于春艷，劉改芳，李夢宇

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 消化科， 河北 石家莊 050050)

·綜述·

幽門螺桿菌再感染率及其影響因素

于春艷，劉改芳，李夢宇

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 消化科， 河北 石家莊 050050)

幽門螺桿菌感染具有傳染性，部分患者在成功根除幽門螺桿菌后出現(xiàn)再感染。了解幽門螺桿菌再感染率及其影響因素，可正確指導(dǎo)患者復(fù)查時(shí)間及如何預(yù)防幽門螺桿菌再感染?，F(xiàn)將近期國內(nèi)外幽門螺桿菌再感染率及其影響因素的研究予以綜述。

胃炎;螺桿菌， 幽門；感染；影響因素

2015年幽門螺桿菌(Helicobacter plori，H.pylori)胃炎京都共識(shí)及2016年H.pylori感染管理的馬斯特里赫特V(Maastricht V)共識(shí)均將H.pylori胃炎定義為一種傳染病，其傳播途徑可能為口-口或糞-口傳播。近年來國內(nèi)外研究顯示，部分患者在成功根除H.pylori后出現(xiàn)再感染，再感染受諸多因素影響，因此，通過對H.pylori再感染率及其影響因素的了解，可正確指導(dǎo)患者復(fù)查時(shí)間及如何預(yù)防H.pylori再感染?，F(xiàn)將國內(nèi)外關(guān)于H.pylori再感染率及其影響因素進(jìn)行綜述如下。

1 H.pylori再感染及復(fù)燃的概念

H.pylori再感染是指患者胃內(nèi)的H.pylori已經(jīng)被成功根除，又感染了新的H.pylori菌株[1]。在根治治療結(jié)束4周后符合下列條件之一即為根治成功：①13C-尿素呼氣試驗(yàn)或14C-尿素呼氣試驗(yàn)陰性；②H.pylori糞便抗原檢測陰性；③在胃竇、胃體兩個(gè)部位取材的快速尿素酶試驗(yàn)檢查均需陰性[2]。在診斷H.pylori再感染時(shí)需要與H.pylori復(fù)燃相鑒別，復(fù)燃指的是原始H.pylori菌株的再現(xiàn)，原始菌株被藥物暫時(shí)抑制了活力或者隱藏在組織深處，經(jīng)過一段時(shí)間后重新大量生長并且能夠再次檢測出。

目前鑒別兩者的方法有兩種：①根據(jù)感染菌株基因異質(zhì)性的特點(diǎn)，可以利用現(xiàn)代DNA指紋圖譜技術(shù)判斷治療前后感染菌株是否為同一種，目前DNA指紋圖譜技術(shù)包括核糖體分型技術(shù)、聚合酶鏈反應(yīng)-限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性分析(PCR-RFLP)技術(shù)和隨機(jī)擴(kuò)增多態(tài) DNA(RAPD)技術(shù)[3]。對照根治前和復(fù)發(fā)后的H.pylori的DNA指紋圖譜，若前后結(jié)果相同，則為復(fù)燃，不同則認(rèn)為是再感染。②H.pylori感染成功根除后轉(zhuǎn)陽率隨時(shí)間逐漸下降，在成功根除后1 年迅速下降，之后接近成人自然感染率[4]。通過DNA指紋技術(shù)證實(shí)1年內(nèi)H.pylori患者感染的H.pylori大多與原始同源菌株同源，即根治成功1年內(nèi)復(fù)查陽性的可以稱為復(fù)燃，根治成功1年后復(fù)查陽性的稱為再感染[5-7]，這種方法不太精確，但在臨床上簡單實(shí)用。

