武 楠 陳 婷綜述 林麗星審校

1．蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(甘肅蘭州 730000)； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院（甘肅蘭州 730000）

缺氧缺血性腦病中胰島素樣生長因子-1的研究進展

武 楠1陳 婷1綜述 林麗星2審校

1．蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(甘肅蘭州 730000)； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院（甘肅蘭州 730000）

缺氧缺血性腦?。℉IE）是導(dǎo)致新生兒死亡及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要原因。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗凋亡因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟中起重要的作用。文章綜述IGF-1在缺氧缺血性腦損傷后參與神經(jīng)保護、神經(jīng)修復(fù)、促進新生血管形成等方面的研究進展。

缺氧缺血性腦?。?胰島素樣生長因子-1； 新生兒

缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）即由圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致的胎兒或新生兒腦損傷。據(jù)統(tǒng)計，我國新生兒HIE的發(fā)病率約為活產(chǎn)兒的0.3%～0.6%，其中15%～20%在新生兒期死亡，存活者中20%～30%可能留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如腦癱、智力低下和癲癇等[1]。HIE病死率高、預(yù)后差，到目前為止，仍無有效的治療方法來減輕腦損傷，改善預(yù)后。因此，HIE早期診斷、治療及預(yù)后中的一系列問題亟待解決。胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗凋亡因子，是未成熟神經(jīng)元存活和功能成熟所必須的成分，可促進多種腦細胞存活和增殖，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟中起重要作用。IGF-1作為HIE的研究熱點，也有望成為臨床治療HIE的新靶點?，F(xiàn)就IGF-1在HIE中的研究進展綜述如下。

1 IGF-1及其在缺氧缺血性腦病中的表達

胰島素樣生長因子家族（insulin-like growth factors，IGFs）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用。該家族包括IGF-1、IGF-2、IGF-1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）、IGF-2R、胰島素受體、IGF高度親和力的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs）以及一些能夠水解IGFBPs的蛋白酶類[2]。其中，IGF-1是由70個氨基酸構(gòu)成的多肽類激素。IGF-1基因含有6個外顯子，這些外顯子交替剪接產(chǎn)生了IGF-1的不同亞型（IGF-1A、IGF-1B、IGF-1C），各亞型均通過與IGF-1R結(jié)合傳遞信號。IGF的信號通路是由3個配體（IGF-1、IGF-2和胰島素）、3個細胞膜受體（IGF-1R、IGF-2R和胰島素受體）和幾個相關(guān)的蛋白即胰島素受體底物（IRS）和Src同源2結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)化蛋白（SHC）組成。血液中的IGF-1與IGFBPs相結(jié)合，約99%的IGF-1可與IGFBP3或IGFBP5及酸性不穩(wěn)定亞基結(jié)合，最后與IGF-1R相結(jié)合，從而發(fā)生酪氨酸磷酸化和磷酸根轉(zhuǎn)移，觸發(fā)自身的構(gòu)象變化，使得酪氨酸激酶活性增強[3]。此過程產(chǎn)生的IRS、ct10調(diào)節(jié)激酶（CRK）、SHC可引起絲裂原活化蛋白激酶/Ras-Raf細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/Ras-Raf-ERK）通路、磷脂酰肌醇3激酶/Akt/mTOR（PI3K/Akt）通路和Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）通路激活[4]，從而影響神經(jīng)形成、神經(jīng)元存活和結(jié)構(gòu)可塑性。HIE早期阻斷神經(jīng)細胞胰島素樣生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路便可防止缺氧缺血性腦損傷[5]。

IGFs可與IGF-1R和低密度脂蛋白相結(jié)合通過血腦屏障（blood brain barrier，BBB）進入腦脊液[6]，通過防止神經(jīng)細胞凋亡、促進新生血管及神經(jīng)形成等多種途徑減輕缺氧缺血對腦組織的損害[7]。研究發(fā)現(xiàn)，HIE模型大鼠神經(jīng)元IGF-1 mRNA表達在造模成功后1小時快速下降，且其下降水平與缺氧持續(xù)時間呈負相關(guān)[8]。新生大鼠缺氧缺血2 小時內(nèi)血清IGF-1水平開始下降[9]，提示缺氧缺血后大腦及外周IGF-1的合成迅速下降使得其正常的神經(jīng)保護作用受到影響，腦組織產(chǎn)生相應(yīng)程度的損傷。到目前為止，缺氧缺血引起的血清IGF-1水平降低的機制仍未知。

