陳曉依,孫 微,李 柔,劉 博(綜述)，呂 洋(審校)

(1.河北北方學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級,河北 張家口 075000;2.河北北方學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，河北 張家口 075000；3.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科，河北 張家口 075000)

食管癌預(yù)后相關(guān)腫瘤標(biāo)記物研究進(jìn)展

陳曉依1,孫 微1,李 柔1,劉 博2(綜述)，呂 洋3(審校)

(1.河北北方學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級,河北 張家口 075000;2.河北北方學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，河北 張家口 075000；3.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科，河北 張家口 075000)

食管癌是常見惡性腫瘤，預(yù)后差，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)記物與食管癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。綜述了食管癌預(yù)后相關(guān)腫瘤標(biāo)記物的研究進(jìn)展，并探討了食管癌相關(guān)分子生物學(xué)特點(diǎn)。

食管癌；腫瘤標(biāo)記物；多梳基因；S期激酶相關(guān)蛋白2；埃茲蛋白；長鏈非編碼RNA；微小RNA

近年來食管癌發(fā)病率不斷上升，研究顯示,我國食管癌發(fā)病率占全部惡性腫瘤的第六位，死亡率占第四位[1]，主要類型為鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)和腺癌(adenocarcinoma，AC)。ESCC的發(fā)生率較高,近幾年，AC的發(fā)生率也呈逐年上升趨勢?，F(xiàn)就食管癌預(yù)后相關(guān)腫瘤標(biāo)記物的研究進(jìn)展作一綜述，并探討食管癌相關(guān)分子生物學(xué)特點(diǎn)。

1 多梳基因(polycomb group genes,PcG)家族

原癌基因無名指致癌基因(Bmi1 polycomb ring finger oncogene，Bmi-1)和同系物的增強(qiáng)劑(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)都屬于PcG家族，而這個(gè)家族基因具有高度的保守性，研究表明Bmi-1和EZH2對細(xì)胞的生長、增殖有重要的調(diào)節(jié)作用[2]。

1.1 Bmi-1

原癌基因Bmi-1定位于染色體10p13上，DNA大小為4.9 kb,mRNA為3.199 kb,含326個(gè)氨基酸編碼序列，有阻抑制子(repressor)的作用,能夠阻斷細(xì)胞周期中p16基因的INK4a位點(diǎn)抑制細(xì)胞增殖，且與c-myc共同作用，參與細(xì)胞的分化和腫瘤的發(fā)生[3]。直接參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、衰老及凋亡，并在多種腫瘤中的表達(dá)上調(diào)，與腫瘤的惡化、遷移及預(yù)后有密切聯(lián)系[4]。Liu等[5]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Bmi-1在永生化細(xì)胞、癌細(xì)胞株及諸多癌組織中的mRNA及蛋白表達(dá)水平比非癌組織中有所提高，臨床資料表明：Bmi-1的表達(dá)與食管鱗癌的生長、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)。隨訪發(fā)現(xiàn)，Bmi-1低表達(dá)組的患者2～5年及5年以上的生存率明顯高于Bmi-1高表達(dá)組,說明Bmi-1高水平表達(dá)影響食管鱗癌患者手術(shù)預(yù)后[6]。栗家平等[7]經(jīng)免疫組化法檢測Bmi-1在24例食管正常鱗狀上皮(A組)、19例低級別上皮內(nèi)瘤變(B組)、14例高級別上皮內(nèi)瘤變(C組)、63例食管鱗狀細(xì)胞癌組織(D組)中的表達(dá)，結(jié)果顯示，Bmi-1在各組的陽性表達(dá)率依次升高，尤其是A組與D組的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示Bmi-1在ESCC的發(fā)展中是有價(jià)值的分子標(biāo)志物。

1.2 Zeste基因增強(qiáng)子同源物2(enhancer of zeste homolog2，EZH2)

EZH2是近年來發(fā)現(xiàn)的一種人類基因,定位于人染色體7q3上,是PcG基因家族中一種進(jìn)化保守的、起核心作用的基因[8]，含20個(gè)外顯子，長度從41～323 bp不等；還含19個(gè)內(nèi)含子，長度從0.15～17.7 kb不等[9]。其位于N端的三個(gè)保守序列和果蠅(Z)基因是高度同源的，且在C端的SET結(jié)構(gòu)域具有甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，經(jīng)甲基化修飾使下游基因表達(dá)受到抑制，且EZH2只有依賴完整的SET結(jié)構(gòu)域才能介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制[10]。

