張丹 張泓

糖皮質(zhì)激素治療與重癥社區(qū)獲得性肺炎

張丹 張泓

社區(qū)獲得性肺炎(Community-acquired pneumonia,CAP)是臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率和死亡率高居感染性疾病榜首，占世界范圍內(nèi)人類死亡的10大病因之一。雖然近年來抗生素和輔助治療手段的快速發(fā)展，肺炎的死亡率仍未見明顯下降，尤其是在重癥肺炎方面[1]。過度的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，氧化應(yīng)激，免疫紊亂，多重耐藥菌的感染，多臟器功能不全等參與重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展，早期和適當(dāng)?shù)目股刂委?、機(jī)械通氣，合理液體灌注以及營(yíng)養(yǎng)支持等治療難以完全有效的改善預(yù)后，在抗感染治療的同時(shí)，臨床醫(yī)師需尋求其他輔助治療手段以期望于改善預(yù)后。糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GCS)作為強(qiáng)有效的非特異性抗炎藥物應(yīng)用于重癥肺炎的輔助治療一直得到廣大學(xué)者關(guān)注，但至今尚未得出一致結(jié)論。本文就GCS在重癥肺炎治療中的研究結(jié)果作一綜述。

一、GCS的作用機(jī)制

眾所周知，感染激活下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸，提高內(nèi)源性皮質(zhì)醇的生成，用于控制過度的炎癥反應(yīng)。游離皮質(zhì)醇以激素的活性形式起到促進(jìn)抗炎蛋白表達(dá)，抑制炎性因子生成的作用。糖皮質(zhì)激素藥物具有類似于內(nèi)源性皮質(zhì)醇的效果，其發(fā)揮抗炎活性主要通過以下機(jī)制：GCS與細(xì)胞內(nèi)GCS受體-α的相互作用，由此產(chǎn)生GCS/GCS受體-α復(fù)合物，移動(dòng)至細(xì)胞核，通過兩種不同的機(jī)制來發(fā)揮抗炎活性，機(jī)制一，稱為反式阻遏：GCS/GCS受體-α復(fù)合物募集組蛋白去乙?；?，繼而激活炎癥基因復(fù)合物，反過來，即終止激活促炎性蛋白基因表達(dá)，如腫瘤壞死因子，白介素-8。機(jī)制二，稱為反式激活：即GCS/GCS受體-α復(fù)合物與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件相結(jié)合，啟動(dòng)各種抗炎蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，如IL-10和IL-1受體拮抗劑[2]。其次通過膜相關(guān)受體和第二信使,主要包括一氧化氮合酶的活化，起到快速抗炎作用。

盡管有強(qiáng)大的抗炎作用，臨床上GCS作為治療手段往往被限制，主要由于以下幾點(diǎn)：副作用多，如糖尿病、二重感染、消化道出血以及骨質(zhì)疏松癥等；GCS耐藥性的產(chǎn)生制約其療法；其次，重癥疾病過程中，HPA軸受抑制和腎上腺功能不全將導(dǎo)致GCS產(chǎn)物相對(duì)不足，出現(xiàn)危重癥相關(guān)性皮質(zhì)醇缺乏(Critical illness—related corticosteroid insufficiency，CIRCI)，繼而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。有研究表明血清皮質(zhì)醇濃度與CAP嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)，重癥CAP患者中幾乎近一半患者合并CIRCI，且額外GCS治療能使生存受益[3-4]。目前很少有研究表明腎上腺功能和肺炎嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，將來值得進(jìn)一步探討。

二、GCS在重癥肺炎治療中的輔助作用

GCS作為肺炎的輔助治療手段日益受到關(guān)注。多項(xiàng)研究用于評(píng)估GCS在肺炎治療中的價(jià)值，但均不能提供明確的效果，甚至出現(xiàn)相悖的結(jié)論，尚無統(tǒng)一定論。

1. 體外模型

在體外脂多糖致急性肺損傷模型中，研究顯示，甲潑尼龍能減輕脂多糖致肺組織損傷程度，降低血清和肺泡灌洗液中炎癥因子水平[5]。Sibil等建立機(jī)械通氣小豬銅綠假單胞菌肺炎模型，研究指出，GCS聯(lián)合抗生素組與安慰劑聯(lián)合抗生素組相比，細(xì)菌負(fù)荷低，肺組織損傷程度輕，表明GCS能夠降低細(xì)菌負(fù)荷和肺組織嚴(yán)重程度，在體外肺損傷模型中具有潛在有益效果[6]。

