鐘海彬 許吉萍

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科，南寧市 530027)

膠質(zhì)細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子在視網(wǎng)膜前膜形成中的作用▲

鐘海彬*許吉萍

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科，南寧市 530027)

視網(wǎng)膜前膜由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等組成，而促發(fā)視網(wǎng)膜前膜中的增生性糠尿病視網(wǎng)膜前膜(PDR)和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)，一些特殊細(xì)胞和生長因子的高表達(dá)有一定關(guān)系，尤其是視網(wǎng)膜前膜中的膠質(zhì)細(xì)胞能表達(dá)一些營養(yǎng)因子和轉(zhuǎn)錄因子(如NF-κB)，在其中起著主導(dǎo)作用。

視網(wǎng)膜前膜；膠質(zhì)細(xì)胞；細(xì)胞因子；轉(zhuǎn)錄因子；增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變；增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變

視網(wǎng)膜前膜(epiretinal membrane，ERM)分為特發(fā)性視網(wǎng)膜前膜和繼發(fā)性視網(wǎng)膜前膜兩類，其中繼發(fā)性視網(wǎng)膜前膜的發(fā)生與多種眼部疾病有關(guān)，包括增生性糖尿病視網(wǎng)膜前膜(PDR)和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)。研究顯示PDR或PVR的臨床分級與玻璃體液中一些特殊細(xì)胞因子和生長因子的高表達(dá)具有相關(guān)性。在繼發(fā)性視網(wǎng)膜前膜組織中也能檢測到這些因子及其受體的表達(dá)。視網(wǎng)膜前膜由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞組成，然而膠質(zhì)細(xì)胞在其中的作用還不清楚。而視網(wǎng)膜前膜中的膠質(zhì)細(xì)胞能表達(dá)一些營養(yǎng)因子受體和轉(zhuǎn)錄因子(如NF-κB)，提示視網(wǎng)膜前膜的形成可能涉及膠質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。為此，我們對近期關(guān)于視網(wǎng)膜前膜的一些臨床和實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 視網(wǎng)膜前膜形成之概述

1.1 類型和組成 老年患者中黃斑區(qū)或黃斑周圍的視網(wǎng)膜前膜會(huì)引起視力下降、視物變形、視物變小或偶爾的單眼復(fù)視[1]，如果不合并其他眼部病變，我們稱之為特發(fā)性視網(wǎng)膜前膜(Idiopathic epiretinal membrane，iERM)，其發(fā)病率隨著年齡的增長而升高，在70歲的患者中其發(fā)病率可達(dá)20%[2]。另一類型稱為繼發(fā)性視網(wǎng)膜前膜，發(fā)生在一些眼病之后或同時(shí)發(fā)生，這些眼病包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜血管炎、葡萄膜炎、玻璃體積血和外傷等。ERM由視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial ，RPE)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞組成，但是其致病機(jī)制尚未明確[3]。普遍認(rèn)為，膠質(zhì)來源的細(xì)胞是特發(fā)性ERM的主要成分，雖然也有研究報(bào)道RPE細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞都是其主要成分。膠質(zhì)細(xì)胞可能來源于視網(wǎng)膜的最底層，通過遷移、細(xì)胞分化或膠質(zhì)細(xì)胞的增生肥大突破內(nèi)界膜到達(dá)視網(wǎng)膜上方[4]。