EZH2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的一種,有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞密度及干細(xì)胞多能性的維持等多種生理功能。研究發(fā)現(xiàn),在多種腫瘤組織中，尤其在食管癌形成和惡性演變過程中EZH2的表達(dá)增強(qiáng)，成為促進(jìn)食管癌發(fā)生、發(fā)展的致癌因子之一[11]。一方面,EZH2的過表達(dá)可刺激癌細(xì)胞的增殖和腫瘤的發(fā)生，EZH2蛋白參與細(xì)胞周期的調(diào)控,其過表達(dá)使食管黏膜上皮基底層細(xì)胞的周期調(diào)控異常，細(xì)胞大量異常增殖、分化，致使食管癌發(fā)生，這一調(diào)控過程中的EZH2位于pRB-E2F通路的下游，是此通路的作用位點(diǎn)之一。另一方面，在轉(zhuǎn)錄水平上，EZH2蛋白在食管癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中使腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因大量失活，激活的p53通過抑制EZH2啟動(dòng)子抑制EZH2蛋白的表達(dá)，并由pRB-E2F通路介導(dǎo)G2/M阻滯，可抑制癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展[12]。

陳富祿等[13]采用免疫組化法檢測50例食管癌組織、20例癌旁組織及20例正常食管黏膜組織標(biāo)本中EZH2的表達(dá)，結(jié)果顯示，EZH2其在組織標(biāo)本中的陽性表達(dá)率分別為76%、45%和10%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明EZH2可能與食管癌的演變、發(fā)展有關(guān),可能成為監(jiān)測腫瘤惡性程度及判斷預(yù)后情況的指標(biāo)。Ha等[14]采用同樣的方法對164例食管鱗癌患者Bmi1和EZH2的表達(dá)進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，食管癌組織標(biāo)本中Bmi1和EZH2的表達(dá)水平高于鄰近正常組織。

2 S期激酶相關(guān)蛋白2(S-phase kinase-associated protein 2，Skp2)

Skp2是F-box蛋白家族成員之一,是Skp2/SCF(Skp1-Cull-in1-F-box)復(fù)合體的特異性底物識別亞單位，和細(xì)胞周期依賴的基因調(diào)控關(guān)系密切，參與細(xì)胞增殖的調(diào)控，通過抑制細(xì)胞周期蛋白/細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物的活性，使細(xì)胞順利進(jìn)入S期，DNA復(fù)制和細(xì)胞增殖活性增強(qiáng)，而當(dāng)其表達(dá)受到抑制時(shí)，DNA復(fù)制和細(xì)胞增殖活性則會減弱。Skp2在G1/S期通過泛素化降解RASSF1A，使腫瘤細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)，減少其凋亡[15]?，F(xiàn)已證實(shí)，許多底物分子被經(jīng)由Skp2介導(dǎo)的泛素化所降解，其中包括p21、p27kipl、p57、p130、cyclin D、cyclin E、c-Myc 和 B-Myb等[16]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤中出現(xiàn)Skp2過表達(dá)現(xiàn)象，并與腫瘤發(fā)展及惡性程度有關(guān)。葉勁軍等[17]通過免疫組化法檢測82例食管癌組織及10例癌旁組織標(biāo)本中Skp2的表達(dá)情況，結(jié)果顯示其在組織標(biāo)本中的陽性表達(dá)率分別為67.1%、20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且在組織標(biāo)本的表達(dá)呈遞增趨勢，與Wang等[18]在食管癌和陶雪梅等[19]在賁門腺癌中的研究結(jié)果一致。表明Skp2在食管不同組織中有不同程度的改變，在分子水平上體現(xiàn)了生物學(xué)行為發(fā)展的進(jìn)程，對了解食管癌的形成和判斷預(yù)后有重要作用。

3 埃茲蛋白(ezrin)

