趙 韻，叢文銘

RNA解螺旋酶DDX5在腫瘤中的研究進展

趙 韻，叢文銘

RNA解螺旋酶DDX5(DEAD-box helicase 5)是一種具有多種生物活性功能的核蛋白，在核糖體生物合成、細胞增殖及凋亡等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，同時也對多種轉(zhuǎn)錄因子具有共激活作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，DDX5在乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤組織中表達異常，參與腫瘤生物學(xué)行為的調(diào)控，是腫瘤診斷及預(yù)后的新標志。探索DDX5在腫瘤中的作用機制可能對診療及預(yù)后均有重要意義。該文就DDX5基因及蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，特別是其在腫瘤中的研究進展作一綜述，并對其研究前景進行展望。

腫瘤；DDX5；發(fā)病機制；文獻綜述

RNA解螺旋酶DDX5(DEAD-box helicase 5)又稱RNA解螺旋酶p68，是一個相對分子質(zhì)量為6.9×104的核蛋白，屬于RNA解螺旋酶亞家族DEAD box家族成員之一，由Lane等[1]于1980年首次發(fā)現(xiàn)。DDX5廣泛表達于人類細胞的細胞核與細胞質(zhì)，其參與RNA代謝的多個過程，包括mRNA、rRNA和microRNA的加工處理、核糖體的生物合成等；也參與多種生物學(xué)過程，如細胞增殖及凋亡、胚胎發(fā)育、脂肪形成等[2-3]；同時，DDX5對PR、抑癌基因p53、肌原性調(diào)節(jié)蛋白MyoD和Runx2等轉(zhuǎn)錄因子具有共激活作用[4]。DDX5在乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤組織中表達異常，參與腫瘤增殖、遷移、細胞骨架重塑及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)等多種生物學(xué)行為的調(diào)控，是腫瘤診斷及預(yù)后的新標志[5-7]。本文現(xiàn)就DDX5基因及蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，特別是其在腫瘤中的研究進展作一綜述，并對其研究前景進行展望。

1 DDX5的結(jié)構(gòu)特點

DDX5調(diào)控基因定位于染色體17q21，含有13個外顯子[8]。由Lane等[1]最早通過DDX5與猿猴病毒40大T抗原的免疫交叉反應(yīng)發(fā)現(xiàn)。DDX5的解螺旋酶核心含有9個保守模序，這些保守模序?qū)τ赗NA的結(jié)合、ATP的結(jié)合與水解以及分子間的相互作用均至關(guān)重要。該解螺旋酶核心可分為2個RecA樣結(jié)構(gòu)域：D1和D2。結(jié)構(gòu)域D1，由Q-模體及模體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組成。Q-模體位于催化活性中心的N-末端，其上游是一個保守氨基酸，Q-模體可通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)與RNA基質(zhì)的親和力影響RNA解螺旋酶的活性[9]。模體Ⅰ和Ⅱ(或稱Walker A和B)能夠結(jié)合ATP，ATP水解產(chǎn)生的能量可通過模體Ⅲ耦合至RNA解螺旋，模體Ⅲ可與其他模體互相合作，構(gòu)成一個具有高親和力的RNA結(jié)合位點[10]。結(jié)構(gòu)域D2含有一個RNA雙重識別區(qū)域，由模體Ⅳ、Ⅴ、VI組成，它們在與依賴ATP的RNA底物的結(jié)合過程中發(fā)揮作用[11]。

