杜云鵬，鄧俊剛， 謝英毅

(1. 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥劑科，廣西 桂林 541000；2. 貴港市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院 藥劑科，廣西 貴港 537100)

·綜述·

新型長效胰島素Gla-300的研究與臨床應(yīng)用

杜云鵬1，鄧俊剛1， 謝英毅2

(1. 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥劑科，廣西 桂林 541000；2. 貴港市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院 藥劑科，廣西 貴港 537100)

隨著長效胰島素的問世，糖尿病的治療進入新的時代。本文介紹了第二代長效胰島素Gla-300的藥物動力學(xué)和藥理學(xué)研究過程、臨床應(yīng)用狀況以及其市場前景，并與其他幾種新型長效胰島素進行了比較，為了解這一極具商業(yè)價值的新型長效胰島素提供參考。

胰島素；Gla-300；糖鉗試驗

胰島素治療在糖尿病的綜合管理中起到重要作用，是1型糖尿病藥物干預(yù)的主要手段，同時在2型糖尿病中，隨著疾病進展，多數(shù)患者最終需要接受外源性胰島素治療。甘精胰島素 Gla-100已經(jīng)成為近些年來糖尿病治療的一個標(biāo)準(zhǔn)治療方案，作為一種長效胰島素，每天皮下注射1次就可以提供 24 小時胰島素的需要量，同時還有較好的療效和安全性。隨著科研進一步發(fā)展，會不會有新型長效胰島素替代 Gla-100 提供一種更為安全、有效的糖尿病治療方案？近期，科研人員針對新型甘精胰島素Gla- 300進行藥代動力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)研究以及 EDITION 臨床試驗系列研究，發(fā)現(xiàn) Gla-300 具有更強大的優(yōu)勢。本文旨在通過介紹新型長效胰島素的研究進展，比較Gla-100和Gla-300的PK/PD差異，用藥風(fēng)險特點，為長效胰島素比選提供思路，更好地使用這類新型胰島素藥物。

1 長效胰島素研究進展

傳統(tǒng)的魚精蛋白鋅胰島素(NPH)的商業(yè)化應(yīng)用始于1946年，并在此后臨床使用長達60余年，隨著2000年后以甘精胰島素(Glargine)、地特胰島素(Detemir)為代表的長效胰島素的出現(xiàn)，胰島素藥物的應(yīng)用進入新的紀(jì)元[1-2]。長效胰島素由于持久和穩(wěn)定的控糖效價，在臨床中越來越受到醫(yī)生的重視，所以認(rèn)識長效胰島素的應(yīng)用范圍和適應(yīng)性以及條件尤為重要。首先長效胰島素時相對于速效或中效胰島素而言，它發(fā)揮作用時間更為持久，一般可達到18～24小時；其次它的起效時間相對速效胰島素相對滯后；更重要的是它能維持各餐之間的血糖穩(wěn)定性[3]。

由賽諾菲公司生產(chǎn)的來得時(Lantus)是全球首個長效胰島素類似物，也是最為常見的一種長效胰島素類似物[4]。在1型糖尿病以及需要胰島素治療的2型糖尿病患者中，它可以與NPH合用以達到合理控制血糖的目的。一般晚上使用，在有效作用時間內(nèi)維持各餐間基礎(chǔ)血糖穩(wěn)定。在中性pH液中它的溶解度低；在酸性pH注射液中，可以完全溶解。注入皮下組織后，酸性溶液被中和，形成的沉積物可釋放少量甘精胰島素[5-8]。甘精胰島素與人胰島素極為相似，經(jīng)由胰島素受體而介導(dǎo)。其主要特點為調(diào)節(jié)糖代謝平緩，雖然它的起效時間比NPH以及速效胰島素都要慢，但甘精胰島素的作用時間長、平穩(wěn)、無波動[5-8]。

