肖凌 張欽 陳虎 張斌

·綜述·

γδT細胞及其在腫瘤免疫治療中的研究進展

肖凌 張欽 陳虎 張斌

γδT細胞是T細胞的一個亞群，其TCR由γ鏈和δ鏈組成，為主要組織相容性復(fù)合體非限制性細胞。外周血γδT細胞大部分表達TCR Vγ9和Vδ2，能殺傷多種腫瘤細胞。本文將對γδT細胞的免疫學特性包括識別殺傷腫瘤細胞的機制及γδT細胞在腫瘤免疫治療中的研究作一綜述。

T淋巴細胞； 受體, 抗原, T細胞, γ-δ； 腫瘤； 免疫療法

根據(jù)T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）類型，T細胞可分為αβT細胞和γδT細胞。1986年，Brenner等[1]在應(yīng)用T細胞抗原受體γ基因序列編碼肽段所制備抗體中首先發(fā)現(xiàn)了γδT細胞。在健康的成年人，γδT細胞占外周血T淋巴細胞的1﹪~ 5﹪，主要分布在黏膜和上皮組織，其作用介于適應(yīng)性免疫和固有免疫之間[2]。

γδT細胞受體TCRγδ是由γ鏈和δ鏈組成的異二聚體，γ鏈和δ鏈分別由γ基因和δ基因編碼。每條肽鏈都有2個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域：氨基末端可變區(qū)（V區(qū)）結(jié)構(gòu)域和1個羧基末端穩(wěn)恒定區(qū)（C區(qū)）結(jié)構(gòu)域。γ鏈含有10個V基因片段、2個D基因片段和2個J基因片段，δ鏈含有7個V基因片段和2個J基因片段，VJD/VJ基因片段重排后表達多種γ鏈和δ鏈[3]。但由于γδT細胞亞群往往只使用特定的VγVδ和連接區(qū)（J區(qū)）序列的組合，便導致了TCR γδ多樣性不及TCR αβ。

根據(jù)TCRγδ鏈表達的不同，γδ細胞可以分為2個亞群：Vδ1T細胞和Vδ2T細胞。Vδ1T細胞帶有不同的Vγ，主要分布在上皮和黏膜。Vδ2T細胞主要存在于外周血中，占外周γδT細胞總數(shù)的50﹪~ 75﹪，在TCRγδ重組過程中，幾乎只和Vγ9共表達。與αβT細胞類似，γδT細胞可以根據(jù)CD27和CD45RA表達水平分為4個亞群：幼稚型細胞（CD27+CD45RA+）、中央記憶型細胞（CD27+CD45RA-）、效應(yīng)記憶型細胞（CD27-CD45RA-）和終末分化型細胞（CD27-CD45RA+）[4]。其中幼稚型細胞和中央記憶型細胞主要分布在次級淋巴組織，不具有直接效應(yīng)功能，受到抗原刺激后，中央記憶型細胞較幼稚型細胞增殖更顯著。而效應(yīng)記憶型細胞和終末分化型細胞主要分布于感染部位和腫瘤部位，具有直接效應(yīng)功能，效應(yīng)記憶型細胞的增殖水平低，但能分泌細胞因子，如IFN-γ和TNF-α。外周血中的γδT細胞，可被募集至炎癥部位后迅速增殖、分泌細胞因子，并分化成細胞毒性細胞，殺傷受感染細胞或腫瘤細胞[5]。

一、γδT細胞識別腫瘤細胞和激活的機制

腫瘤的監(jiān)測是免疫監(jiān)視的重要組成部分，γδT細胞能識別腫瘤抗原的變化。大多數(shù)的腫瘤出現(xiàn)p53基因突變，癌細胞中甲羥戊酸途徑活性顯著上調(diào)，使異戊烯焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate，IPP）及其異構(gòu)體二甲基烯丙基焦磷酸在腫瘤細胞內(nèi)積聚，從而被TCRγδ識別，γδT細胞識別腫瘤細胞，并激活[6-7]。