2 IGF-1參與缺氧缺血性腦損傷的病理生理

2.1 IGF-1與神經(jīng)保護

IGF-1可促進神經(jīng)元的存活[10]，在包括神經(jīng)元在內(nèi)的一些細胞中，IGF-1可抑制由缺氧、興奮性毒性等各種刺激誘導(dǎo)的細胞凋亡[11]。用流式細胞儀測定腦細胞線粒體膜電位發(fā)現(xiàn)，缺氧缺血并經(jīng)IGF-1干預(yù)的小鼠腦細胞平均熒光強度低于單純?nèi)毖跞毖M，IGF-1可以減輕缺氧缺血腦損傷（hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）后腦水腫，減少神經(jīng)細胞凋亡[12]，推測其神經(jīng)保護作用可能與減輕HIBD急性期新生小鼠各部位腦細胞線粒體膜電位的降低及改善線粒體功能有關(guān)。IGF-1通過阻止各種損傷后的神經(jīng)元死亡、促進對抗神經(jīng)元死亡的防御神經(jīng)發(fā)生上調(diào)，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持并對神經(jīng)元起到保護作用[13]。新生大鼠腦組織缺氧缺血后，經(jīng)皮下注射的IGF-1可通過血腦屏障到達受損部位，使得損傷區(qū)域的IGF-1水平升高，激活A(yù)kt/GSK3b/p70S6K 信號通路，從而起到保護未成熟神經(jīng)元的作用[9]。

2.2 IGF-1與神經(jīng)形成

IGF-1具有促進神經(jīng)干細胞增殖、遷徙及分化的能力[14]。IGF-1可通過成纖維細胞生長因子-2（ fi broblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）和血小板源生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等絲裂原促進損傷部位具有分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞能力的祖細胞增殖[15]。研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷可刺激神經(jīng)形成，從而替代丟失的神經(jīng)元[16]。新生大鼠腦缺氧缺血后，鼻腔給予重組人胰島素樣生長因子-1（recombinant human insulin-like growth factor-1， rhIGF-1）1 小時后，腦損傷程度較對照組減輕，同時rhIGF-1也可促進腦缺氧缺血后神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞祖細胞的增殖，增加新生大鼠未成熟神經(jīng)元的數(shù)量，改善缺氧缺血幼年大鼠的神經(jīng)行為表現(xiàn)[17]。從鼻腔給予HIBD模型大鼠IGF-1，則側(cè)腦室室管膜下區(qū)BrdU（5-溴-2-脫氧尿苷-5-單磷酸）陽性細胞、Nestin（巢蛋白）陽性細胞及雙陽性細胞的表達均明顯增加[14]，也說明IGF-1可有效促進神經(jīng)細胞的再生。

2.3 IGF-1與髓鞘化

IGF-1促進少突膠質(zhì)細胞的增殖、存活、分化,并可促進髓鞘合成[18]。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1基因缺失小鼠前連合和胼胝體有髓軸突的密度降低了約35%，而無髓鞘和總軸突的密度增加了40%～61%和28%～33%[19]，推測IGF-1基因失活可影響白質(zhì)纖維束的軸突數(shù)量和少突膠質(zhì)細胞的髓鞘形成。當IGF-1過表達時可使少突膠質(zhì)細胞數(shù)量、髓鞘合成、髓鞘相關(guān)基因的表達均增加。將野生型和持續(xù)表達IGF-1的轉(zhuǎn)基因小鼠同時暴露于雙環(huán)己酮草酰二腙3周并觀察其胼胝體脫髓鞘發(fā)現(xiàn)，野生型于第5周成熟的少突膠質(zhì)細胞完全消失，而轉(zhuǎn)基因小鼠的成熟少突膠質(zhì)細胞群則于第4周完全恢復(fù)[20]。還有研究發(fā)現(xiàn)，新生大鼠于第6、9天經(jīng)側(cè)腦室給予IGF-1，髓鞘化少突膠質(zhì)細胞和髓鞘數(shù)量分別增加100%和93%[21]，也說明IGF-1可控制大腦少突膠質(zhì)細胞的數(shù)量、促進髓鞘形成。