2 DDX5的生物學(xué)功能

DDX5是一種具有多種生物活性功能的核蛋白，其主要功能之一是結(jié)合單鏈及雙鏈RNA，并提供RNA雙向解螺旋所需的能量以催化RNA二級結(jié)構(gòu)的局部解螺旋。DDX5可有效阻止RNA的錯誤折疊，使RNA正確折疊后行使正確的功能[1]。DDX5可解開U1小核核糖核蛋白質(zhì)粒與5′剪接位點之間的連接，促進剪接體前體成為剪接體。DDX5亦可通過改變構(gòu)象增強U1-5′ss的相互作用[12]。DDX5參與mRNA前體、rRNA和microRNA的加工處理及轉(zhuǎn)錄過程。在核糖體生物合成的早期，DDX5與32S前體RNA的重組相關(guān)，DDX5從核仁輸出后，又參與了5.8S核糖體前體的加工過程。U8 snoRNA是成熟28S和5.8S聚積必須物，而DDX5缺乏會阻礙U8 snoRNA自核糖體移位過程，從而影響核糖體生物合成[13]。DDX5還可作為microRNA前體的“識別器”結(jié)合至特定的結(jié)構(gòu)區(qū)域，參與調(diào)節(jié)microRNA生物合成的早期階段。Drosha酶是參與microRNA加工處理的重要物質(zhì)，有研究指出，在Drosha酶介導(dǎo)的microRNA前體的識別過程中需要DDX5的參與。轉(zhuǎn)錄生長因子TGFβ、Smad蛋白及腫瘤抑制基因p53可通過與DDX5的相互作用被招募至Drosha酶，促進Drosha復(fù)合物聚集到特定的microRNA前體[14-15]。Zonta等[16]分析了c-fos mRNA在轉(zhuǎn)錄過程中的表達，發(fā)現(xiàn)從轉(zhuǎn)錄至mRNA輸出的一系列過程中，DDX5始終參與c-fos基因表達水平的調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄后的剪接過程中若缺少DDX5，會導(dǎo)致TAP mRNA輸出受體的募集效率降低，c-fos mRNA輸出至細胞質(zhì)的過程將因此受阻，可見DDX5是調(diào)控c-fos“mRNA工廠”的關(guān)鍵基因。DDX5在細胞的增殖、分化、凋亡及細胞骨架重塑中亦發(fā)揮重要作用。Dardenne等[17]證實DDX5可與不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein, hnRNP)的H/F剪接因子互相合作，共同調(diào)節(jié)肌細胞生成及EMT的剪接過程。Nicol等[18]發(fā)現(xiàn)DDX5對p53介導(dǎo)的細胞周期阻滯基因p21WAF1/CIP1的反式激活至關(guān)重要，DDX5減少會抑制p53和RNA聚合酶Ⅱ被募集到p21，進而影響p53介導(dǎo)的細胞生長阻滯及凋亡過程。

除此之外，DDX5還可作為PR、p53、Runx2、MyoD等多種轉(zhuǎn)錄因子的共激活物，其可被募集到相應(yīng)基因的啟動子上，參與轉(zhuǎn)錄起始階段。如DDX5可被募集到包含Runx2結(jié)合元件的骨鈣蛋白的啟動子區(qū)，其與Runx2相互作用并共激活Runx2，在多水平上參與調(diào)控成骨細胞的分化和成熟[4]。DDX5的LxxLL模體與PR相互作用后，PR的轉(zhuǎn)錄活性隨之增強，在RNA聚合酶Ⅱ存在的情況下，其可被募集到PSA啟動子上；反之，DDX5基因敲減會導(dǎo)致PR應(yīng)答基因的表達減少[6]。此外，研究證實DDX5與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，包括肥胖癥[19]、肌強直性營養(yǎng)不良[20]及腫瘤等。

DDX5參與腫瘤的表達調(diào)控較為復(fù)雜，由多種信號途徑調(diào)控，具體機制尚未明晰。目前認為，可能與DDX5的轉(zhuǎn)錄共激活、翻譯后修飾、磷酸化等作用相關(guān)。DDX5翻譯后修飾的主要方式有泛素化、SUMO修飾和乙酰化。泛素化是目前最復(fù)雜和最多元的翻譯后修飾，幾乎參與細胞內(nèi)所有的生物學(xué)過程。研究發(fā)現(xiàn)泛素化修飾可導(dǎo)致DDX5在腫瘤中過度積聚，泛素化的DDX5在腫瘤細胞和正常細胞表達的差異也表明此修飾方式可能在腫瘤形成過程中發(fā)揮重要作用[21]。SUMO修飾是一種類泛素蛋白質(zhì)的翻譯后修飾形式，被認為是一種多效修飾。有研究報道SUMO修飾在DDX5的固定位點上進行，可雙向調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性。SUMO修飾可增強DDX5的穩(wěn)定性并促進其結(jié)合至乙酰轉(zhuǎn)移酶p300，由p300介導(dǎo)的乙?；饔每蓪?dǎo)致DDX5異常激活。此外，SUMO修飾還可增強DDX5調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子p53和ER的活性[22]，表明DDX5的翻譯后修飾可能是其介導(dǎo)腫瘤發(fā)展的重要途徑。

DDX5的磷酸化也與腫瘤的EMT過程相關(guān)。如DDX5在Y593位點磷酸化能促進組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase, HDAC)1和Snail1啟動子解構(gòu)，并啟動Snail1基因轉(zhuǎn)錄，表達上調(diào)的Snail1基因通過募集HDAC至轉(zhuǎn)錄啟動子以阻斷EMT關(guān)鍵分子E-cadherin的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致其表達減少，從而誘導(dǎo)EMT的發(fā)生[23]，而腫瘤組織發(fā)生EMT可促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3 DDX5在腫瘤中的表達及臨床意義