Ezrin基因是ERM(ezrin-moesin-radixin)家族的成員，定位在染色體6q25上。其編碼的蛋白含有585個(gè)氨基酸殘基，分子量約為81 kD，有3個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域：位于氨基端可與細(xì)胞膜連接的保守FERM結(jié)構(gòu)，可與細(xì)胞黏附分子如CD43、CD44等結(jié)合；在羧基端的為極性肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū)，有蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)，可連接細(xì)胞膜與肌動(dòng)蛋白絲；在氨基端與羧基端之間有伸長的α螺旋區(qū)[20]。Ezrin蛋白又稱膜細(xì)胞骨架連接蛋白,結(jié)構(gòu)上起支撐、連接作用，對細(xì)胞的形態(tài)、特性和細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、黏附、腫瘤細(xì)胞的浸潤及遷移等都有重要的調(diào)節(jié)作用[21]。

Ezrin負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的信號分子傳遞給與骨架蛋白相結(jié)合的重要分子，同時(shí)激活相應(yīng)的信號通路，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。多數(shù)研究者[22，23]認(rèn)為Ezrin是腫瘤侵襲遷移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠招募到E-鈣黏蛋白，且高表達(dá)使向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的E-鈣黏蛋白受到阻礙，從而使膜表面的E-鈣黏蛋白數(shù)量減少，細(xì)胞間連接被破壞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落，最終使腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶更方便，更易發(fā)生遷移。

Zhai等[24]應(yīng)用組織芯片和免疫組化法檢測Ezrin在72例ESCC和癌旁正常鱗狀上皮的表達(dá)情況，對其臨床病理因素相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)Ezrin在食管癌中的陽性率(90.70%)明顯高于癌旁正常鱗狀上皮中Ezrin的陽性率(46.00%)(P<0.001)，提示Ezrin可能在食管癌的演變過程中起著重要作用。另有研究應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR和免疫組化法探討Ezrin基因及蛋白與ESCC患者預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示，Ezrin表達(dá)與ESCC患者低存活率有關(guān)，多因素Cox回歸結(jié)果表明Ezrin可能是一種新的分子標(biāo)志物，可以預(yù)測ESCC患者的預(yù)后[25]。

4 長鏈非編碼RNA(long chain non-coding RNA,lncRNA)

lncRNA是一類長度超過200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，其含量約占總RNA的0.95%，大多由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生,且進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄后修飾,包括加帽、加poly(A)尾及內(nèi)含子剪接的過程[26]。具有明確的亞細(xì)胞定位、特定的空間二級結(jié)構(gòu)及局部高度保守的序列元件，主要通過染色體水平、染色質(zhì)水平、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平等多層面調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，參與表觀遺傳修飾(DNA甲基化和組蛋白修飾)、染色體重構(gòu)、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、蛋白功能調(diào)節(jié)等多種重要信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,影響細(xì)胞的增殖、凋亡及分化，其不正常表達(dá)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[27]。目前關(guān)于lncRNA在食管癌中的研究主要集中在兩個(gè)方面:一是通過lncRNA芯片大規(guī)模篩選與食管癌早期診斷和治療相關(guān)的lncRNA；二是針對個(gè)別lncRNA參與食管癌發(fā)生機(jī)制的研究。以下是目前發(fā)現(xiàn)對ESCC預(yù)后具有指示作用的lncRNA及其研究進(jìn)展情況。

第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的lncRNA是HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR),其基因定位在人染色體12q13.13上,轉(zhuǎn)錄本長度為2.2 kb。最早人們發(fā)現(xiàn)它通過HOXD基因沉默子的方式來發(fā)揮效應(yīng)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR的5′端能募集多梳蛋白抑制型復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2),并通過PRC2上的3個(gè)H3K27甲基化酶EZH2、SUZ12和EED的幫助，使染色體組蛋白H3第27位賴氨酸(histone H3 trimethylated at lysine 27，H3K27me3)三甲基化，進(jìn)一步讓另一基因座HOXD上長約40 000b的序列轉(zhuǎn)錄后沉默,而3′端可與組蛋白去甲基化酶復(fù)合體[(賴氨酸特異性去甲基化酶1(lysine specific demethylase1，LSD1)/RE1-沉默轉(zhuǎn)錄因子(RE1-silencing transcription factor，REST)共阻抑蛋白(corepressor of REST，CoREST)]結(jié)合，使染色體組蛋白H3第4位賴氨酸(histone H3dimethyl Lys4,H3K4me2)二甲基化,導(dǎo)致基因沉默[28]。LV等[29]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在ESCC中表達(dá)水平明顯升高,且其表達(dá)水平的升高和TNM晚期及組織分化具有顯著相關(guān)性，與張丹等[30]的研究結(jié)果一致。進(jìn)一步的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在ESCC TE-1細(xì)胞中干涉HOTAIR的表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖、浸潤和遷移。而HOTAIR過表達(dá)的ESCC患者和HOTAIR低表達(dá)的患者相比,5年生存率明顯偏低,說明HOTAIR可以作為ESCC患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。