2.4 IGF-1與突起生長

突起在介導(dǎo)神經(jīng)信號形成的功能性突觸中起重要作用。受損的樹突和軸突可破壞神經(jīng)元的連接，并可產(chǎn)生相應(yīng)的功能性障礙[22]。IGF-1可促進視網(wǎng)膜、外周神經(jīng)中神經(jīng)元突起的生長[23，24]。也有研究發(fā)現(xiàn)，新生幼犬海馬中的IGF-1含量與頂端樹突長度、樹突分形維數(shù)和樹突棘密度正相關(guān)[25]。此外，大腦特定區(qū)域IGF-1的高表達可短暫的促進海馬神經(jīng)元突觸密度的增加。研究發(fā)現(xiàn)，過表達IGF-1的轉(zhuǎn)基因小鼠生后14～130天，其齒狀回分子層的突觸總數(shù)可較對照組增加42%～105%[26]。小鼠齒狀回局灶性損傷后，側(cè)腦室注射IGF-1， DCX陽性未成熟神經(jīng)元的樹突分支明顯增加[27]。可見，IGF-1在維持軸突和樹突的形態(tài)、促進軸突和樹突的生長、改善突觸功能中起重要作用。HIBD后突起生長及突觸功能的恢復(fù)也可能與IGF-1相關(guān)。

2.5 IGF-1與血管再生

IGF-1可調(diào)節(jié)細胞周期、人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖和血管生成[28]。IGF-1是一種腦血管生成的重要調(diào)節(jié)劑，可提高HIBD后新生血管形成。腦缺血模型小鼠腦梗死后第8周，IGF-1過表達組的血管密度較鹽水處理組顯著增加，IGF-1基因轉(zhuǎn)染增強了血管生成,改善了血液流動[29]，這也進一步說明，腦缺血后給予IGF-1可有效的促進慢性損傷期的血管再生。在向經(jīng)IGF-1處理的細胞中補充25.0 mmol葡萄糖后發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量輕微增加[30]，說明IGF-1可增強體外培養(yǎng)的人類和小鼠的血管內(nèi)皮細胞的增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1可能通過HIF-1-VEGF血管生成途徑誘導(dǎo)培養(yǎng)的腦血管內(nèi)皮細胞生長，成年小鼠注射IGF-1后，腦血管密度明顯增加，而給予IGF-1抗體則新血管的形成可受到抑制[31]。JAK/STAT3信號通路抑制劑可下調(diào)IGF-1基因的表達，從而引起血管生成減少[32]，說明 IGF-1對血管內(nèi)皮細胞的調(diào)控可能與JAK/STAT3信號通路相關(guān)。

2.6 IGF-1與缺氧預(yù)處理

缺氧預(yù)處理可以改善缺血性腦損傷后的神經(jīng)功能缺失癥狀，減少腦梗死面積，對神經(jīng)元發(fā)揮重要的保護作用[33]。缺氧環(huán)境中，IGF-I可能通過激活缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)。給予腦缺血大鼠外源性IGF-I后，HIF-1α水平增加，這也表明低氧耐受的內(nèi)源性適應(yīng)機制可能通過激活HIF-1α信號通路誘導(dǎo)IGF-I的表達，從而對缺氧缺血引起的神經(jīng)元起到保護作用[34]。在缺氧缺血的嚙齒類動物模型中，缺氧預(yù)處理改善了神經(jīng)元存活，減少了缺氧缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。在大腦皮層和海馬，無論有無缺氧缺血損傷，缺氧預(yù)處理均可增加神經(jīng)元IGF-I mRNA表達水平，當缺氧缺血損傷后，IGF-I可直接增加HIF-1α的DNA結(jié)合活性及體外原代培養(yǎng)神經(jīng)元的存活[35]，這也說明缺氧預(yù)處理可減輕腦缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞凋亡。

3 IGF-1與HIE治療的新進展

IGF-1參與HIE病理生理的各個方面，通過外源性給藥或基因調(diào)控的方法可減輕HIBD后腦水腫，減少神經(jīng)細胞凋亡，促進腦缺氧缺血后神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞祖細胞的增殖，促進血管再生，可能為新生兒HIE的治療提供一種新思路和新方法。研究發(fā)現(xiàn)，將IGF-1基因修飾/未修飾的神經(jīng)干細胞（neural stem cells，NSCs）經(jīng)鼠尾靜脈注射進HIBD模型大鼠體內(nèi)后，NSCs-IGF-1 移植組的Brd U 陽性細胞表達率明顯高于 NSCs 移植組；行Y-迷宮實驗發(fā)現(xiàn)，靜脈移植NSCs-IGF-1 不但可減輕新生大鼠 HIBD后近期的學(xué)習(xí)和空間識別能力的損傷，還能明顯改善其遠期學(xué)習(xí)和記憶能力，改善 HIBD 大鼠的預(yù)后；斜坡實驗結(jié)果顯示，NSCs-IGF-1移植組大鼠運動功能較對照組提高[36]。IGF-1聯(lián)合低溫治療可減輕缺血后新生綿羊腦白質(zhì)的損傷程度[37]。全身亞低溫聯(lián)合IGF-1治療可顯著保護新生大鼠腦組織免受HI損傷，低溫治療通過減輕HI誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，延遲和降低NF-κB激活，從而將IGF-1的治療時間窗延遲至6 小時[38]。雖然亞低溫治療已作為HIE患兒的推薦治療手段[39]，但其實施需特定的設(shè)施，而短暫的全身體溫過低后IGF-1治療窗的延長可能對HIE患兒具有更大的意義。

