武賢達(dá)，孫麗霞，呂鴻雁，張金巧

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 血液科，河北 石家莊 050051)

·綜述·

多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展

武賢達(dá)，孫麗霞，呂鴻雁，張金巧

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 血液科，河北 石家莊 050051)

多發(fā)性骨髓瘤是一種B淋巴細(xì)胞克隆性惡性腫瘤，在過(guò)去的20年中，高劑量化療后自體造血干細(xì)胞移植及免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑等的應(yīng)用顯著改善了多發(fā)性骨髓瘤患者的生存結(jié)局，然而這些治療均無(wú)法真正意義上治愈多發(fā)性骨髓瘤，大多數(shù)患者最終復(fù)發(fā)而需要挽救療法，為挽救應(yīng)用原有新型藥物后仍復(fù)發(fā)難治的患者，近年來(lái)包括單克隆抗體、嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞治療、檢查點(diǎn)阻斷等免疫治療新技術(shù)及療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，開啟了多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的新時(shí)代，本文對(duì)近年的一些治療新進(jìn)展做一綜述。

多發(fā)性骨髓瘤；治療；免疫調(diào)節(jié)

多發(fā)性骨髓瘤是以骨髓中的漿細(xì)胞異常增殖，并伴有異常球蛋白分泌為特征的B淋巴細(xì)胞克隆性惡性腫瘤。在過(guò)去的20年中，高劑量化療后自體造血干細(xì)胞移植以及免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑的應(yīng)用顯著改善多發(fā)性骨髓瘤患者的生存結(jié)局[1-3]。目前關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的研究熱度日益增高，原有新型藥物基礎(chǔ)上已衍生出多種新型藥物、新型免疫治療技術(shù)及療法，下面我將對(duì)近年多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展作一綜述。

1 多發(fā)性骨髓瘤治療方案發(fā)展趨勢(shì)

在移植方面，自體造血干細(xì)胞移植可使得3%～10%的患者完全緩解并維持超過(guò)10年[4-5]，一項(xiàng)關(guān)于移植組應(yīng)用硼替佐米方案與非移植組療效比較的研究顯示[6]，早期緩解后自體移植仍然是≤65歲新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的首選治療，而異基因造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)仍然被視為唯一有希望治愈該病的方法，但受限于適用人群窄及不良反應(yīng)大等[7]。傳統(tǒng)治療方案均無(wú)法真正意義上治愈多發(fā)性骨髓瘤，大多數(shù)患者最終復(fù)發(fā)而需要挽救療法[8]。其中應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑均失敗的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，預(yù)示預(yù)后較差[9]，為挽救應(yīng)用原有新型藥物后仍復(fù)發(fā)/難治的患者，通過(guò)對(duì)克隆性漿細(xì)胞內(nèi)與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制和耐藥機(jī)制相關(guān)的復(fù)雜分子機(jī)制等免疫因素的研究，新一代藥物及相關(guān)免疫治療技術(shù)等得以研發(fā)。目前新型靶向治療藥物如卡非佐米，泊馬度胺，帕比司他，Daratumumab，Elotuzumab和Ixazomib等已被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，這些藥物與原有藥物如環(huán)磷酰胺、地塞米松、沙利度胺、來(lái)那度胺和硼替佐米的組合，更新了治療方案[10]。另外，長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直在尋找能夠充分利用細(xì)胞免疫能力的方法，然而，allo-SCT仍然是唯一一種能夠通過(guò)移植物抗骨髓瘤效應(yīng)而長(zhǎng)期根除疾病的治療方法，可喜的是目前包括單克隆抗體、嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞治療、檢查點(diǎn)阻斷等免疫治療新技術(shù)及療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，開啟了多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的新時(shí)代[11]，尤其是在2015年在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，嵌合抗原受體修飾的T淋巴細(xì)胞 (CART)治療取得了重大突破，讓我們看到了提高多發(fā)性骨髓瘤療效的曙光，但這種新技術(shù)目前還不成熟，需要通過(guò)研究提高CART技術(shù)的安全性、尋找合適的靶抗原以及探討細(xì)胞免疫療法與新型藥物、放療和移植等療法有機(jī)結(jié)合的方案，從而更好地投入臨床應(yīng)用，造福多發(fā)性骨髓瘤患者。