雖然磷酸抗原通過TCR依賴的方式激活γδT細胞，但具體機制目前尚不清楚。早期的研究表明，磷酸抗原識別依賴于抗原提呈細胞，但不需要抗原呈遞分子如HLAⅠ類分子、HLA Ⅱ類分子和CD1。最近的研究發(fā)現(xiàn)BTN3A1（CD277）在磷酸抗原介導γδT細胞激活中關(guān)鍵作用[8]。BTN3A1屬于跨膜蛋白免疫球蛋白超家族成員，其胞外結(jié)構(gòu)域與B7家族的序列具有同源性。Decaup等[9]將Vδ2細胞TCRs與磷酸抗原結(jié)合BTN3A1的復(fù)合物相互作用時發(fā)現(xiàn)BTN3A1是磷酸抗原的呈遞分子。

此外，Vγ9Vδ2 TCRs與表達在腫瘤細胞表面F1-ATPase相互作用，γδT細胞也可以NKG2D受體以MHC非限制性方式識別表達在不同類型上皮腫瘤細胞的MICB、ULBP 1-4和MICA[10]。因此，γδT細胞可以直接識別表達于腫瘤細胞的分子而不需要抗原處理和提呈；在MHCⅠ類分子減少或缺失的情況下，γδT細胞對靶細胞仍有抗腫瘤作用。

含 氮 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物（nitrogen-containing bisphosphonates，N-BPs）有直接抗腫瘤活性，如抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，臨床上用于治療骨質(zhì)疏松和骨轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤疾病如多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌。N-BPs通過阻斷類異戊二烯的合成，使腫瘤細胞對γδT的殺傷敏感性提高[11]。N-BPs抑制甲羥戊酸途徑的法尼基焦磷酸合成酶，導致細胞內(nèi)IPP蓄積，包括IPP的同分異構(gòu)體二甲基烯丙基焦磷酸和ApppI（圖1）。有體外實驗的結(jié)果表明經(jīng)N-BPs預(yù)處理的腫瘤細胞對γδT的殺傷更敏感[6]。

二、γδT細胞殺傷腫瘤細胞的機制

γδT細胞激活后具有抗多種腫瘤細胞的細胞毒活性。γδT細胞以MHC非限制性的方式識別多種腫瘤相關(guān)抗原，通過以下方式殺傷腫瘤細胞：（1）通過凋亡誘導蛋白配體途徑Fas-FasL和相關(guān)凋亡誘導配體受體誘導腫瘤細胞凋亡；（2）分泌大量的細胞因子，如IFN-γ、TNF-α和IL-2，作用于腫瘤細胞及其微環(huán)境，其中IFN-γ是主要細胞因子，具有多種抗腫瘤作用如直接抑制腫瘤生長、阻斷血管生成和刺激的巨噬細胞。IFN-γ成為在γδT細胞介導的抗腫瘤反應(yīng)中的關(guān)鍵細胞因子[7]；（3）通過經(jīng)抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用和穿孔素-顆粒酶B殺傷腫瘤細胞；（4）通過某些膜表面受體如FcγR，經(jīng)抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用發(fā)揮細胞毒作用[7]；（5）作為抗原提呈細胞（antigen-presenting cells，APC），發(fā)揮提呈抗原作用[12]。

圖1 γδT細胞的激活

表1 應(yīng)用γδT細胞過繼輸注的臨床試驗

三、γδT細胞在腫瘤免疫治療中的途徑

目前，應(yīng)用γδT細胞抗腫瘤活性的腫瘤免疫治療有2種途徑：一是體外擴增途徑（表1），即γδT細胞的過繼輸注；二是體內(nèi)擴增途徑（表2），給予患者靜脈注射N-BPs和IL-2，擴增患者體內(nèi)和腫瘤組織內(nèi)的γδT細胞。γδT細胞也作為細胞疫苗應(yīng)用于腫瘤的治療。

