劉燕華

(海門市中醫(yī)院 消化內(nèi)科，江蘇 南通 226100)

·綜述·

Serpin B家族在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展

劉燕華

(海門市中醫(yī)院 消化內(nèi)科，江蘇 南通 226100)

Serpin B家族在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。近年來隨著社會(huì)環(huán)境及人類生活方式的改變，消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前在消化系統(tǒng)腫瘤中研究較多的Serpin B家族成員主要包括Serpin B1、Serpin B3、Serpin B4和Serpin B5，本文就這幾個(gè)家族成員在消化系統(tǒng)腫瘤中所發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述。

消化系統(tǒng)腫瘤；Serpin B

絲氨酸蛋白酶抑制劑(serine proteinase inhibitor， Serpin)超家族是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大的蛋白酶抑制劑家族，該家族參與調(diào)控機(jī)體的許多生理和病理過程，比如血液凝固、纖維蛋白溶解、細(xì)胞凋亡、炎癥、補(bǔ)體激活和細(xì)胞遷移[1]。目前為止，Serpin超家族有400多個(gè)成員，分為16個(gè)不同的亞族(A-P)，前9類(A-I)在人類中表達(dá)，其中B亞族(Serpin B family) 是人類Serpin中最大的一個(gè)成員[1]。Serpin B有2種作用方式，一種是在細(xì)胞內(nèi)，通過自殺式底物機(jī)制抑制絲氨酸蛋白酶而發(fā)揮作用；另外一種則是分泌到細(xì)胞外發(fā)揮作用，包括Serpin B2、B3、B4、B5、B10[1]。Serpin B家族中很多成員都與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]，目前在消化系統(tǒng)腫瘤中研究較多的是Serpin B1、Serpin B3、Serpin B4、Serpin B5，下面我們就這幾個(gè)成員在消化系統(tǒng)常見腫瘤中的作用做一概述。

1 Serpin B家族的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

1.1 Serpin B1 Serpin B1是單核細(xì)胞來源的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量在45000 左右，主要定位于細(xì)胞質(zhì)[1]。Rees 等[3]在大鼠肺損傷模型中檢測(cè)了Serpin B1的生物學(xué)功能，發(fā)現(xiàn)重組的Serpin B1能夠阻斷與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶相關(guān)的出血及上皮通透性改變。在乳倉鼠腎細(xì)胞(Baby Hamster Syrian Kidney)中，Serpin B1能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡、DNA降解和L-DNAse II形成[4]。因此，Serpin B1可以根據(jù)誘導(dǎo)模式促進(jìn)或延遲細(xì)胞凋亡。此外，Serpin B1能夠抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、蛋白酶3的活性，而這些蛋白酶能夠活化基質(zhì)金屬蛋白酶(如MMP-2、MMP-9)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲[2]。

1.2 Serpin B3、Serpin B4 鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen， SCCA)是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的成員，定位于染色體18q21.3，由兩個(gè)幾乎相同的基因SCCA1和SCCA2編碼，SCCA1、SCCA2又分別稱為Serpin B3和Serpin B4[5]。盡管Serpin B3和Serpin B4高度同源，但是它們的反應(yīng)位點(diǎn)環(huán)(RSL)序列不同，所以抑制的蛋白酶類型不同，Serpin B3抑制半胱氨酸蛋白酶如組織蛋白酶K、L、S和V，具有抗細(xì)胞調(diào)亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移作用，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及侵襲遷移密切相關(guān)；Serpin B4抑制糜蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶如組織蛋白酶G和肥大細(xì)胞糜酶[5]，通過 p38 MAPK 信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[1]。Serpin B3和Serpin B4高表達(dá)于宮頸癌、肺癌、食管癌和頭頸部腫瘤等鱗狀細(xì)胞癌，可以作為診斷這些腫瘤的一個(gè)標(biāo)記物[5]。

1.3 Serpin B5 Serpin B5又稱maspin(mammary Serpin，maspin)，定位于染色體18q21.3，相對(duì)分子質(zhì)量為42 000，主要定位于細(xì)胞質(zhì)，也可定位于細(xì)胞核或細(xì)胞膜，Serpin B5的功能與它的定位密切相關(guān)，當(dāng)它定位在細(xì)胞核時(shí)能夠抑制組蛋白去乙?；傅淖饔?，使Bax從胞質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Serpin B5還可以易位到線粒體，激活caspases，啟動(dòng)線粒體凋亡途徑[6]。Serpin B5啟動(dòng)子區(qū)域存在p53、AP-1、Ets等轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，p53 能結(jié)合到該位點(diǎn)來激活Serpin B5 啟動(dòng)子，控制其mRNA的轉(zhuǎn)錄，但也有人認(rèn)為胞漿中Serpin B5的表達(dá)不受 p53影響[7]。Serpin B5可阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和成纖維細(xì)胞因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移，抑制腫瘤的新生血管形成。Serpin B5能夠抑制 JNK 激酶及其下游AP-1轉(zhuǎn)錄活性物來減少Rac1和Cdc42的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，還可通過整合素調(diào)節(jié)MMP-2的表達(dá)，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[8]。Serpin B5一直以來是被作為一個(gè)抑癌基因存在的，但也有研究表明它在部分腫瘤中的表達(dá)水平是上調(diào)的，能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2 Serpin B在消化系統(tǒng)腫瘤的作用