4 IGF-1的臨床實踐

研究發(fā)現(xiàn)，HIE新生兒血清IGF-1水平隨著HIE程度的加重而降低，HIE新生兒急性期血清IGF-1較正常對照組顯著下降，恢復(fù)期又顯著升高，這可能與急性期機體為保護神經(jīng)細胞，調(diào)集外周血中IGF-1通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與內(nèi)源性保護機制有關(guān)[40]。另有研究發(fā)現(xiàn)，輕度HIE組患兒恢復(fù)期的IGF-1水平明顯高于急性期，HIE重度組的血清IGF-1 需較長時間方可恢復(fù)至正常水平，且初次發(fā)病的患兒體內(nèi)IGF-1水平在發(fā)病24小時內(nèi)最低[41]。因此推測，IGF-1在HIE不同時期的水平變化可能與患兒腦損傷的嚴重程度相關(guān)，故可能作為治療HIE新的靶點，為臨床治療HIE提供依據(jù)。還有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HIE患兒體內(nèi)的IGF-1進行了重新分布，腦組織調(diào)集外周血中的IGF-1，從而發(fā)揮內(nèi)源性保護機制[42]。目前，IGF-1在臨床中的應(yīng)用仍處于探索階段，其一是給藥途徑，是皮下給藥[9]、鼻腔給藥[17]還是通過基因修飾與干細胞移植相結(jié)合[36]應(yīng)用更加合理高效；其二是給藥時間，是HIBD發(fā)生后2小時內(nèi)還是與亞低溫相結(jié)合延長治療窗[38]后給藥效果好；其三是給藥劑量，適宜的IGF-1可以提高治療效果，改善患兒預(yù)后，較低或較高的劑量可能未必達到更好的療效，或許也可能對患兒產(chǎn)生其他不良反應(yīng)，故其治療的最佳劑量仍需進一步研究。

5 展望

IGF-1作為一種生物標志物，是腦生長發(fā)育中的一個重要因子，與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)相關(guān)，在缺氧缺血性腦損傷中可起到神經(jīng)保護作用，參與神經(jīng)形成及其髓鞘化，促進新生血管的形成。目前雖無有效的臨床治療方法來減輕HIE患兒的腦損傷，但IGF-1或許可作為HIE的輔助治療來減輕腦損傷程度，改善患兒預(yù)后，提高患兒生存質(zhì)量。

[1]Higgins RD,Raju T,Edwards AD,et al.Hypothermia and other treatment options for neonatal encephalopathy: an executive summary of the Eunice Kennedy Shriver NICHD workshop [J].J Pediatr,2011,159(5): 851-858.

[2]祖胡月.CRFR1介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)前額葉皮層IGFs和IGFBPs表達的調(diào)節(jié) [D].浙江大學(xué),2014.

[3]Mangiola A,Vigo V,Anile C,et al.Role and importance of IGF-1 in traumatic brain injuries [J].Biomed Res Int,2015,2015: 736104.

[4]Arnaldez FI,Helman LJ.Targeting the insulin growth factor receptor 1 [J].Hematol Oncol Clin North Am,2012,26(3):527-542.

[5]De Magalhaes Filho CD,Kappeler L,Dupont J,et al.Deleting IGF-1 receptor from forebrain neurons confers neuroprotection during stroke and upregulates endocrine somatotropin [J].J Cereb Blood Flow And Metab,2017,37(2): 396-412.

[6]Werner H,LeRoith D.Insulin and insulin-like growth factor receptors in the brain: physiological and pathological aspects[J].Eur Neuropsychopharmacol,2014,24(12): 1947-1953.

[7]王杰華,李國前,楊小霞,等.尤瑞克林對腦缺血再灌注大鼠腦組織中IGF-1和IGF-1R表達水平的影響及其機制[J].吉林大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,2015,41(2): 338-342.