1.體外擴增途徑：在體外試驗中，N-BPs聯(lián)合IL-2能迅速擴增外周血中的γδT細胞。N-BPs也可以提高腫瘤細胞對γδT細胞的殺傷作用的敏感性[6]。基于這些的發(fā)現(xiàn)，可以應(yīng)用γδT細胞的過繼輸注來治療腫瘤。目前，γδT細胞過繼輸注有兩種方式：一是采集腫瘤患者的PBMC，分離得到γδT細胞，用N-BPs和IL-2擴增活化后，再回輸給患者，利用γδT細胞抗腫瘤活性來治療腫瘤；二是采集腫瘤患者的PBMC分離得到αβT細胞，將TCRγδ DNA轉(zhuǎn)入αβT細胞，使αβT細胞表達TCRγδ，經(jīng)體外擴增后回輸給患者[13]。γδT細胞體外擴增數(shù)量大于1.0×109就可回輸給患者，用于腫瘤治療，如腎癌、肺癌、乳腺癌[14]。γδT細胞過繼輸注治療患者耐受性好。在輸注γδT細胞前也可以先輸注唑來磷酸，以提高γδT細胞識別殺傷患者體內(nèi)腫瘤細胞的能力。

表2 應(yīng)用Zoledronate和IL-2體內(nèi)擴增γδT細胞的治療方案

四、γδT細胞在腫瘤免疫治療中的有效性和安全性

1.腎癌：Bennouna等[18]報道了用自體Vγ9Vδ2T細胞聯(lián)合低劑量的IL-2治療晚期腎癌的一期臨床研究，不良反應(yīng)包括胃腸道功能紊亂、流感樣癥狀、低血壓和心動過速。僅1例患者出現(xiàn)了劑量限制性不良反應(yīng)，6例患者達到SD。一項聯(lián)合IL-2和唑來磷酸的γδT細胞過繼輸注治療肺轉(zhuǎn)移腎癌的1期和2期臨床研究結(jié)果顯示所有患者的腫瘤倍增時間均延長，其中1例患者達到CR，5例患者達到SD，5例患者為PD[19]。

2.非小細胞肺癌：Nakajima等[20]報道了用自體Vγ9Vδ2T細胞過繼性免疫治療治療10例非小細胞肺癌復(fù)發(fā)患者的1期臨床研究。將患者自體γδT細胞體外用IL-2和唑來磷酸擴增后，每兩周回輸給患者3～12次。隨訪240～850 d后，根據(jù)實體瘤療效評價標準，盡管沒有患者達到CR和PR，但其中4例達到SD。不良反應(yīng)有肺部感染和寒戰(zhàn)，但與細胞免疫治療沒有相關(guān)性。

3.結(jié)直腸癌：一項應(yīng)用治療6位接受過肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的結(jié)直腸癌患者臨床試驗，將患者自體γδT細胞體外用IL-2和唑來磷酸擴增后，每周一次回輸給患者，總共回輸8次[21]。治療后5例患者達到PR，1例患者為SD。

4.多發(fā)性骨髓瘤：Abe等[22]設(shè)計了一項試驗性研究，用唑來磷酸活化的Vγ9Vδ2T LAK細胞來治療多發(fā)性骨髓瘤。在研究期間未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，所有患者均發(fā)現(xiàn)在PBMC中Vγ9Vδ2T細胞的比例和外周血中Vγ9Vδ2T細胞的數(shù)量上升，特別是TEM Vγ9Vδ2T細胞數(shù)量增加，在骨髓中也發(fā)現(xiàn)Vγ9Vδ2T細胞和TEM Vγ9Vδ2T細胞數(shù)量增加。6例患者中4例患者血清M蛋白保持在基線水平，2例患者升高。