多項研究表明DDX5參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，研究DDX5在腫瘤中的表達及作用，對腫瘤診斷及個體化治療均有實際意義。

3.1 DDX5與乳腺癌 乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，目前乳腺癌的全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢，并且發(fā)病年齡趨于年輕化[24]。研究者希望通過從分子水平上對乳腺癌的發(fā)病機制、治療及預(yù)后判斷進行研究，同時尋找到潛在的乳腺癌治療靶點。Guturi等[5]在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)了頗具意義的β-catenin/TCF4/DDX5信號反饋環(huán)，β-catenin或TCF4在小鼠AT1及人類HEK293T細胞中過表達時，會增強Wnt信號通路，同時，DDX5表達水平也隨之升高，后者作用于N-cadherin、vimentin和VEGF，可促進乳腺癌的EMT過程；該研究還發(fā)現(xiàn)，DDX5在Wnt信號通路介導(dǎo)的腫瘤形成過程中具有重要作用：將DDX5敲減的乳腺癌4T1細胞注入小鼠乳腺脂肪墊進行成瘤實驗，實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤體積明顯減小。Mccandless等[25]采用ChIP、RT-PCR等技術(shù)證實DDX5對于某些乳腺癌細胞系的質(zhì)粒穩(wěn)定性及細胞增殖是必需的，通過促進RNA聚合酶Ⅱ結(jié)合至E2F調(diào)控的基因啟動子，DDX5可直接調(diào)節(jié)DNA復(fù)制因子進而促進腫瘤細胞由G1期進入S期；該研究還發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中DDX5基因頻繁擴增并經(jīng)常伴有ErbB2基因的擴增，并且在ErbB2陽性的乳腺癌細胞中敲減DDX5可增強乳腺癌細胞對曲妥珠單抗的敏感性，這進一步證實了DDX5作為乳腺癌治療靶點的可能。

3.2 DDX5與結(jié)腸癌 結(jié)腸癌是人類最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來隨著新型化療藥物的應(yīng)用和分子靶向治療的開展，結(jié)腸癌的療效雖有明顯改善，但預(yù)后仍不理想，而對分子生物學(xué)的深入研究可為治療帶來新思路。Sarkar等[26]對24例結(jié)腸癌組織及10例正常組織樣本進行研究發(fā)現(xiàn)，DDX5在結(jié)腸癌組織中的表達顯著高于正常組織。原癌基因AKT過表達是結(jié)腸癌腫瘤形成過程中的早期事件，AKT調(diào)控數(shù)個下游靶基因中包括FOXO3a，對結(jié)腸癌細胞的生長、增殖及存活至關(guān)重要。數(shù)據(jù)分析表明，DDX5與AKT的表達強度呈正相關(guān)(rs=0.972 0)，由于DDX5可增強AKT啟動子的活性，故在結(jié)腸癌中AKT的表達受DDX5調(diào)控。接下來研究者進行了細胞實驗并建立小鼠結(jié)腸同種異體移植模型，證實DDX5可通過調(diào)節(jié)AKT/FOXO3a信號通路來調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖及存活。Dey等[27]研究發(fā)現(xiàn)，DDX5磷酸化能夠促進化療藥物介導(dǎo)的結(jié)腸癌細胞凋亡，通過體外激酶實驗、免疫共沉淀等技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，奧利沙伯可激活p38 MAP激酶，后者可使DDX5在T546和(或)T446位點磷酸化，而DDX5的磷酸化可進一步增強奧利沙伯的治療效果。以上結(jié)果提示DDX5有可能作為結(jié)腸癌的治療靶點。

3.3 DDX5與非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC) 研究顯示，DDX5與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[28]。Wang等[7]采用RT-PCR、熒光素酶報告實驗等技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)DDX5可通過激活β-catenin信號通路促進NSCLC癌細胞的增殖；若抑制β-catenin，可阻斷DDX5誘導(dǎo)的c-Myc、Cyclin D1表達。而我們知道，β-catenin可以結(jié)合E-cadherin，進而介導(dǎo)腫瘤細胞的黏附和轉(zhuǎn)移，同時β-catenin作為Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路的核心，通過激活其下游因子如c-Myc、Cyclin D1等，在腫瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)異常積聚從而激活該通路，促進腫瘤細胞增殖。此外，該研究分析了120例NSCLC患者，觀察DDX5表達與NSCLC臨床病理指標之間的相關(guān)性并觀察其在NSCLC中的預(yù)后價值，發(fā)現(xiàn)DDX5與NSCLC腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P均<0.001)。數(shù)據(jù)顯示DDX5高表達患者與低表達患者的中位總生存期分別為44個月和17個月，提示DDX5高表達患者的預(yù)后較差(P<0.001)，而體外種植瘤實驗證實，DDX5可增加Cyclin D1和Ki-67的表達，且DDX5基因過表達的小鼠明顯更易成瘤?？梢?，針對DDX5的分子靶向治療有可能成為抗NSCLC治療的新策略。