[8]Clawson TF,Vannucci SJ,Wang GM,et al.Hypoxiaischemia-induced apoptotic cell death correlates with IGF-I mRNA decrease in neonatal rat brain [J].Biol Signals Recept,1999,8(4-5): 281-293.

[9]Zhong J,Zhao L,Du Y,et al.Delayed IGF-1 treatment reduced long-term hypoxia-ischemia-induced brain damage and improved behavior recovery of immature rats [J].Neurol Res,2009,31(5): 483-489.

[10]Park S,Nozaki K,Smith JA,et al.Cross-talk between IGF-1 and estrogen receptors attenuates intracellular changes in ventral spinal cord 4.1 motoneuron cells because of interferon-gamma exposure [J].J Neurochem,2014,128(6):904-918.

[11]Yang X,Wei A,Liu Y,et al.IGF-1 protects retinal ganglion cells from hypoxia-induced apoptosis by activating the Erk-1/2 and Akt pathways [J].Mol Vis,2013,19: 1901-1912.

[12]吳葉娟,步仰高,王楊,等.IGF-1對缺氧缺血性腦損傷新生小鼠腦細胞線粒體膜電位的影響 [J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2013,48(9): 1001-1005.

[13]Torres-Aleman I.Serum growth factors and neuroprotective surveillance: focus on IGF-1 [J].Mol Neurobiol,2000,21(3):153-160.

[14]王軍,王留霞,朱登納,等.胰島素樣生長因子-1經(jīng)鼻給藥對缺氧缺血性腦損傷新生大鼠內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的影響 [J].實用兒科臨床雜志,2012,27(9): 697-699.

[15]Frederick TJ,Wood TL.IGF-I and FGF-2 coordinately enhance cyclin D1 and cyclin E-cdk2 association and activity to promote G1 progression in oligodendrocyte progenitor cells [J].Mol Cell Neurosci,2004,25(3): 480-492.

[16]Kernie SG,Parent JM.Forebrain neurogenesis after focal ischemic and traumatic brain injury [J].Neurobiol Dis,2010,37(2): 267-274.

[17]Lin S,Fan LW,Rhodes PG,et al.Intranasal administration of IGF-1 attenuates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats [J].Exp Neurol,2009,217(2): 361-370.

[18]De Paula ML,Cui QL,Hossain S,et al.The PTEN inhibitor bisperoxovanadium enhances myelination by amplifying IGF-1 signaling in rat and human oligodendrocyte progenitors [J].Glia,2014,62(1): 64-77.

[19]Beck KD,Powell-Braxton L,Widmer HR,et al.Igf1gene disruption results in reduced brain size,CNS hypomyelination,and loss of hippocampal granule and striatal parvalbumin-containing neurons [J].Neuron,1995,14(4):717-730.

[20]Mason JL,Ye P,Suzuki K,et al.Insulin-like growth factor-1 inhibits mature oligodendrocyte apoptosis during primary demyelination [J].J Neurosci,2000,20(15): 5703-5708.

[21]Goddard DR,Berry M,Butt AM.In vivoactions of fi broblast growth factor-2 and insulin-like growth factor-I on oligodendrocyte development and myelination in the central nervous system [J].J Neurosci Res,1999,57(1): 74-85.

[22]Won SJ,Yoo BH,Kauppinen TM,et al.Recurrent/moderate hypoglycemia induces hippocampal dendritic injury,microglial activation,and cognitive impairment in diabetic rats [J].J Neuroin fl ammation,2012,9: 182.

[23]Ma J,Guo C,Guo C,et al.Transplantation of human neural progenitor cells expressing IGF-1 enhances retinal ganglion cell survival [J].PloS One,2015,10(4): e0125695.

[24]Bai X,Chen T,Gao Y,et al.The protective effects of insulinlike growth factor-1 on neurochemical phenotypes of dorsal root ganglion neurons with BDE-209-induced neurotoxicity in vitro [J].Toxicol Ind Health,2017,33(3): 250-264.

[25]Li Q,Zhang Y,Zou J,et al.Neonatal vaccination with bacille Calmette-Guerin promotes the dendritic development of hippocampal neurons [J].Hum Vaccin Immunother，2016,12(1): 140-149.

[26]O'Kusky JR,Ye P,D'Ercole AJ.Insulin-like growth factor-I promotes neurogenesis and synaptogenesis in the hippocampal dentate gyrus during postnatal development [J].J Neurosci,2000,20(22): 8435-8442.

