterals.Inula flower can improve the body’s immune ability,increase the blood supply of the body,resist oxidative stress,reduce calcium ion flow,protect the schwann cells and provide suitable microenvironment.These functions of inula flower have a certain role in promoting neuronal regeneration and functional repair.In this paper,the research progresses of inula flower and its promoting effects on nerve injury repair were reviewed.

Inulaflower;nerve injury;antioxidation;nerve regeneration

李鵬濤(1991-)，男，河北邯鄲人，河北北方學(xué)院2014級(jí)碩士研究生。

張輝(1963-)，男，河北三河人，碩士生導(dǎo)師，教授，主要研究神經(jīng)損傷修復(fù)。

R 741

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.04.021

來稿日期：2016-06-27