3.4 DDX5與其他腫瘤 除此之外，DDX5在腦膠質(zhì)瘤、白血病、肝細胞癌、前列腺癌等腫瘤中亦可發(fā)現(xiàn)DDX5異常表達。Wang等[29]證實DDX5是腦膠質(zhì)瘤相關(guān)基因，DDX5高表達可增強NF-κB轉(zhuǎn)錄因子p50的轉(zhuǎn)錄活性并導(dǎo)致其在細胞核異常聚集，進而促進腦膠質(zhì)瘤的細胞增殖。MAML1是調(diào)節(jié)NOTCH在白血病中致癌活性的主要共激活物，Lin等[30]發(fā)現(xiàn)DDX5在體內(nèi)外與MAML1的相互作用與內(nèi)源性NOTCH1轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的激活相關(guān)。DDX5基因敲減會導(dǎo)致NOTCH靶基因表達下降，進而使得人類白血病細胞增殖減少；同樣，在裸鼠皮下成瘤實驗中也可觀察到DDX5表達減少可抑制種植瘤生長。另有研究表明，在白血病細胞中抑制DDX5表達可通過產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)促進細胞凋亡，而BCL-2過表達或是ROS清除劑可阻斷這種凋亡應(yīng)答。DDX5敲減與DCL2家族抑制劑協(xié)作可誘導(dǎo)白血病細胞死亡。此外，通過體內(nèi)抑制DDX5表達可發(fā)現(xiàn)DDX5對于維持正常造血環(huán)境和組織穩(wěn)態(tài)是不可或缺的[31]。眾所周知，慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是肝癌發(fā)生的重要因素。在HBV復(fù)制的細胞中，發(fā)現(xiàn)SUZ12及PRC2基因經(jīng)歷蛋白酶體降解，此過程需要長鏈非編碼RNA HOTAIR的參與。Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)，DDX5可調(diào)節(jié)SUZ12基因的穩(wěn)定性及由HOTAIR形成的RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物的活性，亦參與由PRC2基因介導(dǎo)的基因抑制過程。敲減DDX5可使PRC2抑制基因上皮細胞黏附分子再表達，也可增強源自HBV微型染色體的轉(zhuǎn)錄過程。在慢性HBV感染的患者中，DDX5信使RNA水平與多能性基因表達及肝臟腫瘤分化之間表現(xiàn)為明顯的負相關(guān)，DDX5或可成為對抗HBV感染及HBV相關(guān)肝癌的重要細胞靶點。值得注意的是，伴有慢性HBV感染的肝細胞癌患者，若DDX5表達降低則腫瘤切除術(shù)后預(yù)后差，是肝細胞癌預(yù)后差的重要標志?？拱┧幬锇邹继J醇可調(diào)節(jié)多種信號通路，包括與前列腺癌的進展密切相關(guān)的mTORC1通路。有研究指出DDX5作為白藜蘆醇的新型藥物靶點，其表達降低可通過阻礙mTORC1信號通路抑制前列腺癌的生長并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[33]。

4 小結(jié)與展望

DDX5作為一個多功能蛋白，近年來逐漸引起了人們的關(guān)注，在其研究領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的進展。然而有關(guān)DDX5的研究還存在諸多問題。如DDX5是否能在腫瘤的鑒別診斷中發(fā)揮作用？DDX5在促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中和多種基因相互作用、參與多條信號通路，那么DDX5是否處在信號通路網(wǎng)中的重要節(jié)點位置？針對DDX5的抑制劑能否有效靶向治療DDX5基因陽性腫瘤？對此，仍需進一步深入探討。

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國家自然科學(xué)基金(81472278)

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院病理科，上海 200438

趙 韻，女，碩士研究生。E-mail: 15821938828@163.com 叢文銘，男，教授，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: wmcong@smmu.edu.cn

時間：2017-4-17 18:19

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R 730

A

1001-7399(2017)04-0428-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.017

接受日期：2016-12-12