邊緣系統(tǒng)相關(guān)膜蛋白反義RNA3(limbic system-associated membrane protein antisense RNA3,LOC285194)的基因定位于人染色體3q13.31上,長約2105 bp。研究人員最先在成骨肉瘤中發(fā)現(xiàn)LOC285194表達(dá)下調(diào),并發(fā)現(xiàn)它和血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體1(vascular endothelial growth factor/ vascular endothelial growth factor receptor 1,VEGF/VEGFR1)的作用機(jī)制有相似之處，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞循環(huán)中的轉(zhuǎn)錄物及細(xì)胞凋亡促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖,低表達(dá)與腫瘤惡性程度及不良預(yù)后有關(guān)[31]。Tong等[32]應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測ESCC患者癌組織及癌旁組織中LOC285194的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其在腫瘤組織中的表達(dá)水平明顯降低(P<0.001),低表達(dá)和腫瘤大小、TMN晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量和距離明顯相關(guān)，且其表達(dá)下調(diào)與放化療反應(yīng)顯著相關(guān)(P=0.002)，與Zhang等[33]的研究一致。生存曲線分析顯示LOC285194低表達(dá)患者的無病生存率和總生存數(shù)都降低，由此可見,LOC285194的表達(dá)水平可以作為ESCC患者放化療反應(yīng)、無病生存率及總生存數(shù)的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。

5 微小RNA(microRNA，miRNA)

miRNA是一類無蛋白質(zhì)編碼功能的內(nèi)源性小分子RNA，長度約為18～25個(gè)核苷酸，且與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、腫瘤形成等多種生命活動(dòng)有密切聯(lián)系[34]。其自身翻譯抑制或降解一般是通過與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)不完全互補(bǔ)配對來完成，進(jìn)而在翻譯水平上調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)，參與許多重要的細(xì)胞生物學(xué)功能調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)[35，36]在多種血液學(xué)惡性腫瘤和實(shí)體瘤中一些miRNA異常表達(dá)或發(fā)生突變，并在循環(huán)血漿、尿液和體液等多種條件下也較穩(wěn)定，預(yù)示著miRNA可能是有益的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

5.1 miRNA-21

miRNA-21的編碼基因定位在17q23.2區(qū)，液泡膜蛋白基因(vacuole membrane protein-1，VMP1)的第十內(nèi)含子,在食管癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀上皮細(xì)胞癌等多種癌癥中的表達(dá)水平均明顯上升，過表達(dá)與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、血管生成和抗藥性等多種生物學(xué)行為密切相關(guān)[37]。Winther等[38]通過基因芯片技術(shù)對195例食管癌患者的治療前樣本進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，miRNA-21的高水平表達(dá)與ESCC患者短期的疾病特異生存期密切相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比=1.76、95%置信區(qū)間1.05～2.97)；而在AC中，高于中位值水平的miRNA-21表達(dá)量與疾病特異生存期明顯相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比=3.37、95%置信區(qū)間1.41～8.05)，且AC患者較ESCC患者還表現(xiàn)出一種總體生存期更低的趨勢。

miRNA-21在ESCC組織中過表達(dá)或是低表達(dá)，血漿中具有高miRNA-21濃聚物的患者相對其他患者有更加不良的預(yù)后，前者顯示出一種侵襲血管的趨勢[39]。Li等[40]通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，miRNA-21、miRNA-185和miRNA-375在38例ESCC患者中的表達(dá)量明顯高于對照組的19名健康者，且Kaplan-Meier生存分析顯示，ESCC患者血漿中miRNA-21的過表達(dá)與短期無病生存期(P=0.038)和總體生存期(P=0.041)明顯相關(guān)。由此可知miRNA-21不僅有可能作為ESCC的特異診斷標(biāo)志物，還可用來預(yù)測患者的不良生存狀況。

