張 敏,葉 路 綜述 李 覃 審校

過度負荷訓練影響腸道免疫功能的研究進展

張 敏1,葉 路2綜述 李 覃2審校

負荷訓練；腸道免疫；細胞因子

腸道免疫屏障由腸上皮細胞、腸上皮內淋巴細胞、固有層淋巴細胞、派伊結和腸系膜淋巴結等腸道組織腸道漿細胞產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)共同構成。近年研究發(fā)現(xiàn)，劇烈運動或過度負荷訓練可引起機體免疫功能抑制，機體所發(fā)生的一系列變化容易引發(fā)胃腸系統(tǒng)功能及結構變化，導致脫水和能量貯存不足，使受訓人員出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲下降等胃腸癥狀，甚至發(fā)生運動性胃腸道綜合征，不同程度地影響訓練效果或比賽成績，已成為部隊或運動員集訓過程中的常見病、多發(fā)病，并引起各國軍事醫(yī)學和運動醫(yī)學專家的高度關注[1,2]。過去人們多把目光集中在參訓人員是否吃了不潔食物方面，近年研究顯示，過度負荷訓練可使受訓人員腸道微生態(tài)發(fā)生變化，可能是引發(fā)運動性胃腸綜合征的重要病因之一。但目前對于部隊過度負荷訓練與腸道免疫功能的研究尚處于起步階段，仍有許多問題亟待進一步研究闡明。因此，筆者對過度負荷訓練對腸道免疫功能的影響進行綜述，為尋找有效防護策略提供參考。

1 對特異性免疫應答影響

1.1 體液免疫 腸道固有層漿細胞分泌的sIgA是腸道免疫屏障最主要的成分，可通過抑制腸道病菌黏附于腸黏膜上皮表面、中和病毒及毒素、參與介導細菌溶解、吞噬清除等作用，在腸道免疫屏障功能中扮演重要角色，尤其對腸道菌群中的革蘭陰性桿菌具有特殊的親和力，能包被細菌、封閉細菌與腸上皮細胞結合的特異部位，避免其穿透腸上皮發(fā)生移位，是阻止細菌移位的重要環(huán)節(jié)[3]。一旦腸道免疫屏障功能下降，致病菌毒素吸收入血，可使機體處于亞臨床炎性反應狀態(tài)，嚴重者引發(fā)各種腸道感染性疾病。多項研究顯示，過度負荷訓練可引起腸道黏膜的正常結構和功能發(fā)生改變，如小腸黏膜出現(xiàn)斷裂、萎縮，小腸上皮細胞內高爾基復合體和粗面內質網(wǎng)擴張、上皮細胞高度水腫、炎細胞浸潤、細胞基質疏松化等腸黏膜超微結構改變，腸黏膜固有層分泌sIgA的漿細胞數(shù)量顯著降低，導致腸道sIgA減少，體液免疫功能下降[4,5]。

此外，正常情況下，健康人群胃腸道內寄居著種類繁多的腸道菌群，主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和疣微菌門組成，對腸上皮細胞的生長分化、宿主的營養(yǎng)、代謝、免疫功能的調節(jié)，以及保護宿主免受外界侵襲方面等都有重要作用，特別是腸道菌群能夠影響腸道B 細胞發(fā)育，繼而影響sIg A的分泌[6]。同時，sIgA亦能影響腸道菌群，促進腸上皮細胞攝取抗原并將其遞呈給腸道相關淋巴組織中的抗原提呈細胞，下調病原體引起的炎性反應[7]。而長期處于過度負荷訓練狀態(tài)時，會導致腸道免疫功能下降，菌群失調使腸道定植抗力下降導致腸內致病菌過度繁殖，腸毒素分泌增加使腸上皮通透性增高，損害腸黏膜屏障，腸腔內細菌及其產(chǎn)物進入腸黏膜固有層，參與腸道疾病的發(fā)生發(fā)展[8]。有報道顯示，空軍飛行員常發(fā)生消化系統(tǒng)疾病，其原因與高性能戰(zhàn)斗機的正加速度導致飛行員過度負荷使腸道免疫屏障功能受損密切相關，具體發(fā)生機制可能涉及腸道血流因素引起缺血缺氧損傷，腸道菌群過度增生，產(chǎn)生大量毒素及代謝產(chǎn)物，同時細胞出現(xiàn)厭氧代謝，蛋白酶、氧自由基等造成腸道損傷，黏膜固有層漿細胞sIgA 分泌減少，腸道免疫屏障功能缺損，從而削弱腸道屏障的保護作用[9,10]。通過對橄欖球運動員的研究同樣證實，訓練能使腸道菌群中厚壁菌門、瘤胃球菌、琥珀酸弧菌科含量增加，擬桿菌門、乳酸桿菌科含量下降[11]。如果過度負荷訓練聯(lián)合低氧環(huán)境，則進一步加重小腸組織sIgA含量的減少，更大程度地抑制腸道免疫功能[12]。