2 新診斷指標(biāo)下多發(fā)性骨髓瘤的治療

隨著對(duì)多發(fā)性骨髓瘤深入研究以及新型藥物及技術(shù)的研發(fā)，其診斷及治療指標(biāo)發(fā)生了變化，目前治療多發(fā)性骨髓瘤有三大要點(diǎn)[7]。

2.1 活動(dòng)性多發(fā)性骨髓瘤的早期序貫性治療 包括誘導(dǎo)、鞏固和維持治療，旨在實(shí)現(xiàn)早期深度和持久的反應(yīng)率，減少克隆異質(zhì)性，抑制更多的突變腫瘤細(xì)胞亞群的產(chǎn)生和延緩微小殘留病(MRD)的進(jìn)展。

2.2 冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療 即更少的腫瘤負(fù)荷、基因組不穩(wěn)定性和內(nèi)在的異質(zhì)性骨髓瘤的治療，多發(fā)性骨髓瘤在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在克隆內(nèi)異質(zhì)性累積，逐漸從無(wú)癥狀性多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展為活動(dòng)性多發(fā)性骨髓瘤[12]，從而可以推測(cè)，早期疾病的治療可能控制這種異質(zhì)性的積累，從而避免疾病的難治性和耐藥性的發(fā)生[13]，然而，這種治療方式還需要在臨床試驗(yàn)中充分驗(yàn)證才能應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，因?yàn)樵缙谥委熡锌赡軐?dǎo)致耐藥克隆的選擇而不是去除。

2.3 MRD監(jiān)測(cè)方法和疾病療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化 研究表明患者經(jīng)過(guò)治療達(dá)到MRD陰性狀態(tài)可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)[14-15]，另一些研究指出，MRD陰性有益于延長(zhǎng)總生存期(OS)[16-20]，所以MRD檢測(cè)有助于識(shí)別誰(shuí)最受益于鞏固及維持治療，以避免過(guò)度治療以及治療不足。

3 新型靶向治療藥物

3.1 免疫調(diào)節(jié)劑

3.1.1 沙利度胺及來(lái)那度胺 沙利度胺和來(lái)那度胺分別為第一代和第二代免疫調(diào)節(jié)劑，最近一項(xiàng)關(guān)于移植后沙利度胺維持治療的meta分析顯示沙利度胺可顯著延長(zhǎng)患者的PFS[21]，但沙利度胺的累積毒性限制了其維持治療的效果，如周圍神經(jīng)病變、便秘、情緒障礙、疲勞和靜脈血栓栓塞，且沙利度胺劑量越高毒性越強(qiáng)[11]；來(lái)那度胺維持治療可取得更好的耐受性，但血液學(xué)毒性常見(jiàn)，多個(gè)研究表明可以延長(zhǎng)PFS[22-24]，但是繼發(fā)第二腫瘤可能性及價(jià)格昂貴也限制了其應(yīng)用。另外，兩種藥物的OS獲益均存在爭(zhēng)議[21， 24]。

3.1.2 泊馬度胺 泊馬度胺作為第三代免疫調(diào)節(jié)劑，體外實(shí)驗(yàn)顯示其效用是沙利度胺的100倍，來(lái)那度胺的10倍，美國(guó)食品藥理管理局(FDA)批準(zhǔn)其用于治療應(yīng)用過(guò)包括來(lái)那度胺和硼替佐米兩種藥物治療后證實(shí)疾病進(jìn)展或治療后60天內(nèi)進(jìn)展的患者。一個(gè)大型的多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(MM-003)[25]納入455例來(lái)那度胺、硼替佐米難治的多發(fā)性骨髓瘤患者，對(duì)泊馬度胺(4 mg/d)聯(lián)合地塞米松與單一地塞米松比較顯示泊馬度胺組中位PFS長(zhǎng)，最近更新數(shù)據(jù)顯示泊馬度胺組中位OS獲益，先前的Ⅱ期研究顯示低劑量泊馬度胺(2 mg/d)亦有效[26]，即使是有高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者，但是梅奧診所長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)報(bào)告顯示不同劑量(2 mg和4 mg)的泊馬度胺組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。