[27]Liquitaya-Montiel A,Aguilar-Arredondo A,Arias C,et al.Insulin growth factor-I promotes functional recovery after a focal lesion in the dentate gyrus [J].CNS Neurol Disord Drug Targets,2012,11(7): 818-828.

[28]Hu Y,Deng F,Song J,et al.Evaluation of miR-29c inhibits endotheliocyte migration and angiogenesis of human endothelial cells by suppressing the insulin like growth factor 1 [J].Am J Transl Res,2015,7(5): 866-877.

[29]Zhu W,Fan Y,Hao Q,et al.Postischemic IGF-1 gene transfer promotes neurovascular regeneration after experimental stroke [J].J Cereb Blood Flow Metab,2009,29(9): 1528-1537.

[30]Li W,Yang SY,Hu ZF,et al.Growth factors enhance endothelial progenitor cell proliferation under high-glucose conditions [J].Med Sci Monit,2009,15(12): BR357-363.

[31]Lopez-Lopez C,LeRoith D,Torres-Aleman I.Insulin-like growth factor I is required for vessel remodeling in the adult brain [J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(26): 9833-9838.

[32]Xue C,Xie J,Zhao D,et al.The JAK/STAT3 signalling pathway regulated angiogenesis in an endothelial cell/adipose-derived stromal cell co-culture,3D gel model [J].Cell Prolif,2017,50(1).doi: 10.1111/cpr.12307.

[33]李婧靜.TRPC3在缺氧預(yù)處理后缺血性腦損傷中作用機制的研究 [D].青海大學(xué),2015.

[34]Chavez JC，LaManna JC.Activation of hypoxia-inducible factor-1 in the rat cerebral cortex after transient global ischemia: potential role of insulin-like growth factor-1 [J].J Neurosci，2002，22(20): 8922-8931.

[35]Wang X,Deng J,Boyle DW,et al.Potential role of IGF-I in hypoxia tolerance using a rat hypoxic-ischemic model:activation of hypoxia-inducible factor 1alpha [J].Pediatr Res,2004,55(3): 385-394.

[36]朱登納,賈延劼,王軍,等.人胰島素樣生長因子-1 基因修飾的神經(jīng)干細胞移植對缺氧缺血性腦損傷新生大鼠的治療作用 [J].實用兒科臨床雜志,2011,26(16): 1279-1282.

[37]George S,Bennet L,Weaver-Mikaere L,et al.White matter protection with insulin-like growth factor 1 and hypothermia is not additive after severe reversible cerebral ischemia in term fetal sheep [J].Dev Neurosci,2011,33(3-4): 280-287.

[38]Lin S,Rhodes PG,Cai Z.Whole body hypothermia broadens the therapeutic window of intranasally administered IGF-1 in a neonatal rat model of cerebral hypoxia-ischemia [J].Brain Res,2011,1385: 246-256.

[39]衛(wèi)生部新生兒疾病重點實驗室,復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院,中國循證兒科雜志編輯部,等.足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南(2011-標準版) [J].中國循證兒科雜志,2011,6(5): 327-335.

[40]李偉,靳有鵬,孫正蕓,等.缺氧缺血性腦病新生兒脂聯(lián)素、胰島素樣生長因子-1的變化 [J].臨床兒科雜志,2014,32(9): 829-832.

[41]項闈風(fēng).新生兒缺氧缺血性腦病血清中胰島素樣生長因子-1的水平變化及CT表現(xiàn)的臨床意義 [J].醫(yī)藥論壇雜志,2015,36(8): 64-67.

[42]杜雪平，李天慧.新生兒缺氧缺血性腦病血清中胰島素樣生長因子-1的水平變化及臨床意義 [J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(24): 58-59.

2017-03-06)

(本文編輯：蔡虹蔚)

Advances in insulin-like growth factor-1 in hypoxic-ischemic encephalopathy

Reviewer: WU Nan1,CHEN Ting1,Reviser: LIN Lixing2(1.The First Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,China; 2.The First Af fi liated of Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,China)

Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is a common cause of neonatal mortality and neurological sequelae.Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) is a neurotrophic factor and anti-apoptotic factor that plays an important role in the development and maturation of the central nervous system.In this paper,we intended to provide a new idea and recent progress of HIE by illustrating the mechanism of action of IGF-1 in neuroprotection,nerve repair and neovascularization after brain hypoxia-ischemia injury.

hypoxic-ischemic encephalopathy; insulin-like growth factor-1; newborn

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.11.017