2 混淆H.pylori再感染與再燃的常見因素

由于檢測方法的局限性和檢測手段的不完善，把H.pylori成功根除后再次檢測出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)的復(fù)燃誤認(rèn)為是再感染，為了進(jìn)一步鑒別兩者，需要進(jìn)一步了解影響H.pylori感染復(fù)燃的原因。國內(nèi)外大量研究表明，H.pylori感染復(fù)燃影響因素包括根治方法的局限性，標(biāo)本采集誤差，初始治療療效欠佳，飲食習(xí)慣、呼氣試驗(yàn)超基準(zhǔn)值臨界點(diǎn)(delta over baseline， DOB)等。①用一種方法來監(jiān)測H.pylori根治的短期療效，其敏感性與特異性會(huì)降低，這在某種程度上是由于H.pylori數(shù)量減少、酶活性降低或免疫應(yīng)答推遲所致。在治療后的一段時(shí)間內(nèi)會(huì)發(fā)生H.pylori的復(fù)燃，由于H.pylori所產(chǎn)生的尿素酶的活性可被某些藥物如質(zhì)子泵抑制劑所抑制，或治療后胃內(nèi)pH值增高，或H.pylori以外的產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌過度繁殖，均可導(dǎo)致假陽性或假陰性結(jié)果。因此，監(jiān)測H.pylori復(fù)燃不能僅用與尿素酶有關(guān)的試驗(yàn)如尿素呼氣試驗(yàn)(urea breath test，UBT)或快速酶呼氣試驗(yàn)(rapid urease test，RUT)，而應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用兩種或多種不同的診斷技術(shù)。②活檢標(biāo)本的數(shù)目與部位可影響到檢測的敏感性，H.pylori高復(fù)燃率與僅在胃竇部取標(biāo)本有關(guān)，復(fù)燃率可達(dá)41.5%。增加標(biāo)本塊數(shù)不少于4塊，僅可使復(fù)燃率輕微的降低，而胃竇與胃體都取標(biāo)本可使復(fù)燃率降至3.5%下。這是H.pylori在抗菌治療時(shí)在胃內(nèi)逐步重新分布的結(jié)果。③初始治療的根治率或治療方案與復(fù)燃率呈明顯的相關(guān)性，初始治療越有效，復(fù)燃率越低。初始治療根治率在90%以上時(shí)，H.pylori復(fù)燃少見。有國外學(xué)者[8]研究了不同治療方案根除率與復(fù)燃率的關(guān)系，結(jié)果顯示，根除率分別為<20%、20%～39%、40%～59%、60%～79% 及>80%，其半年復(fù)發(fā)率分別為28.8%、15.8%、16.4%、4.6%及1.7%。④長期或近期頻繁進(jìn)食富含乳酸桿菌的食物和大蒜，檢測結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)假陰性或較低的檢測值。Fujimura等[9]研究認(rèn)為乳酸桿菌可以抑制H.pylori的生長。綻永華等[10]研究認(rèn)為大蒜素是大蒜的主要有效成分，其分子中的巰基可抑制與H.pylori生長繁殖有關(guān)的巰基酶，進(jìn)而產(chǎn)生抗菌作用。⑤在呼氣試驗(yàn)DOB值處于臨界點(diǎn)附近時(shí)，需要借助其他試驗(yàn)結(jié)果和患者的癥狀進(jìn)行綜合分析，避免出現(xiàn)假陽性。郝波等[11]研究13C-呼氣紅外光譜儀在診斷H.pylori感染中的應(yīng)用中，分別使用13C-呼氣質(zhì)譜儀和13C-呼氣紅外光譜儀對240例患者進(jìn)行13C-尿素呼氣試驗(yàn)(13C-UBT)進(jìn)行檢測，13C-呼氣質(zhì)譜儀檢測106例H.pylori陽性患者中有9例假陽性(4‰

3 H.pylori再感染率

不同國家，不同地區(qū)H.pylori再感染率不同。一項(xiàng)Meta分析顯示，發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家H.pylori年再感染率分別為12%和1.25%[13]。

國外再感染率：根據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，H.pylori年再感染率波動(dòng)在0%～10%[14-20]。Take等[14]對日本1 625例成功根除H.pylori的患者進(jìn)行12.5年隨訪研究，采用細(xì)菌培養(yǎng)及DNA指紋技術(shù)得出累計(jì)再感染率為1.1%，年再感染率為0.22%，6年后未出現(xiàn)新的感染。Abu-Mahfouz等[15]對美國58例成功根除H.pylori且1年內(nèi)仍保持陰性的患者進(jìn)行34～70個(gè)月隨訪，通過內(nèi)鏡及呼氣試驗(yàn)的檢測方法得出累計(jì)再感染率為3.4%，年再感染率約為0.85%。Borody等[16]對澳大利亞94例消化性潰瘍治愈且H.pylori根除后陰性超過1年的患者進(jìn)行4年的隨訪研究，通過呼氣試驗(yàn)檢測得出H.pylori累計(jì)再感染率為2.2%，年再感染率為0.38%。Cameron等[17]對歐洲1 162例H.pylori成功根除的患者進(jìn)行12年的隨訪得出累計(jì)再感染率為1.1%，年再感染率為0.4%，之后8年未再出現(xiàn)再感染例數(shù)。Ahuja等[18]對印度126例消化性潰瘍已治愈且H.pylori根除的患者采用快速尿素酶試驗(yàn)和呼氣試驗(yàn)的方法得出累計(jì)再感染率為11%，年再感染率為2.75%。此外，H.pylori再感染率較高的秘魯，Italo等[19]對140例餐后不適綜合征且H.pylori根除后的患者行2年隨訪，通過胃鏡病理活檢及呼氣試驗(yàn)檢測得出年再感染率為3.85%。