5.2 miRNA-200c

miRNA-200家族由miRNA-200c、miRNA-141、miRNA-429、miRNA-200a、miRNA-200b 5個(gè)高度同源的成員組成，且編碼基因分別定位于兩條染色體上，miRNA-200c、miRNA-141定位于12號染色體上，miRNA-429、miRNA-200a、miRNA-200b定位于1號染色體上。近年來miRNA-200家族被認(rèn)為是預(yù)測腫瘤預(yù)后和進(jìn)展的標(biāo)志物，且是多種癌組織中調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵[41]。Hamano等[42]發(fā)現(xiàn)miRNA-145的低表達(dá)和miRNA-200c的過表達(dá)與接受外科術(shù)前化療的食管癌患者短期生存時(shí)間密切相關(guān)，尤其是miRNA-200c的表達(dá)量與患者的化療反應(yīng)性明顯相關(guān)(臨床效應(yīng)P=0.009、病理反應(yīng)P=0.007)，可以通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)磷酸酶2調(diào)節(jié)亞基1β來增加癌細(xì)胞對順鉑的化療敏感性以實(shí)現(xiàn)其在癌細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)。血漿或血清中的miRNA分子很穩(wěn)定，其表達(dá)水平的定量化具有較低的侵入性，還可用來監(jiān)視腫瘤血流動(dòng)力學(xué)的改變[40]。Tanaka等[43]通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測64例接受輔助化療的ESCC患者和27名健康志愿者血清中miRNA-200c的水平發(fā)現(xiàn)，其在食管癌患者血清中的水平超出健康志愿者很多，過表達(dá)與患者短期無進(jìn)展生存期和對化療的不良反應(yīng)聯(lián)系密切，在具有高水平血清miRNA-200c的32例患者中有15例(46.9%)表達(dá)出了對化療的良好反應(yīng)，而在具有低水平血清miRNA-200c的32例患者中有24例(占75.0%)顯示出對化療的良好反應(yīng)。

6 展望

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)記物與食管癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。積極尋找敏感性強(qiáng)、特異性高的分子標(biāo)志物可為食管癌的診斷、治療及預(yù)后帶來新的發(fā)展方向。

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[責(zé)任編輯：李薊龍 英文編輯：劉彥哲]

Research Progresses of Molecular Markers Related to Prognosis of Esophageal Cancer

CHEN Xiao-yi1,SUN Wei1,LI Rou1,LIU Bo2,Lü Yang3
(1.Teaching and Research Section of Histology and Embryology,Hebei North University,Zhangjiakou,Hebei 075000,China;2.Department of Pathology,The First Affiliated Hospital of Hebei North University,Zhangjiakou,Hebei 075000,China)

Esophageal cancer is a common malignant tumor with poor prognosis.With the development of molecular biology,it has been found that a variety of tumor markers are associated with esophageal cancer occurrence,development and prognosis.In this paper,the research progresses of prognostic tumor markers of esophageal cancer were reviewed,and the molecular biological characteristics associated with esophageal cancer were discussed.

esophageal cancer;tumor marker;polycomb gene;S phase kinase-associated protein 2;ezrin;long chain noncoding RNA;microRNA

河北省科技廳計(jì)劃項(xiàng)目(NO.15277707D)；河北省衛(wèi)生廳科學(xué)技術(shù)指導(dǎo)項(xiàng)目(NO.ZD20140220)；河北北方學(xué)院校級青年基金項(xiàng)目(NO.Q2014027)

陳曉依(1995-)，女，河北饒陽人，河北北方學(xué)院2014級臨床本科生。

呂洋(1979-)，女，河北張家口人，副教授，碩士，主要從事干細(xì)胞分化和消化道腫瘤的病理學(xué)研究。

R 735.1

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.04.019

來稿日期：2016-05-03