1.2 細胞免疫 T淋巴細胞是特異性免疫應答的主要組成細胞，根據(jù)其表面某些CD分子表達的情況可分為CD4+輔助性T細胞(helper T cell，Th)和CD8+細胞毒性T細胞(cytotoxic T cells，CTL)兩大類。近年來由于Th和CTL細胞與過度訓練負荷之間的關系越來越引起人們的關注。現(xiàn)已明確，CD4+T細胞可分為Th1、Th2、Th17，以及調節(jié)性T細胞(Treg)等多種亞型，與腸道菌群相互作用維持腸道免疫內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[13]。研究顯示，過度負荷訓練可導致腸道淋巴細胞的分化和生長微環(huán)境紊亂、淋巴細胞再循環(huán)受阻，甚至破壞腸系膜淋巴組織結構，引起腸道淋巴細胞凋亡，引起CD4+Th細胞數(shù)量及CD4+T/CD8+T比值顯著下降，降低腸道細胞免疫功能[5,14]。

2 對非特異性免疫應答的影響

非特異性免疫包括皮膚和黏膜系統(tǒng)、血-腦脊液屏障、胎盤屏障等組織屏障，NK細胞、中性粒細胞、單核吞噬細胞、樹突細胞等非特異性免疫細胞，以及補體、細胞因子等免疫分子，其中NK細胞是一類具有細胞毒效應、不受組織相容性復合物傳遞限制的重要的非特異性免疫細胞，被認為是抵抗感染性疾病的第1道防線。研究發(fā)現(xiàn)，不同類型、不同持續(xù)時間和不同運動強度的負荷訓練對NK細胞有不同影響，尤其是大強度負荷訓練能明顯抑制NK細胞活性，馬拉松運動員在長跑后1.5 h體內NK細胞活性能下降30.7%，但中等強度和短時間(1～10 min) 高強度運動反而使NK細胞活性升高[15]。

另外，過度負荷訓練還能引起小腸組織中白細胞介素(Interleukin，IL)-4和轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等細胞因子含量顯著下降[12]。由于TGF-β、IL-4等Th2型細胞因子能夠參與促進B細胞增殖、分化，使B淋巴細胞發(fā)生基因重排及類別轉換，直接影響sIgA的合成與分泌，或者參與調控B細胞在潘氏結內分化，從而在sIgA的合成分泌過程中發(fā)揮重要作用[16]。因此，過度訓練負荷可能通過抑制Th2型細胞因子產(chǎn)生進而間接影響機體的非特異性免疫應答。

但是，也有研究指出，長期運動反而激活腸道免疫系統(tǒng)，增加sIgA及IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等細胞因子水平[17]，提示長期運動可能使腸道致病菌數(shù)量增加，導致腸道免疫屏障中sIgA發(fā)生代償性升高，打破腸道免疫平衡，并進一步通過活化NF-κB信號通路促進IL-6、IL-8、TNF-α等細胞因子產(chǎn)生；或者通過調控神經(jīng)-內分泌網(wǎng)絡，激活糖皮質激素受體GR通路，增加炎性反應因子分泌，增強腸道氧化應激，促進腸道淋巴細胞凋亡，抑制腸道sIgA產(chǎn)生，導致腸道免疫功能降低[18-20]。造成這種矛盾的研究結果的原因可能與不同負荷訓練條件下飲食結構、抗菌藥物使用情況以及參訓人員的心理狀態(tài)、精神緊張程度等諸多因素有關。可見過度負荷訓練與腸道細胞因子發(fā)生交互作用的具體機制仍需進一步研究闡明。

3 展 望

武警部隊具有遂行任務多樣性、特殊性與突發(fā)性的特點，常因超負荷訓練造成運動性免疫抑制[21]，特別是過度負荷訓練與腸道免疫系統(tǒng)之間的關系已成為近年研究熱點，深入探討其作用機制有助于為更好地防護訓練損傷提供新策略，具有較好的研究價值和應用前景。

[1] Soligard T, Steffen K, Palmer-Green D,etal. Sports injuries and illnesses in the Sochi 2014 Olympic Winter Games[J]. Br J Sports Med, 2015,49(7):441-447.