泊馬度胺的多藥聯(lián)合方案也在進(jìn)一步研究中，2012年第54屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)中報(bào)道了一項(xiàng)納入100例高度難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的泊馬度胺聯(lián)合克拉霉素及地塞米松的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估顯示客觀緩解率(ORR)為54%，中位PFS為8.2個(gè)月[28]；同樣，2016年，一項(xiàng)泊馬度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松方案與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[29]比較評(píng)估顯示三藥方案ORR更高，且PFS更長(zhǎng)。泊馬度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松是治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效口服治療方案。

3.2 蛋白酶體抑制劑

3.2.1 硼替佐米 目前新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用含硼替佐米方案以三藥聯(lián)合方案為主，如硼替佐米及沙利度胺聯(lián)合地塞米松方案(VTD)，硼替佐米及來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松方案(VRD)、硼替佐米及環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松方案(VCD)[30-34]，并且研究表明包含蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑的三藥聯(lián)合方案能獲得更好的療效以及延長(zhǎng)患者的PFS[30，35-36]。周圍神經(jīng)病變是應(yīng)用硼替佐米治療的一個(gè)主要的不良事件，但通過(guò)皮下給藥以及拉長(zhǎng)用藥間期可顯著減少這種不良反應(yīng)[37-38]。

3.2.2 卡非佐米 卡非佐米屬于不可逆型蛋白酶體抑制劑，這種不可逆的結(jié)合能力使卡非佐米相較硼替佐米更有效，此外，卡非佐米有較少的脫靶活性和較低的毒性[39]。FDA已批準(zhǔn)其用于單藥治療應(yīng)用過(guò)包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療仍復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，或聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松用于已使用一到三線治療仍復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者[10]。PX-171-003A1研究[40]納入266例大多難治性或不耐受硼替佐米和來(lái)那度胺的患者采用卡非佐米治療，結(jié)果顯示ORR為23.7%， PFS為3.7個(gè)月，中位療效維持時(shí)間7.8個(gè)月，整個(gè)隊(duì)列中位OS為15.6個(gè)月。國(guó)外的一項(xiàng)ASPIRE Ⅲ期臨床試驗(yàn)[41]顯示，復(fù)發(fā)患者應(yīng)用卡非佐米及來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松(KRD)方案的PFS長(zhǎng)于來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松(RD)方案，且KRD方案療效更好，2年生存率更高，同時(shí)卡非佐米及泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療應(yīng)用來(lái)那度胺和或硼替佐米復(fù)發(fā)患者的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[42]顯示，總有效率為50%，中位PFS和OS分別為7.2個(gè)月和20.6個(gè)月。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)[43]顯示卡非佐米療效優(yōu)于硼替佐米，中位隨訪11.5個(gè)月，卡非佐米組中位PFS和ORR更優(yōu)，更新的隨訪報(bào)告顯示OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？偟膩?lái)說(shuō)，卡非佐米耐受性較好，但是也有一些常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如疲勞、高血壓、貧血、血小板減少、惡心，而有研究提出早期治療過(guò)程中合并心血管疾病的患者更易出現(xiàn)心臟毒性，這就需要進(jìn)一步分析及研究最佳治療方案來(lái)解決。