2.1 食管癌 食管癌是常見的消化道腫瘤，在各種腫瘤中發(fā)病率位居第 8 位、病死率第5位，我國(guó)是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，食管癌早期癥狀不明顯，一般發(fā)現(xiàn)時(shí)均已中晚期，因此對(duì)高危人群篩檢是一種經(jīng)濟(jì)高效的好方法，而生物學(xué)標(biāo)志物則成為早期篩查重要的參考指標(biāo)。郭濤等[9]發(fā)現(xiàn)在食管癌組織中Serpin B3蛋白表達(dá)陽性，而對(duì)應(yīng)的癌旁組織中不表達(dá)，且Serpin B3蛋白在高分化組中的表達(dá)明顯高于中、低分化組，表明Serpin B3與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，對(duì)判斷食管癌患者預(yù)后具有重要價(jià)值。另有研究發(fā)現(xiàn)食管癌患者的外周血和組織中的Serpin B4表達(dá)是一致的，在癌癥組表達(dá)率最高(82%)，其次是不典型增生組(60%)，最后是基底細(xì)胞增生組(48%)，這表明Serpin B4的表達(dá)隨著食管癌的發(fā)生發(fā)展而升高，故監(jiān)測(cè)Serpin B4的水平有助于發(fā)現(xiàn)早期食管癌[10-11]。Cai等[12]發(fā)現(xiàn)在人食管癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染Serpin B5后能夠抑制表皮生長(zhǎng)因子(EGF)誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，改變細(xì)胞生長(zhǎng)特性，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；轉(zhuǎn)染了Serpin B5的人食管癌細(xì)胞的缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)的表達(dá)是下降的，HIF-1α低表達(dá)會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞的能量代謝和腫瘤血管生成，遏制腫瘤生長(zhǎng)。Wang等[13]采用免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)在食管癌中Serpin B5染色強(qiáng)度及陽性率均高于正常食管組織，其在低分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌組織中以細(xì)胞質(zhì)表達(dá)為主，預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)高表達(dá)Serpin B5的食管癌患者5年生存率升高，且當(dāng)核表達(dá)為主時(shí)患者5年生存率高于細(xì)胞質(zhì)表達(dá)。在食管癌的發(fā)生發(fā)展過程中當(dāng) Serpin B5的亞細(xì)胞定位不同時(shí)其發(fā)揮的生物學(xué)功能也不同。目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道Serpin B1和食管癌的關(guān)系。