1.2 繼發(fā)性ERM與糖尿病 繼發(fā)性ERM通常見于增生性玻璃體視網(wǎng)膜疾病，例如增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)或增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)。這些疾病現(xiàn)在還是公共衛(wèi)生的一大難題，在發(fā)達(dá)國家成為不可逆盲的主要病因之一。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一。在確診糖尿病的15年之內(nèi)，幾乎所有1型糖尿病患者都發(fā)生了DR,超過60%的2型糖尿病患者發(fā)生DR[5]。在PDR期，新生血管的形成是其主要的病變特征，最終可能會(huì)引起嚴(yán)重的玻璃體腔積血或者牽引性視網(wǎng)膜脫離。葡萄糖誘導(dǎo)的功能失調(diào)其主要靶點(diǎn)可能為糖尿病患者的視網(wǎng)膜及PDR增殖膜上的內(nèi)皮細(xì)胞。PVR是裂孔源性視網(wǎng)膜手術(shù)失敗的主要原因[6]。當(dāng)發(fā)生視網(wǎng)膜脫離或眼外傷后，在玻璃體腔或視網(wǎng)膜的內(nèi)外表面將會(huì)因牽拉而形成細(xì)胞成分的膜，及發(fā)生PVR。裂孔源性視網(wǎng)膜脫離后PVR的發(fā)生率為5%～10%[7]。視網(wǎng)膜的破裂啟動(dòng)了炎癥反應(yīng)并破壞了血眼屏障。因此，PVR的ERM包含了許多RPE細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞，以及許多細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[8-10]。一般我們認(rèn)為PVR的形成與視網(wǎng)膜新生血管無關(guān)。

1.3 PDR與PVR的病理機(jī)制 近幾年，我們對生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路有了更新的認(rèn)識(shí)，而增生性玻璃體視網(wǎng)膜疾病的形成與這些機(jī)制息息相關(guān)[11]。為了進(jìn)一步探討PDR和PVR的病理機(jī)制，可以取玻璃體切割術(shù)中的玻璃體液或視網(wǎng)膜前膜組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究。最近有學(xué)者研究了PDR或PVR患者玻璃體液中一些營養(yǎng)因子受體和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，如NF-κB，發(fā)現(xiàn)ERM中的膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)了這些受體及轉(zhuǎn)錄因子，提示ERM的形成可能與膠質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[12]。并且，ERM中的膠質(zhì)細(xì)胞可能可以產(chǎn)生或儲(chǔ)存一些生長因子，刺激新生血管的產(chǎn)生以及其他細(xì)胞類型的增殖[13]。雖然膠質(zhì)細(xì)胞在繼發(fā)性ERM中的作用還未能明確闡述，但他可以作為我們研究繼發(fā)性ERM形成機(jī)制的一個(gè)重要切入點(diǎn)。我們主要對膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在繼發(fā)性ERM形成中的作用作一闡述。

2 堿性成纖維細(xì)胞生長因子在視網(wǎng)膜前膜形成中的作用

堿性成纖維細(xì)胞生長因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子中的一員，存在不同的蛋白質(zhì)亞型(18, 21 and22 kDa)，可能具有不同的功能[14]。bFGF可以與四種相關(guān)的酪氨酸激酶受體(FGFR1-4)結(jié)合。bFGF具有支持神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞生存和成熟的作用，并可能在神經(jīng)元損傷后的再生中起著重要作用[15]。一些實(shí)驗(yàn)室研究顯示[16]，bFGF和其受體在視網(wǎng)膜中均有表達(dá)，可能受多種病理因素的調(diào)節(jié)，包括缺血損傷和光感受器退化。在體內(nèi)的血管生成試驗(yàn)中，bFGF被證實(shí)是一個(gè)有力的血管生長因子。有研究發(fā)現(xiàn)bFGF在PDR患者的玻璃體樣本中濃度增加[17]。且有研究證明bFGF影響著糖尿病視網(wǎng)膜病變增殖膜的形成[18]。這些結(jié)果證明bFGF在玻璃體視網(wǎng)膜疾病的形成與發(fā)展中起著重要作用。