5.乳腺癌：一項應(yīng)用唑來磷酸和低劑量IL-2治療10例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一期臨床研究顯示，治療的耐受性很好，促進患者體內(nèi)的Vγ9Vδ2T細胞活化成熟。并且發(fā)現(xiàn)臨床結(jié)果和患者外周血中Vγ9Vδ2T細胞的數(shù)量顯著相關(guān)，

2.體內(nèi)擴增途徑：N-BPs通過皮下注射或靜脈注射，使腫瘤患者外周血中的γδT細胞擴增同時使腫瘤細胞對γδT細胞的殺傷作用的敏感性增高。Wilhelm等[15]開展了一個臨床試驗，給予4位晚期血液惡性腫瘤的患者預(yù)處理（氟達拉濱 20～25 mg/m2治療前6天至治療前2天、環(huán)磷酰胺 30～60 mg/kg治療前6天至治療前5天），后給予供者去除CD4+和CD8+的淋巴細胞輸注，Zol 4 mg 治療當天和IL-2 1.0×106IU/m2治療后1天至治療后6天輸注。Wada等[16]用體外擴增的患者自體Vγ9Vδ2T細胞和唑來磷酸腹腔注射治療胃癌引起的惡性腹水。采集患者的PBMC，用唑來磷酸和IL-2體外培養(yǎng)Vγ9Vδ2T細胞，14 d后收集。給予患者每周1次腹腔注射Vγ9Vδ2T細胞，共4周，每次注射細胞量平均為5.9×109，腹腔注射Vγ9Vδ2T細胞前1天給予1 mg Zol。

3.細胞疫苗：Knan等[17]開發(fā)了在臨床級的條件下體外大量擴增γδT-APC的流程，用于腫瘤治療。從患者采集外周血分離PBMC，加入唑來磷酸、IL-2和IL-15體外培養(yǎng)14天，加入從患者腫瘤細胞提取的腫瘤抗原來制備腫瘤抗原負載γδT-APC細胞。腫瘤抗原負載γδT-APC細胞可置于液氮中保存運輸。在腫瘤抗原負載γδT-APC細胞回輸給患者之前，可給予靜脈輸注唑來磷酸，以刺激γδT細胞分泌細胞因子（如TNF-α、IFN-γ）[17]。其中7例外周血中Vγ9Vδ2T細胞數(shù)量下降的患者病情逐漸惡化，而3例外周血中Vγ9Vδ2T細胞數(shù)量穩(wěn)定的患者其中1例達到PR，2例為SD[23]。

6.血液腫瘤：Wilhelm等[15]開展Zol體內(nèi)刺激人半相合γδT細胞活化增殖治療的臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后3例患者達到CR，沒有發(fā)現(xiàn)GVHD。

7.惡性腹水：Ikuo等[16]開展的研究顯示在整個治療過程中沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，患者腹水顯著減少，腹水中胃癌細胞數(shù)量顯著下降。

五、總結(jié)

γδT細胞作為T細胞的一個特殊亞群，主要以MHC非限制性方式識別抗原，不受MHC分子和相關(guān)抗原肽配體的限制，可不依賴抗原的處理和呈遞的過程直接識別抗原，通過分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2等細胞因子和穿孔素、顆粒酶B、Fas/FasL途徑等殺傷腫瘤細胞。γδT細胞雖在體內(nèi)數(shù)量較少，但不管在體外還是在體內(nèi)都能在磷酸鹽的刺激下大量擴增，在機體抗腫瘤免疫中具有重要作用[30]。以γδT細胞為基礎(chǔ)的免疫治療已應(yīng)用于多個臨床試驗，在治療乳腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌等實體腫瘤和一些血液腫瘤中，已取得明顯療效，在治療過程中常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、乏力、流感樣癥狀等，沒有嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，因此以γδT細胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療是有效的，安全的。