3.2.3 Ixazomib Ixazomib是第二代蛋白酶體抑制劑，硼替佐米的硼酸衍生物，也是第一個(gè)目前批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的口服類蛋白酶體抑制劑，其抑制蛋白酶體速率更快，并且有研究表明其細(xì)胞毒活性可對(duì)抗硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系[44]。目前FDA已批準(zhǔn)其用于聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松治療應(yīng)用過(guò)至少一種方案的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。一項(xiàng)關(guān)于Ixazomib聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松(IRD)方案與RD方案治療復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效比較顯示[45]，Ixazomib能獲得更好地PFS及ORR，并且Ixazomib組合并高危遺傳學(xué)異?；颊吲c標(biāo)?；颊逷FS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而隨訪時(shí)間較短可能造成OS差異不明顯，但是應(yīng)用過(guò)至少一種方案的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的PFS未見(jiàn)明顯延長(zhǎng)。鑒于其口服制劑的特性，Ixazomib特別適合用于移植后維持治療，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。Ixazomib最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，以及血小板減少癥、周圍神經(jīng)病變和外周水腫。

3.2.4 Oprozomib Oprozomib是一種口服型第二代蛋白酶體抑制劑，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是多發(fā)性骨髓瘤，截至2016年2月16日，仍處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)中。Oprozomib與卡非佐米結(jié)構(gòu)相似，其口服生物利用度與卡非佐米相似，并且對(duì)硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞有效[46]。Oprozomib已于2014年獲得了巨球蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤治療的“孤兒”藥地位。

3.3 單克隆抗體 特異性針對(duì)克隆性漿細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體已被應(yīng)用于臨床而其他更多的則正處于臨床試驗(yàn)階段，這些抗體的治療更具針對(duì)性，與常規(guī)化療藥物相比具有良好的毒性和耐受性。目前研究熱度集中在CD38和SLAMF7(原名CS1)，CD38是一種細(xì)胞表面糖蛋白，在骨髓漿細(xì)胞高度表達(dá)并且參與活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和鈣基信號(hào)；SLAMF7表達(dá)于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞，在正常組織不表達(dá)，使有針對(duì)性的單克隆抗體可以選擇性殺傷多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞[47]。

3.3.1 Daratumumab FDA已批準(zhǔn)Daratumumab用于治療至少應(yīng)用過(guò)三線治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，這種藥物是一種針對(duì)克隆性漿細(xì)胞表面CD38的人源化的IgG 1κ單克隆抗體。其主要機(jī)制是通過(guò)抗體依賴性補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷表達(dá)CD38的克隆性漿細(xì)胞。國(guó)外一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[48]中稱，難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用Daratumumab劑量16 mg/kg組ORR達(dá)到了36%，其中位PFS達(dá)5.6個(gè)月并且65%的患者在12個(gè)月內(nèi)未進(jìn)展，8 mg/kg組ORR僅10%。另外，最近一項(xiàng)開放式的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[49]中報(bào)告了32例患者應(yīng)用Daratumumab聯(lián)合來(lái)那度胺與地塞米松方案治療的療效，ORR達(dá)88%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間未達(dá)到。Daratumumab最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：中性粒細(xì)胞減少、肌肉痙攣、咳嗽、腹瀉、疲勞與高血壓，56%的患者出現(xiàn)了輕度和中度的輸注反應(yīng)，但主要發(fā)生在第一用藥周期。

3.3.2 Elotuzumab Elotuzumab是一種人源化靶向SLAMF7的IgG1單克隆抗體，通過(guò)直接靶向惡性漿細(xì)胞表面SLAMF7以及SLAMF7通路和Fc受體途徑直接激活并增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，靠抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷靶細(xì)胞即惡性漿細(xì)胞。體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)Elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺增強(qiáng)NK細(xì)胞活性較單獨(dú)應(yīng)用時(shí)藥物能力更強(qiáng)，并且抗腫瘤活性也得到相應(yīng)提高。FDA已批準(zhǔn)其聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松用于治療已經(jīng)應(yīng)用過(guò)一至三線藥物的復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)eloquent-2[50]針對(duì)Elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松方案與來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松方案進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示Elotuzumab組1年P(guān)FS率更高，中位PFS更長(zhǎng)，其疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低了30%，并指出應(yīng)用Elotuzumab最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)(10%)，包括發(fā)熱，寒戰(zhàn)和高血壓，但大多主要發(fā)生在首劑治療時(shí)并且程度較輕，但需要注意的是，Elotuzumab單藥治療幾乎無(wú)效。