3 肝細(xì)胞生長因子在視網(wǎng)膜前膜形成中的作用

肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor ，HGF)和他的受體c-Met tyrosine kinase，在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞生長及多種細(xì)胞類型的形態(tài)發(fā)生中起著重要作用[19]。有研究發(fā)現(xiàn)玻璃體液中的HGF表達(dá)水平在PVR組中較對照組升高[20]。HGF被發(fā)現(xiàn)在PVR的前膜和培養(yǎng)的RPE細(xì)胞中表達(dá)，HGF刺激RPE細(xì)胞的遷移和增殖[21]。Briggs等[22]在10/13例PVR前膜中檢測到c-Met受體，其中5/10例觀察到c-Met和RPE細(xì)胞有共定位關(guān)系。因?yàn)镽PE細(xì)胞不可控制的生長和遷移造成PVR的形成，HGF可能與PVR的病理機(jī)制有關(guān)。

HGF也被看作血管生長因子的一種。相比于對照組，玻璃體液中HGF的表達(dá)在PDR組中明顯升高[20]。因此，HGF和VEGF一樣，與PDR的新生血管形成有關(guān)。此外，Hollborn等[23]的研究發(fā)現(xiàn)HGF和c-Met受體均表達(dá)在PDR前膜的膠質(zhì)細(xì)胞中。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)細(xì)胞中bFGF引起 HGF的分泌，HGF促進(jìn)VEHG的分泌。這些結(jié)果證明在ERM的形成及視網(wǎng)膜新生血管的形成過程中，HGF在膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)答中起著自分泌或旁分泌的作用。雖然纖維血管膜的主要靶點(diǎn)為內(nèi)皮細(xì)胞，但抑制膠質(zhì)細(xì)胞和RPE細(xì)胞成分的增長也可以成為阻止ERM進(jìn)展的新策略。

4 神經(jīng)營養(yǎng)因子在視網(wǎng)膜前膜形成中的作用

神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)作為神經(jīng)生長因子的一員，對視網(wǎng)膜再灌注損傷起保護(hù)作用[24]。神經(jīng)營養(yǎng)因子通過兩種類型的跨膜蛋白控制細(xì)胞生存：trk酪氨酸激酶受體(trkA, trkB and trkC)和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體p75 (p75NTR)。通過激活trk酪氨酸激酶受體，神經(jīng)營養(yǎng)因子作用于神經(jīng)細(xì)胞的生存，而其與p75NTR的結(jié)合將誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，后者在周圍或中樞神經(jīng)神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡中更為重要[25]。

膠質(zhì)細(xì)胞來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)屬于TGF-b相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，有研究檢測到PDR患者玻璃體液中的GDNF水平上調(diào)且與PDR的病情相關(guān)，證明GDNF與PDR的病理形成機(jī)制有關(guān)[26]。

膠質(zhì)細(xì)胞是ERM的主要成分。NGF和GDNF成員可能與ERM的形成有關(guān)。為了檢驗(yàn)這一理論，Harada等[26]檢測了神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(trkA、 trkB、 trkC、 p75NTR)和GDNF (GFRa1、 GFRa2、Ret)在ERM中的表達(dá)。在特發(fā)性ERM和PDR ERM組中trkA、trkB、trkC、p75NTR和Ret的mRNA表達(dá)相似。而GFRa2的表達(dá)在PDR組明顯升高。根據(jù)免疫組化分析，GFRa2蛋白均來源于PDR患者的ERM，并與膠質(zhì)細(xì)胞的特征性標(biāo)記物重合。這些結(jié)果顯示GDNF可能與PDR患者ERM中膠質(zhì)細(xì)胞的形成有關(guān)。由于GDNF引起視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞中bFGF的產(chǎn)生，bFGF從膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的釋放可能會(huì)刺激VEGF的分泌及內(nèi)皮的增殖，這將加快視網(wǎng)膜新生血管及ERM纖維血管的形成。因此膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)成為阻止PDR進(jìn)展的一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。