γδT細胞作為體內(nèi)免疫系統(tǒng)的一部分，與其他免疫細胞一樣，其殺傷活性和功能受很多因素的調(diào)控，如調(diào)節(jié)性T細胞和PD-1。而Coffelt等[31]人發(fā)現(xiàn)分泌IL-17的γδT細胞與中性粒細胞共同作用可促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移；Zhong等[32]人發(fā)現(xiàn)分泌IL-17A的γδT細胞能加快胃癌的進展。而實際上，IL-2和IL-15促使幼稚γδT細胞分化并分泌IFN-γ，而不分泌IL-17A[33]。γδT細胞也存在一些局限性，Deng等[34]人通過體外實驗證實γδT細胞的殺傷活性不如NK細胞，Niu等[35]發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的NK細胞抗腫瘤能力強于γδT細胞。

磷酸抗原和雙磷酸鹽雖能有效擴增γδT細胞，但不能很好地提高γδT細胞介導的腫瘤細胞的殺傷能力。而雙特異性抗體HER2/Vγ9抗體和[（Her2）2×Vγ9]三聚體能夠增強γδT細胞殺傷腫瘤細胞的能力。Oberg等[36]設(shè)計雙特異性抗體HER2/Vγ9抗體，能將γδT細胞上的CD3或Vγ9結(jié)合到胰腺腫瘤細胞上的HER2/neu（ERBB2），增強了γδT細胞的細胞毒性。動物實驗中將γδT細胞和HER2/Vγ9 抗體輸注給SCID小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤移植物的生長減慢，體積縮小。隨后Oberg等[37]又構(gòu)建了[（Her2）2×Vγ9]三聚體。[（Her2）2×Vγ9]三聚體能明顯提高γδT細胞殺傷表達Her2腫瘤細胞的能力。

以γδT細胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療過程中，如何增強γδT細胞的抗腫瘤的能力，如同時抑制γδT細胞表達IL-17和其他的一些負調(diào)控，如抑制調(diào)節(jié)性T細胞的功能和下調(diào)PD-1的表達，是未來研究的一個重要領(lǐng)域。

1 Brenner MB, Mclean J, Dialynas DP, et al. Identi fi cation of a putative second T-cell receptor[J]. Nature, 1986, 322(675):145-149.

2 Van Acker HH, Anguille S, Van Tendeloo VF, et al. Empowering gamma delta T cells with antitumor immunity by dendritic cell-based immunotherapy[J]. Oncoimmunology, 2015, 4(8):e1021538.

3 Legut M, Cole DK, Sewell AK. The promise of gamma delta T cells and the gamma delta T cell receptor for cancer immunotherapy[J]. Cell Mol Immunol, 2015, 12(6):656-668.

4 Toia F, Buccheri S, Anfosso A, et al. Skewed differentiation of circulating V gamma 9V delta 2 T lymphocytes in melanoma and impact on clinical outcome[J]. PLoS One, 2016, 11(2):e0149570.

5 Fowler DW, Bodman-Smith MD. Harnessing the power of Vδ2 cells in cancer immunotherapy [J]. Clin Exp Immunol, 2015, 180(1):1-10.

6 Sugai S, Yoshikawa T, Iwama T, et al. Hepatocellular carcinoma cell sensitivity to V gamma 9V delta 2 T lym-phocyte-mediated killing is increased by zoledronate[J]. Int J Oncol, 2016, 48(5):1794-1804.

7 Silva SB, Serre K, Norell H. γδ T cells in cancer[J]. Nat Rev Immunol, 2015, 15(11):683-691.

8 Harly C, Peigné CM, Scotet E. Molecules and mechanisms implicated in the peculiar antigenic activation process of human Vγ9Vδ2 T Cells [J]. Front Immunol, 2015, 5: 657.

9 Decaup E, Duault C, Bezombes C, et al. Phosphoantigens and butyrophilin 3A1 induce similar intracellular activation signaling in human TCRV gamma 9(+) gamma delta T lymphocytes[J]. Immunol Lett, 2014, 161(1):133-137.