2.2 胃癌 胃癌是高發(fā)的惡性腫瘤之一，全世界每年大概有150萬新發(fā)病例，其病死率居腫瘤死亡的第2位。早期發(fā)現(xiàn)胃癌并給予治療是目前降低胃癌病死率的唯一措施。有文獻(xiàn)報(bào)道Serpin B5在正常胃黏膜、胃癌、腺瘤、腸化組織中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其水平依次升高，表明在癌前病變中Serpin B5表達(dá)水平升高，但隨著其惡變形成后其水平卻反而開始下調(diào)[14]。而Lee等[15]也發(fā)現(xiàn)Serpin B5和P53在胃癌中的表達(dá)陽性率分別為71.7%和56.6%的，但Serpin B5表達(dá)強(qiáng)度和腫瘤組織學(xué)分級(jí)，浸潤(rùn)深度，轉(zhuǎn)移和TNM分期呈負(fù)相關(guān)；Serpin B5表達(dá)水平與p53表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，其表達(dá)可能受P53信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，并且有趣的是具有核和細(xì)胞質(zhì)Serpin B5表達(dá)的患者比僅具有細(xì)胞質(zhì)表達(dá)的患者存活時(shí)間更長(zhǎng)。后來有學(xué)者通過酵母雙雜交篩選和微陣列分析，發(fā)現(xiàn)FBXO32和KHDRBS3是Serpin B5的相互作用蛋白，Serpin B5可能是通過和這兩個(gè)分子相互作用而促進(jìn)胃癌形成的[16]。這些研究結(jié)果似乎相互矛盾，但也可能與Serpin B5的亞細(xì)胞定位密切相關(guān)，Serpin B5經(jīng)歷一個(gè)不同階段的生物學(xué)功能可能不同，比如在癌前病變或低分化癌中表達(dá)水平升高，而在浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性癌中則下降，提示Serpin B5在胃癌中的不同調(diào)控可能是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。Serpin B1在胃腺癌組織中的陽性表達(dá)率明顯高于對(duì)應(yīng)癌旁組織，其表達(dá)強(qiáng)度和細(xì)胞分化呈負(fù)相關(guān)，在胃癌細(xì)胞株中轉(zhuǎn)染Serpin B1-siRNA抑制Serpin B1的表達(dá)，通過劃痕試驗(yàn)及Transwell試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染組胃癌細(xì)胞株遷移及侵襲能力被顯著抑制，48小時(shí)后再檢測(cè)細(xì)胞中MMP-2、MMP-9、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP-1) m RNA和蛋白的表達(dá)及活性，發(fā)現(xiàn)MMP-2、MMP-9、ICAM-1m RNA和蛋白水平和活性顯著降低，而TIMP-1 m RNA和蛋白的水平及活性顯著升高，提示Serpin B1可能是通過上調(diào)MMP-2、MMP-9、ICAM-1的表達(dá)和抑制TIMP-1的表達(dá)促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展[17]，但其在胃癌中的致病機(jī)制有待于更深一步研究。Serpin B3、Serpin B4和胃癌的發(fā)生是否有關(guān)系尚無研究證實(shí)。

2.3 大腸癌 大腸癌是常見的消化道腫瘤之一，目前以手術(shù)為主的綜合治療能夠取得較好的療效，但患者的5年生存率仍小于65%。因此，探尋與大腸癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的分子標(biāo)志物具有重要意義。盧波等[18]通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Serpin B5在正常大腸黏膜、腺瘤、大腸癌中的表達(dá)水平逐漸下調(diào)，其表達(dá)陽性率與腫瘤大小，腫瘤分期、浸潤(rùn)深度、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，提示Serpin B5可能成為評(píng)判結(jié)腸癌患者預(yù)后的一個(gè)分子標(biāo)記物。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Serpin B5與P53表達(dá)也呈負(fù)相關(guān)，說明其表達(dá)可能受P53調(diào)節(jié)。陳洪生等[19]研究發(fā)現(xiàn)Serpin B5在無轉(zhuǎn)移的大腸癌中表達(dá)水平高于有肝轉(zhuǎn)移的，因此，Serpin B5的表達(dá)情況對(duì)判斷大腸癌惡性程度具有重要價(jià)值。在大腸癌中 Serpin B5的表達(dá)與 Dukes分期呈正相關(guān)，與尿激酶型纖溶酶元激活劑(UPA)、MMP-9的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，已有研究表明UPA能夠激活MMP，開啟細(xì)胞外基質(zhì)降解過程，而Serpin B5 能夠特異抑制 UPA，說明Serpin B5可能是通過下調(diào)MMP-9的表達(dá)抑制大腸癌的發(fā)生發(fā)展的[20]。在大腸癌中，Serpin B5與5-氟尿嘧啶治療敏感性、腫瘤分化程度和微衛(wèi)星灶穩(wěn)定性密切相關(guān)[21]。5-氟尿嘧啶為主輔助化療的患者中，Serpin B5胞核定位陽性的患者比陰性患者預(yù)后差，說明Serpin B5核高表達(dá)時(shí)促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展[22-23]。但也有學(xué)者得出相反的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)Serpin B5表達(dá)水平在正常黏膜、腺瘤、大腸癌中逐漸升高，低表達(dá)的Serpin B5和大腸癌肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其可能是通過降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白提高腫瘤細(xì)胞遷移能力而發(fā)揮作用的[24]。

