張 娜，王志敢，朱德茂，趙 林，羅海軍，蔣莎莉，謝晉予，周華山，劉愛鳳

肺胸區(qū)上皮樣血管內(nèi)皮瘤2例臨床病理觀察

張 娜，王志敢，朱德茂，趙 林，羅海軍，蔣莎莉，謝晉予，周華山，劉愛鳳

目的 探討肺胸區(qū)上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)的臨床病理學(xué)特點、治療及預(yù)后。方法 回顧性分析2例EHE的臨床病理學(xué)資料，并復(fù)習相關(guān)文獻。結(jié)果 男性和女性患者各1例，年齡分別為21歲和52歲，影像學(xué)示左側(cè)胸膜增厚、乳腺包塊或左上肺結(jié)節(jié)影。組織學(xué)特征性地出現(xiàn)異型的嗜酸性上皮樣瘤細胞、空泡狀假脂肪母細胞，含單個紅細胞的原始血管腔。免疫組化至少1項血管內(nèi)皮標記陽性。例1瘤細胞中度異型，見瘤巨細胞，核分裂象多，組織結(jié)構(gòu)多樣，伴有腫瘤壞死，未行放、化療，短期內(nèi)死亡。例2纖維支氣管鏡活檢示瘤細胞輕度異型，核分裂少，未見壞死，行放療及2個療程化療，帶瘤生存。結(jié)論 EHE根據(jù)其臨床病理學(xué)特點，結(jié)合免疫表型可確診。需與結(jié)核病、上皮樣血管肉瘤、腺癌、惡性間皮瘤、黑色素瘤等鑒別。單發(fā)的經(jīng)典型EHE者預(yù)后較好，而核分裂象多與腫瘤直徑>3 cm的惡性EHE、胸膜起源、多中心或多臟器發(fā)生者預(yù)后差。

軟組織腫瘤；上皮樣血管內(nèi)皮瘤；肺；胸膜；乳腺

上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)是一種血管內(nèi)皮起源罕見的低至中度惡性軟組織腫瘤，發(fā)生率僅占所有脈管腫瘤的1%[1]。1975年Dial等[2]最初報道為血管內(nèi)皮支氣管肺泡腫瘤。后經(jīng)免疫組化和電鏡檢查證實其起源于內(nèi)皮，1982年Weiss和Enzinger將其更名為EHE[3]。EHE可發(fā)生于任何年齡和部位，以成年女性多見，好發(fā)于軟組織、肺、肝和骨，少數(shù)發(fā)生于胸膜，乳腺罕見。由于缺乏特異的臨床表現(xiàn)，極易誤診[4]。本文回顧性分析2例肺胸區(qū)EHE的臨床病理學(xué)特征并復(fù)習相關(guān)文獻，旨在加深對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料 收集長沙市中心醫(yī)院病理科診斷的2例EHE，均具有完整的臨床及病理資料。例1女性，21歲，因咳嗽、咳痰、活動后氣促2個月在當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查，考慮炎癥？結(jié)核？胸膜活檢未發(fā)現(xiàn)惡性病變，經(jīng)抗感染、抗癆治療后仍間斷胸痛、氣促、體重下降，于2016年3月來我院進一步診治。體檢：消瘦體貌，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。左側(cè)胸廓塌陷，同側(cè)乳房深部可捫及一質(zhì)硬無痛鵪鶉蛋大小腫塊。左肺呼吸音低，雙肺無啰音。輔助檢查：血常規(guī)正常，結(jié)核與腫瘤標志物檢測陰性。彩超示左側(cè)乳房多個低回聲包塊，最大徑3.5 cm者位于胸大肌處，形態(tài)欠規(guī)則，可見融合聲像及點狀條索狀血流信號，考慮纖維腺瘤？乳腺癌？行左側(cè)乳腺腫塊活檢。例2男性，52歲，因體檢發(fā)現(xiàn)左肺腫塊1個月。CT示左上肺門區(qū)單發(fā)高密度略分葉結(jié)節(jié)影，最大徑2.4 cm，邊界較清楚。考慮為良性結(jié)節(jié)？肺癌？

1.2 方法 標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)包埋、石蠟切片，行HE和免疫組化染色。經(jīng)兩位高級職稱?？撇±磲t(yī)師分別閱片診斷，并申請遠程病理會診。免疫組化染色采用EnVision法。所用抗體vimentin、CD34、CD31、FⅧRAg、D2-40、CK、PR、Ki-67等均購自丹麥Dako公司，操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 例1：左側(cè)乳腺腫塊活檢組織：碎組織，直徑共3.0 cm，灰白、灰褐色，質(zhì)地軟韌不一。例2：左上肺纖維支氣管鏡活檢組織5粒，灰白、灰褐色，直徑共0.3 cm。

