丁興 孫莉 王苒

·綜 述·

低氧性肺動脈高壓發(fā)病機制研究進展

丁興 孫莉 王苒

肺動脈高壓是以肺血管阻力進行性增加和肺血管重塑為特點，最終導(dǎo)致右心衰竭或死亡的一種肺血管疾病。低氧可引起肺動脈壓生理性升高，發(fā)生低氧性肺血管收縮，而低氧持續(xù)存在時，則形成不可逆性的肺血管重構(gòu)，這也是低氧性肺動脈高壓(HPH)發(fā)病的重要病理學(xué)基礎(chǔ)。肺血管重構(gòu)包括內(nèi)皮細胞的損傷、平滑肌細胞的增殖、外膜纖維組織的增多等多種解剖性改變。低氧性肺動脈高壓發(fā)病機制非常復(fù)雜，涉及到不同類型的細胞在血管壁之間的相互作用。本文將對近年來低氧性肺動脈高壓發(fā)病機制的研究做一綜述。

一、內(nèi)皮細胞與HPH

目前認為，低氧是引起肺血管內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致肺血管異常收縮形成肺動脈高壓的始動因素[1]。長期低氧引起內(nèi)皮細胞功能的異常，釋放大量縮血管物質(zhì)，如：內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)，而舒血管物質(zhì)如一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)等產(chǎn)生減少，導(dǎo)致血管舒縮因子平衡失調(diào)，引起肺血管張力增高，肺血管收縮[2-3]。

1. NO與HPH

NO由內(nèi)皮細胞合成的一種世界公認的血管舒張因子，參與了血管疾病的發(fā)生發(fā)展。Lai等研究發(fā)現(xiàn)[2]，體內(nèi)NO與ET-1水平的失衡是低氧性肺動脈高壓發(fā)生的重要因素。低氧時，血管擴張劑合成減少，相應(yīng)的血管收縮劑產(chǎn)生增多，平衡轉(zhuǎn)向血管收縮。在肺血管內(nèi)皮細胞內(nèi)，一氧化氮合酶通過催化L-精氨酸產(chǎn)生NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶(Guanylate cyclase,GC)后，進一步催化三磷酸鳥苷合成環(huán)鳥苷酸(cyclic guanosine monophsphate,cGMP),使cGMP濃度升高，進而激活蛋白激酶G，活化了NO-sGC-cGMP信號，最終使血管平滑肌松弛[4-5]。NO具有許多生物學(xué)效應(yīng)：血管舒張，內(nèi)皮細胞再生，促進肺動脈平滑肌細胞凋亡并抑制其增殖等。近期有研究表明[5]NO在低氧性肺血管收縮過程發(fā)揮了重要作用。NO生物利用度的下降或sGC對NO的不敏感導(dǎo)致cGMP的減少以及HPH的發(fā)生。

2. ET-1與HPH

ET-1主要是由肺血管內(nèi)皮細胞受到細胞因子以及低氧等刺激下合成和分泌的，是迄今所知最強的縮血管物質(zhì)。其中ET-1與HPH發(fā)生密切相關(guān)。ET-1主要有兩種受體：ET-A和ET-B。ET-A主要分布于肺血管平滑肌細胞中，可引起血管收縮效應(yīng)，而ET-B在血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞都有分布，不同的細胞其作用方式有所不同。在血管平滑肌細胞中，ET-B活化后直接引起血管收縮反應(yīng)，而在內(nèi)皮細胞中，ET-B活化后則通過釋放NO和前列環(huán)素發(fā)揮血管的舒張效應(yīng)。ET-1通過與ET-A結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C(PLC)和三磷酸腺苷敏感的K通道(KATP)，導(dǎo)致細胞內(nèi)K+外流減少，細胞去極化，依賴型Ca2+通道開放，細胞外Ca2+增多，促進細胞增殖相關(guān)基因的表達最終使肺血管發(fā)生收縮反應(yīng)[6]。在低氧條件下，內(nèi)皮細胞釋放ET-1增多，與平滑肌細胞或內(nèi)皮細胞上ET-A或ET-B受體結(jié)合使Ca2+內(nèi)流增加，增加細胞內(nèi)Ca2+濃度，引起肺血管收縮，最終HPH形成。