2.4 肝癌 原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC 簡(jiǎn)稱肝癌)是常見的惡性腫瘤之一，肝癌的診治研究雖取得了一定進(jìn)展，但其總體療效差，仍是世界性的難題。Cui等[25]研究發(fā)現(xiàn)Serpin B1在HCC中的表達(dá)低于癌旁組織，其高表達(dá)提示HCC患者預(yù)后好。隨后在肝癌細(xì)胞株中敲低Serpin B1的表達(dá)，通過細(xì)胞劃痕及Transwell試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞株的遷移及侵襲能力升高，48小時(shí)后發(fā)現(xiàn)MMP-2的表達(dá)及活性是上調(diào)的，因此，Serpin B1可能是通過介導(dǎo)MMPs活化對(duì)腫瘤的侵襲遷移進(jìn)行調(diào)控的。王汀等[26]發(fā)現(xiàn)Serpin B1在HCC中是高表達(dá)的，與HCC的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，是HCC患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素，可能是監(jiān)測(cè)肝癌術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的分子標(biāo)記物。上述2篇文獻(xiàn)結(jié)論相反，由于迄今為止國(guó)內(nèi)外對(duì)于Serpin B1與HCC的研究尚少，無法進(jìn)一步再從其他研究中證實(shí)，可能是由于研究樣本量相對(duì)較少，這還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)檢測(cè)Serpin B1在HCC中的表達(dá)及其作用機(jī)制。在正常肝組織中檢測(cè)不到Serpin B3、Serpin B4的表達(dá)，它們?cè)诼愿尾“l(fā)展為HCC的過程中表達(dá)逐漸增加[27]，Serpin B3被認(rèn)為是HIF-2α的特異性靶點(diǎn)，在缺氧狀態(tài)下，HIF-2α介導(dǎo)氧化還原機(jī)制調(diào)控Serpin B3的轉(zhuǎn)錄，合成和釋放，促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展[28]。Serpin B5在HCC中表達(dá)下調(diào)，并且與腫瘤的分化程度及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，與Caspase-3的表達(dá)呈正相關(guān)， Caspase-3是細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中一個(gè)重要的成員，當(dāng)Serpin B5下調(diào)時(shí)引起Caspase-3活性降低，細(xì)胞凋亡被抑制，導(dǎo)致HCC發(fā)生發(fā)展[29]。

2.5 胰腺癌 胰腺癌惡性程度高、預(yù)后差，5年生存率僅為3%～5%。胰腺癌起病隱匿，早期無癥狀，進(jìn)展迅速，患者就診時(shí)已是晚期，失去可手術(shù)機(jī)會(huì)，病死率極高。因此，早期診斷和治療胰腺癌是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。有研究利用組織芯片技術(shù)與免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)Serpin B5蛋白在胰腺癌組織中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在胰腺癌組織中Serpin B5 高表達(dá)，以細(xì)胞質(zhì)表達(dá)為主，部分在胞核表達(dá)，而在慢性胰腺炎及相應(yīng)的癌旁組織中呈低表達(dá)或無表達(dá)[30]，因此，Serpin B5 可能成為診斷胰腺癌的參考指標(biāo)之一，但關(guān)于其可能的作用機(jī)制的研究未有文獻(xiàn)報(bào)道。而Serpin B1、Serpin B3、Serpin B4在胰腺癌中的表達(dá)尚無研究報(bào)道。

2.6 膽管癌 膽管癌是指來源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，近年來，膽管癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。膽管癌沒有典型的臨床表現(xiàn)，診斷困難，90%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于進(jìn)展期或者晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，病死率高。膽管癌是一個(gè)多基因參與調(diào)節(jié)的過程，病因尚不明確，相信其治療的突破最終也要從基因?qū)用嫔蟻斫鉀Q。Serpin B5在膽管癌組織中的表達(dá)水平明顯升高，在正常膽管組織中不表達(dá)，有趣的是，在陽性表達(dá)的膽管癌組織中，Serpin B5表達(dá)的強(qiáng)弱與腫瘤的大小及侵襲深度呈負(fù)相關(guān)，延遲膽管癌的進(jìn)展，與患者術(shù)后生存時(shí)間呈正相關(guān)，SerpinB5可能通過影響B(tài)ax/BCL-2 調(diào)亡途徑影響膽管癌發(fā)生發(fā)展的[31]。如果能夠研究出Serpin B5與膽管癌侵襲相關(guān)的具體分子機(jī)制并進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)提高膽管癌治療效果及改善預(yù)后具有重要價(jià)值。其余的Serpin B家族成員尚無在膽管癌中報(bào)道。

3 結(jié)語

綜上所述，Serpin B1、Serpin B3、Serpin B4、Serpin B5參與了多種消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展，與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程密切相關(guān)。雖然目前僅研究了一種或少數(shù)幾種Serpin B家族成員與消化道腫瘤的關(guān)系，但Serpin B的生理功能具有多樣性，隨著Serpin B家族成員在消化道腫瘤中的進(jìn)一步深入研究，其有望成為監(jiān)測(cè)消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子標(biāo)志物，為治療消化道腫瘤提供新的靶點(diǎn)。

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劉燕華，Email: tutuyanhua@163.com

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1004-583X(2017)07-0633-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.022

2017-01-12 編輯:張衛(wèi)國(guó)