10 Lanier LL. NKG2D receptor and its ligands in host defense[J]. Cancer Immunol Res, 2015, 3(6):575-582.

11 Van Acker HH, Anguille S, Willemen Y, et al. Bisphosphonates for cancer treatment: Mechanisms of action and lessons from clinical trials[J]. Pharmacol Ther, 2016, 158: 24-40.

12 Tyler CJ, Doherty DG, Moser BA. Human V gamma 9/V delta 2 T cells: innate adaptors of the immune system[J]. Cell Immunol, 2015, 296(1):10-21.

13 Paul S, Lal G. Regulatory and effector functions of gamma-delta (gammadelta) T cells and their therapeutic potential in adoptive cellular therapy for cancer[J]. Int J Cancer, 2016, 139(5):976-985.

14 Li K, Zhang Q, Zhang Y, et al. T-cell-associated cellular immunotherapy for lung cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2015, 141(7):1249-1258.

15 Wilhelm M, Smetak M, Schaefer-Eckart K, et al. Successful adoptive transfer and in vi-vo expansion of haploidentical γδ T cells[J]. J Transl Med, 2014, 12:45.

16 Wada I, Matsushita H, Noji S, et al. Intraperitoneal injection of in vitro expanded V gamma 9V delta 2 T cells together with zoledronate for the treatment of malignant ascites due to gastric cancer[J]. Cancer Med, 2014, 3(2):362-375.

17 Khan MW, Eberl M, Moser B. Potential use of γδ T cell-based vaccines in cancer immunotherapy[J]. Front Immunol, 2014, 5:512.

18 Bennouna J, Bompas E, Neidhardt EM, et al. Phase-i study of innacell gammadelta,an autologous cell-therapy product highly enriched in gamma9delta2 T lymphocytes,in combination with il-2, in patients withmetastatic renal cell carcinoma[J]. Cancer Immunol Immunother, 2008, 57(11):1599-1609.

19 Kobayashi H, Tanaka Y, Shimmura HA, et al. Complete remission of lung metastasis following adoptive im-munotherapy using activated autologous gamma delta T-cells in a patient with renal cell carcinoma[J]. Anticancer Res, 2010, 30(2):575-579.

20 Nakajima J, Murakawa T, Fukami T, et al. A phase I study of adoptive immunotherapy for recurrent non-small-cell lung cancer patients with autologous gamma delta T cells[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2010, 37(5):1191-1197.

21 Izumi T, Kondo M, Takahashi T, et al. Ex vivo characterization of gamma delta T-cell repertoire in patients after adoptive transfer of V gamma 9V delta 2 T cells expressing the interleukin-2 receptor beta-chain and the common gamma-chain[J]. Cytotherapy, 2013, 15(4):481-491.

22 Abe Y, Muto M, Nieda M, et al. Clinical and immunological evaluation of zoledronate-activated V gamma 9 gamma delta T-cell-based immunotherapy for patients with multiple myeloma[J]. Exp Hematol, 2009, 37(8):956-968.

23 Meraviglia S, Eberl M, Vermijlen D, et al. In vivo manipulation of V gamma 9V delta 2 T cells with zoledronate and low-dose interleukin-2 for immunotherapy of advanced breast cancer patients[J]. Clin Exp Immunol, 2010, 161(2):290-297.

24 Kobayashi H, Tanaka Y, Yagi J, et al. Phase I/II study of adoptive transfer of γδ T cells in combination with zoledronic acid and IL-2 to patientswith advanced renal cell carcinoma[J]. Cancer Immunol Immunother, 2011, 60(8):1075-84.

25 Sakamoto M, Nakajima J, Murakawa T, et al. Adop-tive immunotherapy for advanced non-small cell lung cancer using zoledronate-expanded γδTcells: aphase I clinical study[J]. J Immunother, 2011, 34(2):202-211. 26 Abe Y, Muto M, Nieda M, et al. Clinical and immunological evaluation of zoledronate-activated Vgamma9gammadelta T-cell-based immunotherapy for patients with multiple myeloma[J]. Exp Hematol, 2009, 37(8):956-968.