內(nèi)皮素受體拮抗劑通過抑制ET-1受體，使血管舒張以及抗細胞增殖的作用，目前已被公認為治療HPH有效靶點之一。內(nèi)皮素受體拮抗劑典型代表藥物有波生坦(ET-A/ET-B受體拮抗劑)和安倍生坦(ET-A受體拮抗劑)。大量研究資料顯示，ET-A受體拮抗劑或ET-A/ET-B受體拮抗劑能夠明顯降低肺動脈壓力，抑制HPH的進展。

3. PGI2與HPH

前列環(huán)素(PGI2)是花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物，主要在血管內(nèi)皮細胞合成與分泌。當血管內(nèi)皮細胞受到物理或化學(xué)刺激時，花生四烯酸在環(huán)氧合酶作用下產(chǎn)生PGI2，與其受體磷酸腺苷環(huán)化酶結(jié)合，增加了細胞內(nèi)第二信使cAMP水平，進而激活蛋白激酶A，一方面引起血管擴張以及平滑肌細胞松弛，另一方面發(fā)揮抗細胞增殖作用。另外，cAMP通過PKA磷酸化來激活鈣激活性鉀通道(KCa)[7]。早期已有研究表明，cAMP還能通過激活PKG來增加KCa通道的活性。低氧引起肺血管內(nèi)皮細胞功能異常，導(dǎo)致PGI2合成減少，使肺血管收縮和肺動脈平滑肌細胞增殖，進而導(dǎo)致HPH的發(fā)生發(fā)展[7]。

4. 熱休克蛋白70(Hsp70)與HPH

最新研究表明[8]，在新生大鼠HPH，Hsp70轉(zhuǎn)染后能通過增加肺血管內(nèi)皮Hsp70的表達，同時下調(diào)HIF-α，ET-1和iNOS水平的表達，來減輕肺血管重構(gòu)，降低肺動脈壓力。因此，Hsp70可能成為治療HPH的新策略。

二、肺血管平滑肌細胞與HPH

肺血管收縮在HPH發(fā)生發(fā)展過程中起主要作用，其中肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)的異常收縮是引起肺血管重構(gòu)的重要原因之一，也是HPV重要病理學(xué)基礎(chǔ)之一。

HPH發(fā)病機制非常復(fù)雜，涉及多種因素相互作用，其中離子通道的研究不斷深入。已有研究證實，低氧對肺動脈平滑肌細胞的離子通道有影響。

1. 鈣離子通道

細胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高是導(dǎo)致肺血管平滑肌細胞收縮的關(guān)鍵因素。血管內(nèi)皮細胞受到低氧、炎癥等刺激時，釋放多種生物活性物質(zhì)，激活肺血管平滑肌細胞膜上電壓門控鈣通道，Ca2+內(nèi)流增加，使PASMCs中Ca2+水平升高，導(dǎo)致HPH的發(fā)生[9]。Hartman W[10]研究表明，低氧可以通過多種途徑增加PASMCs鈣離子水平，進而導(dǎo)致HPH的發(fā)生。

在PASMCs中胞內(nèi)Ca2+濃度([Ca2+]cyt)是肺血管收縮和肺血管重構(gòu)的一個重要刺激因素[11]。Smith[12]報道，長期低氧使PASMCs發(fā)生去極化，導(dǎo)致[Ca2+]cyt水平上升。[Ca2+]cyt在調(diào)控PASMCs收縮和增殖過程發(fā)揮了重要作用。最近幾項研究表明[11，13]，細胞外鈣敏感受體(Ca sensing receptor，CaSR)參與Ca2+內(nèi)流增加以及PASMCs增殖的過程。胞外Ca2+通過活化CaSR誘導(dǎo)[Ca2+]cyt增加，激活PLC來催化二磷酸磷脂酰肌醇水解成三磷酸肌醇(IP3)和甘油。IP3能與肌漿網(wǎng)上IP3受體結(jié)合，導(dǎo)致Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放到胞漿，引起平滑肌的收縮。另外[12]，Ca2+作為細胞增殖過程中一個重要第二信使，當鈣庫內(nèi)Ca2+耗竭，細胞膜上鈣庫操作性鈣通道開放，誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，增加[Ca2+]cyt水平。因此，進一步研究CaSR如何調(diào)控[Ca2+]cyt的分子機制，有助于闡明HPH的發(fā)病機制，為治療HPH提供新的思路。