隨著治療糖尿病藥物和策略的不斷更新，在長效胰島素市場上，賽諾菲公司一家獨大的局面隨著第二代長效胰島素----德谷胰島素(Degludec)的出現(xiàn)而發(fā)生了改變，德谷胰島素是由諾和諾德公司研發(fā)的超長效基礎(chǔ)胰島素類似物，已經(jīng)在在歐洲、美國、日本等60余個國家獲得上市批準(zhǔn)[9]。它是在人胰島素分子的骨架上，去掉了B鏈30位的蘇氨酸，在B29位的賴氨酸上，通過一個L-γ-Glu連接子，與16碳的脂肪二酸側(cè)鏈相連。在鋅離子的作用下，德谷胰島素單體聚合成六聚體[10]。

第二代長效胰島素與第一代長效胰島素在藥理學(xué)上有一定的差異，第一代長效胰島素的研發(fā)主要是通過改變胰島素分子的氨基酸結(jié)構(gòu)(如甘精胰島素、地特胰島素)等方法來實現(xiàn)長效的作用模式。而第二代長效胰島素如GLA-300作用時間更長更穩(wěn)定，體內(nèi)瞬時濃度極值低、耐受性較好，不良事件風(fēng)險低，且由于血藥濃度均勻而藥效更加持久穩(wěn)定。兩項長效胰島素Ⅲ期臨床比較研究的數(shù)據(jù)說明了這兩代長效胰島素在血糖控制效果和安全性方面的差異。

目前市場雖然出現(xiàn)了德谷胰島素這種第二代長效胰島素，但是甘精胰島素制劑仍然是目前世界上最常用的處方長效胰島素。市場上現(xiàn)有的兩種甘精胰島素制劑(Lantus和 Optisulin)均是賽諾菲公司的產(chǎn)品，它們于2000年6月份獲得了歐盟的批準(zhǔn)，藥品規(guī)格為100 U/ml。在Lantus最初的產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)時，賽諾菲公司所定位的治療市場是能夠維持患者體內(nèi)24小時有效的胰島素水平，然而甘精胰島素半衰期僅僅為12個小時，通過原有方案得到的產(chǎn)品也只是差強人意地勉強能夠達到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)。鑒于這些不足，以及諾和諾德公司新型長效胰島素產(chǎn)品德谷胰島素的出現(xiàn)，賽諾菲公司推出了全新的甘精胰島素劑型GLa-300，其劑量規(guī)格是300 U/ml。GLa-300設(shè)計中最大的亮點在于其胰島素的釋放過程中，速度更加平緩。因此，該產(chǎn)品也被稱為超長效胰島素，或者冠以“第二代胰島素”的頭銜。我們通過對Gla-300藥理學(xué)和藥物動力學(xué)的研究來認(rèn)識這種第二代長效胰島素的作用機制。

2 GLa-300PK/PD研究

Becker等[11]報道了新型GLa-300的PK和PD。Gla-300的主要成分是甘精胰島素，其濃度是之前甘精胰島素類長效胰島素的3倍。美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)于2015年批準(zhǔn)了GLa-300的上市申請，歐洲藥品管理局也給出了積極的評價，Gla-300成為最有市場前景的長效胰島素之一。Becker等[11]在Gla-300的研究中運用了葡萄糖鉗試驗技術(shù)，這是一種定量檢測胰島素分泌和胰島素抵抗的方法。葡萄糖鉗技術(shù)首先由Andres等[12]于1966年提出，后來應(yīng)用于糖尿病研究中，是現(xiàn)今最新的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的測量技術(shù)。該技術(shù)通過輸注外源性葡萄糖使血糖濃度較空腹?fàn)顟B(tài)迅速升高，并在一定時間內(nèi)維持相對平穩(wěn)的高糖狀態(tài)。在這種持續(xù)的高糖狀態(tài)下，可以觀察到胰島素在糖刺激后的快速分泌相，以及隨后出現(xiàn)的與高糖持續(xù)時間一致的第二相分泌，并能測定穩(wěn)態(tài)下機體最大的分泌和代謝胰島素的能力，從而完整評估機體儲備和分泌胰島素的能力[13]。同時由于大部分的內(nèi)源性葡萄糖生成被抑制，外源性葡萄糖的輸注率即被認(rèn)為是組織葡萄糖的利用率，通過計算可以得到胰島素敏感性指數(shù)[14]。