27 Nicol AJ, Tokuyama H, Mattarollo SR, et al. Clinical evaluation of autologous gamma delta T cell-based im-munotherapy for metastatic solid tumours[J]. Br J Cancer, 2011, 105(6):778-786.

28 Kunzmann V, Smetak M, Kimmel B, et al. Tumor-promoting versus tumor-antagonizing roles of γδ T cells in cancer immunotherapy: results from aprospective phase I/II trial[J]. J Immunother, 2012, 35(2):205-213.

29 Lang JM, Kaikobad MR, Wallace M, et al. Pi-lot trial of interleukin-2 and zoledronic acid to augment γδ T cells as treatment for patients with refractoryrenal cell carcinoma[J]. Cancer Immunol Immunother, 2011, 60(10):1447-1460.

30 Kobayashi H, Tanaka Y. γδ T cell Immunotherapy-A review[J]. Pharmaceuticals(Basel), 2015, 8(1):40-61.

31 Coffelt SB, Kersten K, Doornebal CW, et al. IL-17-producing γδ T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis[J]. Nature, 2015, 522(7556):345-348.

32 Zhong FY, Cui DW, Tao H, et al. IL-17A-producing T cells and associated cytokines are involved in the pro-gression of gastric cancer[J]. Oncol Rep, 2015, 34(5):2365-2374.

33 Ribot JC, Ribeiro ST, Correia DV, et al. Hu-man γδ thymocytes are functionally immature and differentiate into cytotoxic type 1 effector T cells uponIL-2/IL-15 signaling[J]. J Immunol, 2014, 192(5):2237-2243. 34 Deng X, Terunuma H, Terunuma A, et al. Ex vivo-expanded natural killer cells kill cancer cells more effectively than ex vivo-expanded γδ t cells or αβ t cells[J]. Int Immunopharmacol, 2014, 22(2):486-491.

35 Niu C, Jin HF, Li M, et al. In vitro analysis of the proliferative capacity and cytotoxic effects of ex vivo induced natural killer cells, cytokineinduced killer cells, and gamma-delta T cells[J]. BMC Immunol, 2015, 16:61.

36 Oberg HH, Peipp M, Kellner C, et al. Nov-el bispecific antibodies increase γδ T-cell cytotoxicity against pancreatic cancer cells[J]. Cancer Res, 2014, 74(5):1349-1360.

37 Oberg HH, Kellner C, Gonnermann D, et al. γδ T cell activation by bispeci fi c antibodies[J]. Cellular Immunol, 2015, 2961(1):41-49.

Development of gammadelta T cells in tumor immunotherapy

Xiao Ling, Zhang Qin, Chen Hu, Zhang Bin. Department of Hematopoietic Stem Cell T ransplantation, the 307th Hospital of Chinese People's Liberation Army, Beijing 100071, China

Zhang Bin, Email: zb307ctc@163.com

Gammadelta T cells are a small subset of T lymphocytes expressing γ-and δ-chain T cell receptors. Gammadelta T cells are main MHC-unrestrictive cells. The majority of human peripheral blood Gammadelta T cells express Vγ9 and Vδ2 T cell receptor and show cytotoxicity against a wide spectrum of tumor cells. Here, we review the immunological properties of gammadelta T cells including the recognition and killing mechanism against tumor cells, and summarize the results of gammadelta T cell-based cancer immunotherapy.

T-lymphocytes; Receptors, antigen, T-cell, gamma-delta; Neoplasms; Immunotherapy

2016-05-18）

（本文編輯：陳媛媛）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.01.010

北京市科技計劃課題（Z161100000516184）

100071 北京，解放軍307醫(yī)院造血干細胞移植科 全軍造血干細胞研究所

張斌，Email：zb307ctc@163.com

肖凌，張欽，陳虎，等. γδT細胞及其在腫瘤免疫治療中的研究進展[J/CD].中華細胞與干細胞雜志（電子版）, 2017, 7(1):54-58.