3.4 組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑 HDAC抑制劑主要作用是使蛋白去乙?；?，通過(guò)靶向抑制發(fā)生表觀遺傳學(xué)改變即組蛋白和非組蛋白的乙?；瘉?lái)控制腫瘤進(jìn)展，組蛋白和非組蛋白的乙?；嵌喟l(fā)性骨髓瘤的重要發(fā)病機(jī)制[51-52]。

帕比司他是口服去乙酰化酶抑制劑，能抑制Ⅰ類(HDACs 1，2，3，8)、Ⅱ類(HDACs 4，5，6，7，9，10)和Ⅳ類(HDAC 11)HDAC，在蛋白酶體途徑抑制受阻的情況下通過(guò)抑制HDAC6導(dǎo)致聚集體途徑中斷來(lái)對(duì)抗耐蛋白酶體抑制劑的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，因此，硼替佐米聯(lián)合帕比司他方案可以同時(shí)抑制蛋白酶體和聚集體達(dá)到協(xié)同細(xì)胞毒作用[53]。FDA已批準(zhǔn)其用于已接受過(guò)大于等于包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑藥物的兩種方案的多發(fā)性骨髓瘤患者。國(guó)外一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)panorama-1[54]納入768例復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者，將帕比司他聯(lián)合硼替佐米及地塞米松方案與安慰劑聯(lián)合硼替佐米和地塞米松方案進(jìn)行比較顯示，帕比司他組PFS更長(zhǎng)，近期另一項(xiàng)研究[55]顯示應(yīng)用大于等于兩種包括硼替佐米和或免疫調(diào)節(jié)劑藥物方案的患者PFS延長(zhǎng)更明顯，研究也指出應(yīng)用帕比司他最常見(jiàn)的3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)包括血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、腹瀉、疲勞、乏力。

4 新型免疫治療技術(shù)及療法

4.1 CART治療技術(shù) CART治療技術(shù)的出現(xiàn)，掀起了一場(chǎng)細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的革命，但目前僅限于治療B淋巴細(xì)胞惡性血液系統(tǒng)腫瘤，也因?yàn)樵摷夹g(shù)存在復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)多(細(xì)胞因子風(fēng)暴、腦病、B淋巴細(xì)胞發(fā)育不全)、骨髓瘤細(xì)胞異質(zhì)性、價(jià)格昂貴以及需要技術(shù)支持等因素限制了應(yīng)用，其受限的更重要原因便是暫時(shí)還沒(méi)有找到合適的靶抗原以及腫瘤局部較強(qiáng)的免疫抑制微環(huán)境影響了過(guò)繼免疫療效。

allo-SCT仍然是唯一一種能夠通過(guò)移植物抗骨髓瘤效應(yīng)而長(zhǎng)期根除疾病的治療方法[56]，多發(fā)性骨髓瘤患者在接受allo-SCT后，進(jìn)行供者淋巴細(xì)胞(DLI)輸注，從而產(chǎn)生T細(xì)胞介導(dǎo)的移植物抗骨髓瘤效應(yīng)[57]，但由于DLI可引發(fā)移植物抗宿主病(GVHD)而導(dǎo)致嚴(yán)重后果[58]，因此需要得到特異性更強(qiáng)的T細(xì)胞，CART治療技術(shù)可以很好的解決上述問(wèn)題，并有研究顯示該技術(shù)是通過(guò)不依賴人類白細(xì)胞抗原(HLA)的特異性腫瘤殺傷作用來(lái)治療B淋巴細(xì)胞惡性血液系統(tǒng)腫瘤并取得顯著療效的，其中最關(guān)鍵一點(diǎn)便是特異性腫瘤細(xì)胞靶抗原的確定，所以CART技術(shù)應(yīng)用于治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，也需要找到特異性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，以便最大限度減少對(duì)其他非靶向組織的毒性，目前已有許多靶點(diǎn)可供應(yīng)用，但須進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來(lái)選擇及驗(yàn)證，可通過(guò)檢測(cè)持續(xù)表達(dá)于骨髓瘤細(xì)胞在經(jīng)過(guò)治療前后表面的抗原表達(dá)水平來(lái)找到上述靶點(diǎn)，Atanackovic等[59]指出CART治療技術(shù)應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，便是找到合適的靶抗原以及增強(qiáng)腫瘤免疫抑制微環(huán)境的協(xié)同效應(yīng)。目前該技術(shù)真正投入臨床還需要很多努力，未來(lái)腫瘤治療的希望，必然是構(gòu)建在基于免疫療法的聯(lián)合治療之上[60]。