中國人群再感染率：胡品津等[20]對廣州地區(qū)十二指腸潰瘍治愈后且H.pylori根除成功后1個(gè)月及3個(gè)月均為陰性的患者進(jìn)行2年隨訪，采用尿素酶呼氣試驗(yàn)和胃鏡檢查的方法得出，H.pylori再感染率第1年為0.55%，第2年為0.56%，累計(jì)再感染率為1.1%，年再感染率為0.83%。王春江等[21]對300例南方醫(yī)院H.pylori根除成功的患者進(jìn)行了5年的隨訪，通過呼氣試驗(yàn)檢測得出第1年H.pylori再感染率為1.01%，第2至第5年的H.pylori再感染率分別為2.91%、4.24%、0.81%、0.42%，年再感染率為1.96%。前3年其H.pylori再感染的可能性隨時(shí)間的延長而增加，而3年后的再感染率維持相對穩(wěn)定。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十五次全國消化系病學(xué)術(shù)會(huì)議上周麗雅報(bào)告北京市區(qū)H.pylori年再感染率為1.75%。

綜上所述，H.pylori再感染率較低，5年內(nèi)年再感染率逐漸降低，最后基本穩(wěn)定或基本無再感染患者，這為正確指導(dǎo)患者復(fù)診時(shí)間提供了科學(xué)依據(jù)。此外，發(fā)展中國家H.pylori根治后再感染率高于發(fā)達(dá)國家，不同地區(qū)、不同人群再感染率也不相同。為避免根除成功后再次感染，還需進(jìn)一步了解H.pylori再感染的影響因素，從而將低H.pylori再感染率。

4 影響H.pylori再感染因素

H.pylori再感染取決于遺傳及人群易感性、人類發(fā)展指數(shù)、口腔中H.pylori是否進(jìn)入胃、家族聚集性及根治H.pylori方案選擇等因素。

4.1 遺傳及人群易感性 一項(xiàng)針對269對雙胞胎的研究[22]發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎H.pylori感染一致率明顯高于異卵雙胞胎，其一致率分別為81%和63%，這表明基因?qū).pylori易感性有很大影響。2015年我國的一項(xiàng)Meta分析[23]顯示，兒童H.pylori的感染可能與HLA-DQB1*03032和HLA-DQB1*04位點(diǎn)有關(guān)。因此，研究H.pylori再感染對于具有某些特定遺傳背景的人群更有必要。

4.2 口腔中H.pylori進(jìn)入胃 牙菌斑、唾液以及口腔黏膜等部位均存在著H.pylori，口腔中的H.pylori不斷進(jìn)入胃腸道是胃H.pylori再感染的潛在來源，也在某種程度上影響胃H.pylori的根除率。通過可溶性蛋白電泳和DNA的限制性內(nèi)切酶試驗(yàn)分析，馬鋒等[24]證實(shí)口腔H.pylori與胃內(nèi)H.pylori同源。賴躍興等[25]通過研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori是條件致病菌，口腔環(huán)境改變或宿主免疫功能紊亂可促進(jìn)口腔H.pylori生長，而H.pylori隨唾液吞咽到胃腸道可引起H.pylori再感染。一些研究發(fā)現(xiàn)，先進(jìn)行口腔潔治再清除口腔內(nèi)H.pylori，可以降低再感染率。Song等[26]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過牙周基礎(chǔ)治療和使用漱口水的患者胃H.pylori根除率顯著高于未做牙周基礎(chǔ)治療和未使用漱口水的患者[27]。Ren等[28]研究表明，聯(lián)合牙周潔治可以有效提高胃內(nèi)H.pylori的根治率。對反復(fù)根治H.pylori失敗的患者，行H.pylori根治方案同時(shí)行口腔潔治比未行口腔潔治的根除率高13.4%。由此可見，口腔作為H.pylori儲(chǔ)存的一個(gè)場所，在13C-尿素呼氣試驗(yàn)或14C-尿素呼氣試驗(yàn)前行口腔潔治，可以降低H.pylori再感染率，臨床上可以給予反復(fù)再感染的患者一些科學(xué)合理指導(dǎo)。