2.2 鏡檢 例1、2均可見散在、小巢狀、條索狀排列的輕～中度異型細胞浸潤(圖1)，瘤細胞上皮樣/組織細胞樣和梭形，胞質(zhì)嗜酸性或空泡狀，可見含單個紅細胞的原始血管腔(圖2)及單泡或多泡假脂肪母細胞(圖3)。胞核圓形、卵圓形或胖梭形，染色質(zhì)深淺不一，可見泡狀核和核仁。有玻璃變硬化的纖維間質(zhì)。例1瘤細胞異型性更大，見散在瘤巨細胞，核分裂象3～5/50 HPF，呈小葉癌樣靶環(huán)狀排列，局灶癌栓樣，可見梭形瘤細胞席紋狀排列，伴有多灶腫瘤性壞死，腫瘤侵犯纖維腺瘤。例2纖維支氣管鏡活檢可見腫瘤細胞侵犯黏膜下支氣管壁平滑肌束(圖4)，核分裂象1～2/50 HPF，未見腫瘤壞死。

2.3 免疫表型 2例腫瘤細胞vimentin、CD31、CD34均彌漫強陽性(圖5、6)，Ki-67增殖指數(shù)分別為10%(圖7)和5%。例1：FⅧRAg、D2-40、CK、S-100、PR不同程度陽性，CK5、p63、desmin、CR、WT1、HMB-45、ER、HER-2均陰性；例2：FⅧRAg、CK、CK7、CEA、TTF-1、Napsin A、p63、S-100均陰性。

2.4 病理診斷 例1：(左側(cè)乳腺)EHE，伴有惡性EHE，侵犯纖維腺瘤。例2：(左上肺纖維支氣管鏡活檢)EHE，經(jīng)典型。

①②③④⑤⑥⑦

圖1 例1：乳腺間質(zhì)中異型細胞散在、小巢狀、條索狀或?qū)嵭云瑺钆帕?圖2 例1：上皮樣瘤細胞胞質(zhì)嗜酸性或空泡狀，可見含單個紅細胞的原始血管腔，間質(zhì)玻變纖維樣 圖3 例1：單泡或多泡假脂肪母細胞 圖4 例2：EHE瘤細胞呈空泡狀，腫瘤侵犯支氣管平滑肌 圖5 例2：支氣管黏膜下瘤細胞CD31陽性，EnVision法 圖6 例1：乳腺導(dǎo)管周EHE中CD34陽性，EnVision法 圖7 例1：EHE中Ki-67增殖指數(shù)較高，EnVision法

2.5 隨訪 電話隨訪時間1～3個月不等。例1未行放、化療，確診后第22天死亡；例2行放療+2個療程化療(吡柔比星+洛鉑+重組人血管內(nèi)皮抑制素)后帶瘤生存。復(fù)查CT腫瘤無進展。

3 討論

EHE臨床罕見，病因不清，可能與血管發(fā)育不良、外傷、口服避孕藥、雌激素水平異常等因素有關(guān)。EHE可發(fā)生于任何年齡、任意部位，常累及軟組織、骨、肺、肝，胸膜發(fā)生少見，乳腺罕見。成年女性好發(fā)，本病發(fā)生于骨或軟組織時，無性別差異，而發(fā)生于肝、肺男女比例約為1 ∶4。生物學(xué)行為介于血管瘤和血管肉瘤之間，分為經(jīng)典型和非典型/惡性型，對應(yīng)于組織學(xué)分級G1和G2。后者在臨床上具有更高的侵襲性和明顯的異型性[5]。EHE腫瘤細胞上皮樣/組織細胞樣，胞質(zhì)嗜酸或透明，可呈梭形、蛻膜樣、脊索瘤樣、印戒細胞樣[6]，小巢狀、條索狀或彌漫片狀排列，胞質(zhì)內(nèi)空泡形成是EHE的特征性結(jié)構(gòu)。間質(zhì)呈黏液軟骨樣，或玻變纖維樣，可伴鈣化。其內(nèi)皮細胞起源可由電鏡(細胞周圍可見發(fā)育完好的基膜、胞飲囊泡或內(nèi)含紅細胞的原始血管腔，可見胞質(zhì)內(nèi)Weibel-Palade小體)和免疫組化證實。CD31、CD34、FⅧRAg等血管內(nèi)皮標記至少1項陽性。由于存在某種血管內(nèi)皮標記表達的缺失，使用多項內(nèi)皮標記可提高診斷準確率。血管腫瘤中CK陽性率約42%。本組2例腫瘤組織排列和細胞形態(tài)基本與上述特點相符，vimentin、CD31、CD34均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)5%～10%，支持診斷。其中例1還表達FⅧRAg、D2-40、CK、PR，且Ki-67增殖指數(shù)較高，瘤細胞異型性較大、核分裂象多，有腫瘤壞死，符合惡性EHE。有學(xué)者認為D2-40陽性提示預(yù)后不佳[7]，例1與其相符。新近發(fā)現(xiàn)染色體移位t(1；3)(p36；q25)導(dǎo)致WWTR1-CAMTA1融合基因形成，可作為診斷EHE的一種有用的分子診斷工具[8-10]，在良性上皮樣血管瘤、上皮樣血管肉瘤(epithelioid angiosarcoma, EAS)中均未檢測到該移位。