Becker等[11]使用糖鉗試驗比較了Gla-300與原始的甘精胰島素類長效胰島素(Lantus，U-100；Gla-100)在治療1型糖尿病療效上的差異。他們選擇內(nèi)源性胰島素分泌缺失的1型糖尿病患者，對他們只進行胰島素的皮下注射，研究了注射胰島素后的PK/PD特征。糖鉗試驗技術(shù)的使用取代了之前使用未患糖尿病者或2型糖尿病患者作為對照試驗的做法，也避免了內(nèi)源性胰島素分泌對PK/PD試驗結(jié)果的影響。Becker等[11]也運用這種研究方法對治療1周后處于“穩(wěn)定狀態(tài)”的受試者進行了相關(guān)的測試。雖然取得了令人信服的結(jié)果，但是Becker等[11]在此試驗中使用的是固定劑量的基礎(chǔ)胰島素[0.4 U/(kg·d) 甘精胰島素或Gla-300或Gla-100]。這種試驗方法具有簡便的優(yōu)點，但是在試驗過程中會誘發(fā)藥理學(xué)上的過度胰島素治療效應(yīng)，受試者有發(fā)生低血糖的風(fēng)險。因而之前提到的1型糖尿病患者PK/PD試驗中采用了更低的胰島素劑量[平均0.30 U/(kg·d)]。實際上，大多數(shù)受試者在注射甘精胰島素之前(試驗中標(biāo)記的時間節(jié)點為0)到注射6小時之后這個時間段需要使用比較大的葡萄糖輸注速率(GIR)，以防止低血糖癥的出現(xiàn)。并且若干受試者在甘精胰島素糖鉗試驗后比對照組血漿中的胰島素濃度高。在對照組試驗中基線參數(shù)的確定，部分是由葡萄糖鉗試驗監(jiān)控儀自動設(shè)定的[15]，因而更難解釋PK和PD的試驗結(jié)果。

然而在Becker等[11]試驗中，Gla-300組和Gla-100組中的GIR基線參數(shù)和血漿中胰島素濃度升高的趨勢類似，因而能夠解釋PK/PD的結(jié)果。在皮下注射后的12小時內(nèi)，血漿中胰島素濃度在Gla-300試驗組和Gla-100試驗組變化并不明顯，都維持了一個比較穩(wěn)定的濃度，在接下來的12小時試驗中Gla-300試驗組胰島素的濃度繼續(xù)維持穩(wěn)定，而Gla-100試驗組胰島素濃度則比前12小時下降，說明Gla-300有更為持久的作用。

PD的試驗結(jié)果說明Gla-300具有更加平緩的釋放和更加長效的葡萄糖動力學(xué)效應(yīng)。這從Gla-300的特點上也很好理解，由于Gla-300的濃度是Gla-100的3倍，其體積是Gla-100分子的1/3，其接觸皮下組織的表面積減少了50%，使其更有利于在皮下組織中存儲，因而第二代新型長效胰島素Gla-300比第一代長效胰島素Gla-100能夠更緩慢地釋放，被人體吸收利用的時間更長。J?rgensen等[16]利用豬的PK/PD模型研究中效胰島素的實驗結(jié)果也證實這一結(jié)論，濃縮后的中效胰島素可以被皮下組織更緩慢地吸收。

Bercker等[11]的試驗不但建立了Gla-300 PK/PD研究模型，還為我們提供大量受試者的原始試驗數(shù)據(jù)和大量糖鉗試驗的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。這對于研究胰島素吸收的個體差異非常重要[17]。Gla-300的研究以及獲得的試驗數(shù)據(jù)遠(yuǎn)比另外一種第二代新型長效胰島素Degludec的試驗數(shù)據(jù)更加詳實[18]。因而形成了一個這樣的假說：Gla-300作為傳統(tǒng)NPH替代產(chǎn)品，在治療1型糖尿病和2型糖尿病方面比Gla-100更加有效，風(fēng)險更低，特別是降低了患者夜間由于睡眠無法補充葡萄糖而引發(fā)低血糖癥的風(fēng)險[19-20]。