4.3 與H.pylori感染者密切接觸 有研究顯示H.pylori感染存在家庭聚集性，與家庭成員間密切接觸和共同的生活習(xí)慣及餐飲方式等密切相關(guān)。H.pylori可通過口-口途徑傳播，患者根治成功后與家庭成員中其他H.pylori感染者密切接觸的過程中會(huì)發(fā)生再感染。蔡奇志等[29]在2013年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori在家庭成員間傳播是H.pylori治療失敗的重要原因，H.pylori感染的家庭成員共同根治可有效提高H.pylori根除率。福建寧德一項(xiàng)研究顯示，在根治治療后的6、12、24月時(shí)，家庭共同根治組H.pylori再感染率分別為1.4%、2.9%、7.4%，而單獨(dú)根治組H.pylori再感染率分別為7.6%、13.6%、19.7%，可以看出家庭感染成員共同根治可以減少根治后再感染率[30]。因此，臨床上發(fā)現(xiàn)一人感染H.pylori，應(yīng)建議與患者密切接觸的其他家庭成員行H.pylori檢測，對家庭中均有H.pylori感染的成員提倡共同根治來提高根治率的同時(shí)降低再感染率。除此之外，經(jīng)常接觸H.pylori感染患者的醫(yī)護(hù)人員，H.pylori的再感染率也高于普通人群。中國醫(yī)護(hù)人員平均感染率為70.19%，尤其是從事消化內(nèi)鏡工作人員H.pylori的感染率高達(dá)82.35%[31]。醫(yī)源性傳播也是一種重要的傳播途徑。

4.4 環(huán)境因素 研究表明，家庭環(huán)境及醫(yī)療環(huán)境對H.pylori的再感染有很大的影響[29-31]，在經(jīng)濟(jì)收入少、社會(huì)地位低、衛(wèi)生條件差的人群中，H.pylori再感染風(fēng)險(xiǎn)更高。土耳其有文獻(xiàn)報(bào)道[32]，飲用瓶裝水、規(guī)律飲酒、在果樹種植區(qū)生活可以降低H.pylori感染風(fēng)險(xiǎn)，而吸煙可以使H.pylori風(fēng)險(xiǎn)增高。研究表明，隨著衛(wèi)生條件的改善及生活水平的提高，韓國H.pylori再感染率逐步下降[33]。除此之外，一項(xiàng)來自沙特阿拉伯的研究顯示，飲酒、進(jìn)食生菜、辛辣食物是H.pylori感染的危險(xiǎn)因素[34]。由此可知，由于地域、種族、生活環(huán)境及習(xí)慣等不同，各地區(qū)影響H.pylori再感染因素的差異很大，需要進(jìn)一步多地區(qū)、多國家、多種族的大樣本研究來探討各影響因素。

4.5 根治H.pylori方案的選擇H.pylori容易出現(xiàn)耐藥性，隨著時(shí)間的延長，其根除率下降的同時(shí)增加了再感染率。1998年，Kim等[35]研究45例韓國接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)PPI根除治療的患者再感染率為3.51%。隨著標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)耐藥率的增加，有研究表明1996～2004年，韓國漢城年年再感染率為6%[36]。面臨耐藥率的不斷提高， 在根治方案的選擇上鉍劑的四聯(lián)方案再次受到重視，2013年，Kim等[37]對韓國行標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除H.pylori失敗的患者改用含鉍劑的四聯(lián)方案根除，得出再感染率為1.7%，明顯低于之前研究標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除方案。在2016年H.pylori感染管理的Maastricht V共識(shí)報(bào)告中指出，我國克拉霉素耐藥率已達(dá)20%～40%，甲硝唑耐藥率>60%，左氧氟沙星耐藥率已經(jīng)與克拉霉素相當(dāng)。對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率>15%的地區(qū)，不推薦用非鉍劑四聯(lián)方案，推薦一線、二線和三線經(jīng)驗(yàn)治療均為鉍劑四聯(lián)方案，鉍劑可直接殺滅H.pylori，不產(chǎn)生耐藥，額外提高耐藥菌株的根除率。對PPI的選擇，埃索美拉唑和雷貝拉唑受CYP2C19酶基因影響小，可提高快代謝個(gè)體的根除率。由以上研究可知，選擇不同的根治H.pylori的方案，H.pylori根除率不同，而選擇更高根除率的治療方案可以降低H.pylori再感染率。

5 展望

我國人口眾多，H.pylori的感染率及再感染率較高，我們對其再感染的影響因素尚未完全明確。因此，我們需要對H.pylori的再感染進(jìn)行更加深入的研究，以便掌握再感染的高危因素，切斷其傳播途徑。未來H.pylori疫苗安全成功的應(yīng)用到臨床，可以進(jìn)一步降低H.pylori的再感染，從而降低H.pylori相關(guān)疾病的發(fā)病率，更方便的管理患者，并能夠在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間對患者進(jìn)行隨訪復(fù)查指導(dǎo)，為人類的健康做出貢獻(xiàn)。

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劉改芳，Email:liugaifang@medmail.com.cn

R573.3

A

1004-583X(2017)07-0637-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.023

2017-01-23 編輯:武峪峰