謝文濤，趙寧輝*

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經外科，云南 昆明 650000）

膠質瘤化療耐藥機制研究進展

謝文濤，趙寧輝*

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經外科，云南 昆明 650000）

膠質瘤是一種發(fā)病率和死亡率均極高的顱內腫瘤，由于其耐藥機制的限制，放療化療無法發(fā)揮應用的治療效果。經過醫(yī)學工作者對膠質瘤耐藥機制的不懈研究，發(fā)現主要有3種機制參與了該腫瘤的耐藥，其中包括以P-糖蛋白、主穹窿體、多藥抗藥性相關蛋白、乳腺癌耐藥相關蛋白等引導的多藥耐藥機制，以MGMT、TopoⅡ、BRCA1/2、PARP-1等引導的DNA修復機制，此外由于膠質瘤中存在干細胞，這些膠質瘤干細胞具備較強的分化增殖能力，使得癌變組織對于放療化療具有更強大的抵御能力，抗腫瘤治療效果甚微。

膠質瘤；耐藥機制；研究進展

膠質瘤，及神經膠質瘤，是發(fā)生于神經外胚岑由間質細胞形成的惡性腫瘤。該病癥具有起病隱匿、病程進展慢、發(fā)病率高、致死率高的特點，據臨床數據統計：膠質瘤占顱內腫瘤一半的比例，且其發(fā)病人數以每年1.4%的比例增長，我國每年因膠質瘤死亡的人數已達3.5萬[1]。膠質腫瘤與正常的腦組織沒有明顯的界限，呈浸潤性生長，手術療法難以徹底切除病變組織，且對于放療、化療等療法敏感性較低，極易產生耐藥性。要想提高膠質瘤患者的遠期生存率，就應該深入研究膠質瘤的耐藥機制，改善該疾病的放療化療現狀，為膠質瘤抗腫瘤藥物的研究提供參考依據。

1 多藥耐藥機制

耐藥耐藥性是指膠質瘤細胞可以對結構、作用機制迥異的抗腫瘤藥物產生交叉耐藥性，因此即使是聯用多種藥物，也無法達到應有的抗腫瘤效果。有學者研究發(fā)現：膠質瘤的多藥耐藥性與腫瘤內促進藥物排出的多種蛋白有關，研究出抑制這些蛋白大分子活性物質的藥物，與抗腫瘤藥物聯用，可有效提高放療化療的作用。

1.1 P-糖蛋白

P-糖蛋白是一種單鏈跨膜蛋白，由多要耐藥基因編碼，它可以講依托泊苷、秋水仙堿以及長春新堿等多種ATP依賴型藥物從膠質腫瘤中排出。除此之外，研究發(fā)現P-糖蛋白的過度表達，能夠提高細胞液堿性，從而降低抗腫瘤藥物的敏感性，發(fā)揮耐藥性。P-糖蛋白在膠質瘤多藥耐藥現象中起到多重調控作用，最新研究還發(fā)現該蛋白可參與血管內皮細胞的表達從而調節(jié)血腦屏障，阻止抗腫瘤藥物進行如中樞神經系統，抑制藥物發(fā)揮作用[2]。

1.2 多藥抗藥性相關蛋白

多藥抗藥性相關蛋白（MRP）與P-糖蛋白同屬于ATP結合盒超家族，是一種特異性的藥物輸出泵，能夠有效識別疏水性的對細胞有害的物質，并于GSH結合形成GST-X泵，參與弱堿性抗腫瘤藥物的轉運過程。近年來，又有學者發(fā)布了新的研究成果：MRP參與了腦部毛細血管的表達，能夠有效限制抗腫瘤藥物的攝入，從而避免腫瘤被殺滅。目前臨床上針對MRP的研究成果，提出了反義寡核苷酸技術，通過抑制MRP的活性來克服膠質瘤的耐藥性，取得了一定的成效。

1.3 MVP及BCRP

膠質瘤的多藥耐藥性是其中多種蛋白大分子共同作用的結果，除了P-糖蛋白和多藥抗藥性相關蛋白以外，還有兩種蛋白參與了其耐藥作用機制，具體為：①主穹窿體（MVP）。這類蛋白質多見于肺癌細胞、膠質細胞中，可在膠質母細胞瘤中高度表達，對于多柔比星等以DNA為靶點的抗腫瘤藥物具有較強的作用效果，主要是通過干擾藥物的運輸起來發(fā)揮其耐藥性；②乳腺癌耐藥相關蛋白（BCRP）。最初在乳腺癌細胞中發(fā)現，與P-糖蛋白、MRP同屬于ABC超家族，是一種存在于膠質瘤細胞膜上的藥物排出泵，能夠對紅比霉素、米托蒽醌等20余種抗腫瘤藥物產生作用，影響其藥效的發(fā)揮。

2 DNA修復機制

在膠質瘤的藥物治療中，破壞癌細胞的DNA結構或者抑制其表達，可阻止膠質瘤細胞增殖從而使其逐漸凋亡，是最常見的藥物作用機理之一。但是在膠質瘤細胞中，有多中生物大分子能夠修復被損壞的DNA，使得抗腫瘤藥物失效。