2. 薈萃分析

NIE等對(duì)9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析提示GCS不能降低患者病死率,但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)GCS使重癥肺炎患者生存獲益。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，GCS增加高血糖的風(fēng)險(xiǎn)但不增加感染的風(fēng)險(xiǎn)和胃十二指腸出血風(fēng)險(xiǎn)[7]。最近薈萃分析包括13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，2005例CAP患者，結(jié)果表明，全身GCS治療可以減少機(jī)械通氣、阻止ARDS發(fā)展、降低至臨床穩(wěn)定時(shí)間和住院時(shí)間，但死亡率未見明顯下降，有趣的是在重癥CAP亞組分析中，存在生存受益[8]，這與Marti 等研究結(jié)果基本一致[9]。然而最新的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果與上述研究不同，該薈萃分析包括九個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(1667例患者)和六項(xiàng)隊(duì)列研究(4095例患者)，結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素的使用與肺炎死亡率的顯著降低不相關(guān) (RR 0.72；95% CI 0.43-1.21；證據(jù)等級(jí)低)，同時(shí)與重度CAP患者死亡率也不相關(guān)(RCT RR 0.72，95% CI 0.43-1.21，證據(jù)等級(jí)低；隊(duì)列研究RR 1 00，95% CI 0.86 - 1.17)。但是發(fā)現(xiàn)激素能降低ARDS發(fā)生率，住院時(shí)間，ICU住院時(shí)間，靜脈抗生素的使用時(shí)間以及至臨床穩(wěn)定性時(shí)間，同時(shí)無明顯增加副作用[10]?？梢奊CS在重癥CAP治療中有潛在有益價(jià)值，但因證據(jù)水平低，仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以研究證實(shí)。

3. 臨床研究

一項(xiàng)針對(duì)重癥CAP患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，GCS并不能使重癥患者生存受益[11]。丁薇等研究發(fā)現(xiàn)早期適量GCS治療重癥肺炎的療效顯著。研究對(duì)象為115例重癥肺炎患者，甲潑尼松龍組(靜脈應(yīng)用40mg/d，連續(xù)5天)患者住院時(shí)間，費(fèi)用，氣管插管率，死亡率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，且不良事件(如二重感染，血糖升高，消化道出血，精神癥狀)發(fā)生率未見增加[12]。而Torres等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心，隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，研究將120例重癥CAP患者隨機(jī)分為兩組，一組接受5天甲潑尼松龍治療(0.5mg/kg/12h)，另一組接受安慰劑，主要觀察指標(biāo)是治療失敗(早期治療失?。夯谂R床情況惡化、仍需機(jī)械通氣治療及治療72h內(nèi)死亡；晚期治療失?。夯谟跋駥W(xué)進(jìn)展，持續(xù)性呼吸衰竭、休克的發(fā)展，持續(xù)機(jī)械通氣，治療72h后死亡)。次要指標(biāo)為醫(yī)院的死亡率，同時(shí)對(duì)不良事件也進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激素組治療失敗及治療失敗風(fēng)險(xiǎn)率顯著下降，但兩者病死率無顯著差異，高血糖發(fā)生率亦無明顯差異[13]。隨后的研究卻得出不同的結(jié)果，在該研究中，Tagami等對(duì)2524例重癥CAP患者進(jìn)行回顧性研究，激素組631例(靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍0.5-2.5mg/kg/d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，激素能顯著降低28天死亡率[14]?？梢姡鲜鲅芯繜o明確統(tǒng)一答案，究其原因，可能與重癥肺炎的定義，采用的標(biāo)準(zhǔn)不同，選擇病人有偏差，觀察終點(diǎn)不同，病情的嚴(yán)重程度不同，炎癥反應(yīng)水平以及在某些情況下，GCS用量不足(低或過分高)等有關(guān)。仍需大樣本，多中心，隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估其有效性，安全性和應(yīng)用時(shí)機(jī)，劑量，療程等。

三、總結(jié)

關(guān)于GCS療效的證據(jù)研究顯示其能顯著改善全身炎癥反應(yīng)，降低機(jī)械通氣、炎癥標(biāo)志物水平，并降低死亡率。同時(shí)GCS能很大范圍上減少細(xì)胞因子的釋放，如對(duì)血漿IL-6水平、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清和肺泡灌洗液CRP水平。但因GCS不良反應(yīng)和臨床結(jié)果未知，沒有足夠的證據(jù)建議GCS作為輔助治療，故臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)，藥物劑量，給藥時(shí)間，免疫反應(yīng)狀態(tài)等因素考慮GCS是否無效的，有效的，或有害。GCS推薦使用在重癥肺炎治療前，更好的了解GCS和免疫反應(yīng)之間的相互作用是有必要的。我們認(rèn)為未來的臨床研究必須考慮宿主的炎癥反應(yīng)，免疫狀態(tài)，腎上腺功能以及與其他治療潛在的相互作用。作為臨床醫(yī)生，我們需要為病人提供最佳的GCS治療重癥CAP的方法，預(yù)防全身性糖皮質(zhì)激素治療的危害。故將來仍需大樣本，臨床隨機(jī)盲法研究，進(jìn)一步確定GCS在重癥肺炎治療中的可行性，最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)，給藥劑量，給藥途徑，副作用預(yù)防等。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.046

230032 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科

張泓,E-mail:zhanghong20070703@163.com

2016-11-22]