[2] Dimitriou L, Lockey J, Castell L.Is baseline aerobic fitness associated with illness and attrition rate in military training?[J].J R Army Med Corps, 2017,163(1)：39-47.

[3] Dollé L, Tran H Q, Etienne-Mesmin L,etal. Policing of gut microbiota by the adaptive immune system[J]. BMC Med, 2016,14:27.

[4] Wang L, Zhang J, Guo Z,etal. Effect of oral consumption of probiotic Lactobacillus planatarum P-8 on fecal microbiota, SIgA, SCFAs, and TBAs of adults of different ages [J]. Nutrition, 2014,30(7-8):776-783.

[5] 金其貫,王海軍,李 濤,等.過度訓練對大鼠腸道細胞免疫功能的影響以及谷氨酰胺的干預作用[J]. 體育科學, 2008,28(10):59-62.

[6] Wesemann D R, Portuguese A J, Meyers R M,etal. Microbial colonization influences early B-lineage development in the gut lamina propria[J].Nature, 2013,501(7465):112-115.

[7] Chassaing B, Kumar M, Baker M T,etal. Mammalian gut immunity[J]. Biomed J, 2014,37(5):246-258.

[8] Round J L, Mazmanian S K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease[J]. Nat Rev Immunol, 2009，9(5):313-323.

[9] 邱 杰,陳 英,唐合蘭,等.谷氨酰胺對正加速度暴露后大鼠腸道屏障損傷的修復作用[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2016, 29(6):413-417.

[10] Punder K, Pruimboom L. Stress induces endotoxemia and low-grade inflammation by increasing barrier permeability[J].Front Immunol, 2015，15(6): 223.

[11] Clarke S F, Murphy E F, O’Sullivan O,etal. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity[J]. Gut, 2014,63(12):1913-1920.

[12] 金其貫, 胡要娟, 金愛娜, 等. 不同模式的低氧運動訓練對大鼠腸道體液免疫功能的影響[J]. 中國運動醫(yī)學雜志, 2015, 34(8):764-769.

[13] Barnes M J, Powrie F. Regulatory T cells reinforce intestinal homeostasis[J]. Immunity, 2009,31(3):401-411.

[14] 丁 響,覃 飛,周小青. 長期遞增負荷運動對大鼠腸系膜淋巴結結構及淋巴細胞凋亡的影響[J]. 體育與科學, 2016,37(2):115-120.

[15] Bigley A B, Lowder T W, Spielmann G,etal. NK-cells have an impaired response to acute exercise and a lower expression of the inhibitory receptors KLRG1 and CD158a in humans with latent cytomegalovirus infection[J]. Brain Behav Immun, 2012,26(1):177-186.

[16] Jutel M，Akdis M，Budak F，etal. IL-10 and TGF-beta cooperatein the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy[J]. Eur J Immunol, 2003, 33(5):1205-1214.

[17] 馮 瑋,曹建民. 長期運動應激對大鼠腸道免疫機能的影響和益生菌的干預效果[J]. 中國運動醫(yī)學雜志, 2016,35(9):832-836.

[18] Federico A, Morgillo F, Tuccillo C,etal. Chronic inflammation and oxidative stress in human carcinogenesis[J]. Int J Cancer, 2007,121(11):2381-2386.

[19] Hoffman-Goetz L, Spagnuolo P A, Guan J. Repeated exercise in mice alters expression of IL-10 and TNF-α in intestinal lymphocytes[J]. Brain Behav Immun, 2008,22(2):195-199.

[20] Hoffman-Goetz L, Quadrilatero J. Treadmill exercise in mice increases intestinal lymphocyte loss via apoptosis[J]. Acta Physiol Scand, 2003,179(3):289-297.

[21] 彭 朋,薄 海,王大寧,等.連續(xù)3 d大負荷軍事訓練對武警戰(zhàn)士淋巴細胞亞群的影響[J]. 武警醫(yī)學, 2012,23(11):941-943.

(2017-11-30收稿 2017-04-15修回)

(責任編輯 尤偉杰)

武警后勤學院教學研究項目(WHJY201509)

張 敏，本科學歷，教授。

300309 天津，武警后勤學院：1.軍體教研室，2.病原生物與免疫學教研室

李 覃，E-mail：tanli20042001@163.com

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