2.1 MGMT

在膠質瘤細胞中，DNA修復酶有多種，其中可修復烷化劑造成的DNA損傷的修復酶為O6甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（MGMT），這種酶可以將腫瘤DNA上的O6甲基鳥嘌呤上的烷化基團轉移到自身的第145位半胱氨酸殘基上，從而消除了烷化劑對于腫瘤細胞DNA的損傷。在眾多膠質瘤抗腫瘤藥物中，亞硝脲藥物以及替莫唑胺等新型抗腫瘤藥物耐藥性產生的原因便是MGMT，因此目前由啟動子超甲基化接到的MGMT基因沉默已成為這兩類藥物受益的標志。為了抑制MGMT的功效，目前臨床上提出了兩種解決方式：①抑制MGMT的表達，減少膠質細胞中MGMT的含量，以提高烷化劑對于高級別膠質瘤細胞的作用，比如說鉑類藥物能夠有效抑制MGMT的mRNA表達；②基因沉默，通過MGMT啟動子甲基化來抑制這類DNA修復酶的活性。

2.2 TopoⅡ

有學者研究發(fā)現：拓撲異構酶Ⅱ的表達水平與膠質瘤患者預后成反比，即拓撲異構酶Ⅱ表達水平越低，預后越佳[3]。拓撲異構酶Ⅱ（TopoⅡ）參與膠質瘤的耐藥機制，主要體現在它能夠維持細胞DNA的結構穩(wěn)定性和基因組的完整性，它可以與一些抗腫瘤藥物在DNA核基質區(qū)等部位結合在一起，從而抑制藥物藥效的發(fā)揮。同時，在TopoⅡ結構發(fā)生變化是，膠質瘤細胞將對這類抗腫瘤藥物產生耐藥性，對藥物的敏感性降低。

2.3 PARP-1及BRCA1/2

在膠質瘤細胞中，存在大量聚ADP核糖劑聚合酶（PARP-1），在DNA遭受抗腫瘤藥物攻擊斷裂后，這類酶可迅速被激活，參與到BER程序中，促進DNA結構中N3甲基胸腺嘧啶等的合成中。乳腺癌易感基因（BRCA1/2）能夠在膠質瘤細胞DNA雙鏈斷裂后啟動同源重組程序，因此在一些BRCA1/2缺失的膠質瘤細胞中，對于烷化劑、PARP-1抑制劑等抗腫瘤藥物的敏感性較高。但是，最近有研究發(fā)現：BRCA1/2的ORFs二次基因內突變，可使得這類酶的DNA修復功能恢復，同時對鉑類、PARP-1抑制劑產生耐藥性[4]。

3 膠質瘤干細胞

膠質瘤干細胞是存在于癌變組織中一小部分細胞，與人體造血干細胞性能相似，具有加強的分化增殖能力，能夠不斷更新，具備腫瘤啟動功能，這意味著在放療化療過程中，只要有膠質瘤干細胞存活，膠質瘤還是會復發(fā)，即使殺死了大部分的膠質瘤細胞也是無濟于事。通常情況下，膠質瘤干細胞處于G0靜止期，在這一階段腫瘤干細胞的抵御能力更為強大，再加上抗細胞自溶機制的作用，常規(guī)的放療化療手段對這類細胞基本無效。由于膠質瘤干細胞的抵御機制更為強大，其生存時間較長，細胞內的相關變異不斷累積，使得膠質瘤整體的耐藥性不斷增強。

4 結 語

膠質瘤是一種常見的惡性顱內腫瘤病變，男性發(fā)病率高于女性，10歲左右及30～40歲為該疾病的高發(fā)期。由于膠質瘤是顱內病變，隨著病程的進展，腫瘤體積增大，將引起顱內高壓，造成腦組織移位，繼而引發(fā)腦疝、腦梗塞、腦出血等并發(fā)癥，且腦神經遭受壓迫將導致相應區(qū)域功能障礙。由于手術治療無法徹底切除病變組織，而放療化療受到膠質瘤耐藥性的限制，目前膠質瘤患者的5年內生存率僅為4.7%。在膠質瘤發(fā)病率不斷上升的情況下，要想讓患者多一分生存的機會，就應該加強對于膠質瘤耐藥機制的研究，研究新型的抗腫瘤藥物，提高臨床治療的有效性，抑制膠質瘤的增殖轉移，延長患者的生存年限。

[1]繆陽駿,艾文兵.酪氨酸激酶抑制劑治療惡性神經膠質瘤化療耐藥機制的研究進展[J].廣東醫(yī)學,2016,37(07):1084-1086.

[2]郭珊珊,閻 昭.替莫唑胺治療腦膠質瘤耐藥機制的研究進展[J].藥物評價研究,2014,37(06):561-565.

[3]王俊杰,王 剛,杜士明,曾 南.腦膠質瘤多藥耐藥與PI3K/Akt信號傳導通路的關系及其治療進展[J].癌癥進展,2013,11(04):287-291.

[4]崔向麗,隋大立,徐春敏,高穎昌,白彩珍.惡性膠質瘤治療新進展[J].藥品評價,2012,09(32):27-29.

[5]Zhao P,Zhang Y,Sun M,et a1.Reversion of multidrug resistance in human glioma by RNA interference[J].Neurol Res,2008,30(6):562-566.

R739.41

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ISSN.2095-8242.2017.042.8311.02

趙寧輝

本文編輯：趙小龍