5 核因子-κB在視網(wǎng)膜前膜形成中的作用

核因子-κB (Nuclear factor kappa B ，NF-κB)是一種轉(zhuǎn)錄因子，能被缺氧、細(xì)菌、病毒、多種細(xì)胞因子及營養(yǎng)因子包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-a，TNF-a)、IL-1b和 GDNF等激活。NF-κB表現(xiàn)為一組結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白，哺乳動(dòng)物中有五類：Rel (c-Rel), RelA(p65), RelB, NF-κB1 (p50 和p105)以及NF-κB2 (p52 和p100)[27]。NF-κB在眼病中的作用機(jī)制還未明確，但有研究發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜脫離3 d內(nèi)NF-κB被激活，他可能參與了繼發(fā)性的細(xì)胞改變[28]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB可以調(diào)節(jié)血管生長因子的表達(dá)，如在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的IL-8，這便引起新生血管的形成，導(dǎo)致增生性玻璃體視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生[29]。這些結(jié)果顯示NF-κB的信號(hào)與PDR和PVR前膜的形成有關(guān)。

由此可見，IL-8是一個(gè)可能的治療靶點(diǎn)。另外膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生和分泌一些因子刺激ERM中其他類型細(xì)胞的增殖。這些結(jié)果提示，通過特殊的阻滯劑可以抑制NF-κB在膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的生物活性，從而改變膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，預(yù)防ERM的發(fā)生。

6 激活蛋白-1在視網(wǎng)膜前膜形成中的作用

激活蛋白-1(activator protein-1 ，AP-1)是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，可以作用于多種血管生成因子的轉(zhuǎn)錄合成，如IL-8、bFGB和VEGF[30]。有研究在PDR患者的玻璃體液及ERM組織中檢測到這些細(xì)胞因子的表達(dá)，因此AP-1可能與PDR前膜的形成有關(guān)[31]。

為了驗(yàn)證這一理論，有人對比研究了PDR前膜和特發(fā)性前膜中AP-1mRNA的表達(dá)。結(jié)果顯示其mRNA在19/19例PDR前膜中表達(dá)，而僅在7/16例特發(fā)性ERM中表達(dá)。免疫組化顯示其蛋白在所有4例PDR前膜中均有表達(dá)，并顯示其與膠質(zhì)細(xì)胞的染色區(qū)域大部分重疊[32]。

更有研究顯示，晚期糖基化產(chǎn)物能刺激微血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，并且通過AP-1和NF-κB上調(diào)VEGF的mRNA水平[33]。

綜上所述，膠質(zhì)細(xì)胞能分泌血管生成相關(guān)的細(xì)胞因子如VEGF,這些結(jié)果顯示膠質(zhì)細(xì)胞可能是視網(wǎng)膜新生血管形成分子調(diào)控機(jī)制的首要作用靶點(diǎn)。因此，抑制膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)AP-1的活性可能可以預(yù)防PDR前膜的形成。

在PDR及PVR患者的ERM組織或玻璃體液中，我們均可以檢測到許多細(xì)胞因子、生長因子及其受體的表達(dá)水平升高。以上結(jié)果顯示這些因子不僅在視網(wǎng)膜或玻璃體液中產(chǎn)生，也可以在視網(wǎng)膜前膜組織中產(chǎn)生。本文主要論述了膠質(zhì)細(xì)胞在ERM形成中的作用，并且證明這一類細(xì)胞在ERM的形成中起著重要的作用。例如，膠質(zhì)細(xì)胞能分泌一些生長因子如bFGF、HGF和VEGF，而他們能通過自分泌和旁分泌機(jī)制促進(jìn)ERM的生成。并且在PDR和PVR的前膜組織中能觀察到轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1。因此，繼于RPE細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞可能是另一個(gè)預(yù)防和治療ERM形成的靶點(diǎn)。更深入地研究ERM中所有細(xì)胞類型的作用將有助于揭示ERM形成過程中復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，為ERM的預(yù)防和治療提供新思路。

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國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：8146008)

R 774.1

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1673-6575(2016)04-0534-04

10.11864/j.issn.1673.2017.04.26

2017-04-28

2017-06-30)