2. 鉀離子通道

血管收縮劑如ET-1可以通過KATP來促進肺血管平滑肌收縮和肺血管阻力增加，從而促進肺動脈平滑肌細胞增殖、肺血管重構(gòu)最終導(dǎo)致HPH的發(fā)生。KATP通道是肺動脈高壓發(fā)生的重要途徑。因此KATP通道有可能成為治療HPH的一種新型治療靶點。

埃他卡林(Iptakalim，IPT)是一種新型的KATP通道開放劑。LiQ等[14]近期研究發(fā)現(xiàn)，IPT可以通過開放KATP通道抑制ET-1誘導(dǎo)的PASMCs增殖，并促進其凋亡。這不僅可以防止低氧或ET-1導(dǎo)致的肺動脈高壓的發(fā)生，也能逆轉(zhuǎn)低氧導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，從而有效地預(yù)防肺動脈高壓的發(fā)生[15]。此外，IPT還可以通過開放PASMCs膜上KATP通道，抑制Ca2+內(nèi)流，減少胞質(zhì)Ca2+濃度，從而抑制ET-1誘導(dǎo)的PASMCs收縮。因此IPT有可能成為治療HPH的一種新型藥物[15]。

低氧可以降低PASMCs上鉀離子通道的活性，抑制K+外流，導(dǎo)致胞內(nèi)K+濃度的增加，PASMCs凋亡減少。另一方面，細胞膜鉀通道活性減低可以使細胞膜發(fā)生去極化，進而開放電壓依賴性鈣通道，使Ca2+流入增加引起PASMCs膜Ca2+水平升高，導(dǎo)致HPH的發(fā)生[9]。這些研究結(jié)果提示，鉀離子通道在HPH發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用。

三、成纖維細胞與HPH

外膜成纖維細胞在HPH發(fā)展過程中也發(fā)揮了一定的作用，不僅是其參與細胞外基質(zhì)(ECM)重塑導(dǎo)致的纖維化及血管硬度增加，而且通過募集和激活巨噬細胞介導(dǎo)血管炎癥的發(fā)生。低氧引起內(nèi)皮細胞產(chǎn)生ET增多，使肺血管外膜成纖維細胞向內(nèi)皮移行轉(zhuǎn)化為類平滑肌細胞，進而使無肌型小動脈肌化。另外，低氧還可以使外膜成纖維細胞增生。這些病理變化最終導(dǎo)致HPH的發(fā)生。

四、結(jié)語

低氧性肺動脈高壓是由低氧引起肺血管收縮以及肺血管重構(gòu)為特征的病理綜合征，最終導(dǎo)致右心衰竭或死亡的一種血管疾病，其發(fā)病機制非常復(fù)雜。不同類型的細胞在血管內(nèi)壁之間作用機制不同，主要包括了內(nèi)皮細胞，平滑肌細胞以及成纖維細胞。另外HPH發(fā)病率及病死率高，目前尚無有效治療藥物，因此，深入研究低氧性肺動脈高壓的發(fā)病機制，為HPH治療干預(yù)靶點提供新的思路。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.045

國家自然科學(xué)基金項目(No 81300041),安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院后備人才基金(2014), 安徽省級質(zhì)量工程項目(No 2015jyxm780,No 2016jtxx093)，安徽高校優(yōu)秀拔尖人才培育項目(No gxygZD2017030)

230022 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科

王苒，E-mail:ranwang2005@126.com

2017-03-04]