另外非劣勢試驗的研究也表明在降低患者夜間糖化血紅蛋白A1c方面Gla-300與Gla-100比較表現(xiàn)出非劣效性，這對于控制2型糖尿病患者夜間主要的用藥風(fēng)險十分重要[21-22]。在一項對549例1型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，Gla-300將患者夜間的低血糖癥發(fā)病率降低34%[23]。在另外一項對243例1型糖尿病的研究中發(fā)現(xiàn)，Gla-300可以將24小時低血糖癥發(fā)病率降低20%[24]。在對一項2型糖尿病患者的統(tǒng)計分析中發(fā)現(xiàn)，Gla-300可以將嚴(yán)重低血糖癥患病率降低31%[25]。這些研究結(jié)果還說明，在同等體重的受試者中，使用Gla-300可以增加10%～17%的胰島素用藥劑量，這也說明Gla-300有更廣泛的適用群體[26]。

Gla-300與其他已經(jīng)上市的新型長效胰島素(如德谷胰島素)有何不同呢？Gla-300能夠更加平緩地起作用嗎？德谷胰島素已經(jīng)在2型糖尿病患者中開展了PD/PK試驗，但是還未在1型糖尿病患者中開展。二者的對照試驗十分必要，因為在1型糖尿病患者的糖鉗試驗中德谷胰島素比Gla-100顯示出更低的可變性。在降低患者夜間糖化血紅蛋白A1c方面德谷胰島素與Gla-100相比也展示出非劣效性，將夜間患低血糖癥的患者比例降低32%[27]。在用藥24小時內(nèi)低血糖癥患者的比例方面，德谷胰島素比Gla-100低14%，而Gla-300則比Gla-100低17%。但是這樣比較Gla-300和德谷胰島素對于患低血糖癥風(fēng)險的控制并不恰當(dāng)，因為相關(guān)的試驗并不是在同一群體中開展，這樣比較的結(jié)果也并不可信，所以未來還需要在同一群體中直接比較Gla-300和德谷胰島素的作用[28]。

Gla-300與其他未上市但具有良好前景的新型長效胰島素(如聚乙二醇賴脯胰島素PEGlated insulin Lispro，以下簡稱為Lispro)有何區(qū)別呢？在2型糖尿病患者的糖鉗試驗中，與Gla-100相比，Lispro能夠在患者體內(nèi)更加平緩的釋放[29]。但是目前未見Lispro在1型糖尿病患者中開展臨床試驗的報道。

3 展望

目前Gla-300售價還未公布，但是其價格與德谷胰島素比會非常有競爭力。因為德谷胰島素作為第一種進入市場的第二代長效胰島素，在風(fēng)險控制、穩(wěn)定釋放藥效方面與第一代長效胰島素——甘精胰島素(Gla-100)比具有很大的優(yōu)勢，所以在市場中獲得了較高的溢價。某些市場的利潤率高達70%。目前一些區(qū)域的甘精胰島素的專利保護已經(jīng)到期，市場上出現(xiàn)了甘精胰島素的仿制藥，導(dǎo)致Gla-100的價格走低，因而Gla-300將選擇更為現(xiàn)實的定價，預(yù)計其價格將會比Gla-100高10%～17%。

在未來我們需要進一步了解Gla-300的哪些方面？我們應(yīng)該尋找1型糖尿病患中PK / PD的在不同個體中的差異，研究1型糖尿病患者和2型糖尿病患者對于Gla-300皮下注射的敏感性有哪些不同，以便更好地控制Gla-300的使用劑量[30]。在Gla-300安全評價方面，已經(jīng)開展了皮下注射后代謝產(chǎn)物的研究[31]，這與Gla-100中的研究類似[32]。但是Gla-100開展了其代謝產(chǎn)物對于心血管的影響[33]，這項安全評價在Gla-300中目前并未開展。

在后NPH時代，長效胰島素領(lǐng)域的研究越來越熱門，不同種類的新型長效胰島素藥物相繼出現(xiàn)，這為我們治療1型糖尿病和2型糖尿病提供了更多更好的選擇。然而我們更應(yīng)該了解這些長效胰島素的個體特征、適用范圍、使用限制，我們也應(yīng)該加強認(rèn)識不同類型長效胰島素的差異，進而更好地使用這些新型長效胰島素。

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杜云鵬，Email：duyunpeng001@126.com

R977.15

A

1004-583X(2017)07-0641-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.024

2017-06-07 編輯:張衛(wèi)國