4.2 程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)檢查點(diǎn)阻斷 PD-L1也被稱為白細(xì)胞分化抗原274(CD274)或B7同源物1(B7-H1)，是一種蛋白質(zhì)，在人類由CD274基因編碼[61]。存在于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和髓細(xì)胞，PD-L1與其受體PD-1結(jié)合后起調(diào)節(jié)激活或抑制的作用[62]。上調(diào)PD-L1可能使腫瘤逃避宿主的免疫系統(tǒng)[63]，所以PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前比較熱門的免疫新療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，使癌細(xì)胞失去自我保護(hù)能力，其具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的PD-L1抑制劑有：Atezolizumab、Nivolumab和Pembrolizumab，但只限于治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、難治性霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等[64]。在多發(fā)性骨髓瘤治療方面，針對(duì)PD-L1和PD-1軸的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)[65-66]研究了表達(dá)PD-L1的CD138+腫瘤細(xì)胞，一個(gè)顯示PD-L1常規(guī)表達(dá)但表達(dá)水平較低，另一項(xiàng)報(bào)告發(fā)現(xiàn)表達(dá)PD-L1的患者僅占25%，因此推斷，至少單藥治療情況下可能并不是所有的患者都能從PD-1/PD-L1治療中獲益，進(jìn)一步的臨床研究仍在進(jìn)行中。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)多發(fā)性骨髓瘤生物學(xué)特性的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，促使新型藥物的應(yīng)用改善了多發(fā)性骨髓瘤的治療前景，使我們離多發(fā)性骨髓瘤的治愈更近了一步，而為了達(dá)到這一目標(biāo)，關(guān)鍵是要認(rèn)識(shí)到多發(fā)性骨髓瘤不是單一類型的疾病，應(yīng)根據(jù)骨髓瘤亞型正確選擇治療方案，探討如何序貫地使用這些新型藥物及新技術(shù)并組合出最佳方案，通過(guò)危險(xiǎn)度分層和MRD監(jiān)測(cè)來(lái)識(shí)別可以受益于鞏固和或維持治療的患者，經(jīng)過(guò)治療可以使該部分患者得到持久的療效，并改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。但是復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)那些治療失敗的患者，在近年，包括第二代蛋白酶抑制劑、第三代免疫調(diào)節(jié)藥物、HDAC抑制劑和單克隆抗體等最新型藥物以及新治療技術(shù)如CART治療技術(shù)和PD-1/PD-L1免疫療法等的研究，進(jìn)一步提高了復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效。新型藥物以及新技術(shù)的組合方案能夠使多發(fā)性骨髓瘤患者取得更深和更持久療效，但鑒于多發(fā)性骨髓瘤的復(fù)雜性，目前完全治愈多發(fā)性骨髓瘤仍任重而道遠(yuǎn)，但我們正在努力向這個(gè)目標(biāo)前進(jìn)，以期達(dá)到最終治愈的可能。

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張金巧，Email:zhjq72@163.com

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10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.021

2017-03-28 編輯:王秋紅