經(jīng)PubMed檢索僅見2例乳腺EHE的相關(guān)報道[9,11]。其中1例患者為30歲女性，組織學(xué)表現(xiàn)為大圓形、多邊形或略呈梭形的內(nèi)皮細胞在黏液樣基質(zhì)中生長，有原始血管腔形成，及胞質(zhì)內(nèi)空泡，且乳腺導(dǎo)管周圍生長的腫瘤細胞CK陽性。另1例為52歲女性，腫瘤累及軟組織、腹壁及雙側(cè)乳腺，被診斷為惡性EHE，隨訪15個月帶瘤生存。盡管例1取材部位為深部乳腺腫塊并確診為EHE，回顧病史，會診患者既往胸膜活檢切片，發(fā)現(xiàn)空泡化及嗜酸性異型上皮樣瘤細胞及腫瘤性壞死，其本質(zhì)為EHE，并推斷其原發(fā)部位為左側(cè)胸膜，乳腺EHE為繼發(fā)侵犯。原單位診斷為壞死組織與增生活躍的間皮細胞，存在診斷不足。

肺EHE多為雙肺散在多發(fā)性結(jié)節(jié)，少數(shù)為單發(fā)結(jié)節(jié)，直徑一般<2 cm，腫瘤邊界清，無包膜，切面質(zhì)韌軟骨樣，灰白色或黃褐色。除了前述EHE經(jīng)典的組織排列方式、細胞形態(tài)及間質(zhì)改變外，還可見瘤細胞多以血管為中心，不規(guī)則離心性、浸潤性生長，腫瘤結(jié)節(jié)分帶明顯，結(jié)節(jié)周邊細胞豐富，呈舌狀、乳頭狀或腎小球樣增生[8]。腫瘤細胞可沿肺泡壁生長，或浸潤支氣管壁，壞死和出血少見，腫瘤周圍可見淋巴細胞、漿細胞聚集。例2可見多空泡假脂肪母樣瘤細胞，有一定特征，核分裂象少見，未見腫瘤壞死，符合經(jīng)典型EHE。在纖維支氣管鏡活檢標本中，尤其是伴有擠壓傷時，肺EHE腫瘤細胞形似腺癌細胞，特別是其表達上皮標記時要仔細甄別。Julita等[12]總結(jié)200例肺EHE，其中僅27例被分類為胸膜EHE，平均發(fā)病年齡為45.7歲，男女之比為2.375 ∶1，平均生存期僅9.6個月。會診例1外院胸膜活檢病理切片，證實為原發(fā)性胸膜EHE。從起病到死亡時間短于1年，與報道相符。

EHE需與以下腫瘤鑒別：(1)EAS：組織學(xué)分級為G3，預(yù)后最差。常伴隨脈管形成特征，毛細血管樣腔隙，血湖、乳頭狀生長，明顯細胞核的非典型性和高核分裂率[13]。(2)黑色素瘤：皮膚黏膜多發(fā)，與黑色素痣相關(guān)、瘤細胞胞質(zhì)中可見黑色素顆粒，HMB-45、Melan-A和S-100標記常陽性，可資鑒別。(3)腺癌或肉瘤樣癌：呈腺腔樣、乳頭狀或微乳頭或梭形細胞片狀排列，腺癌細胞質(zhì)嗜堿性黏液空泡狀，非嗜酸性，腺上皮和器官相關(guān)標記CEA、TTF-1、Napsin A、ER、PR、GCDFP-15等標記常陽性，而內(nèi)皮標記陰性。(4)惡性間皮瘤：有長期石棉接觸或粉塵吸入史，影像學(xué)顯示胸膜增厚或多結(jié)節(jié)狀外觀，常無實質(zhì)臟器占位，無瘤細胞質(zhì)內(nèi)空泡及原始血管腔形成，電鏡檢查瘤細胞表面有細長的微絨毛；且間皮標記CK5/6、CR常陽性，內(nèi)皮標記陰性。(5)肺結(jié)核：復(fù)習例1既往史，在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變與病理形態(tài)上與肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎極為相似，但胸膜活檢的壞死組織實為腫瘤性壞死，非干酪樣壞死，且結(jié)核相關(guān)檢查陰性，無結(jié)核結(jié)節(jié)，抗癆治療無效均不支持結(jié)核。

EHE尚無標準的治療方案。一般以手術(shù)完整切除病灶治療為主。病灶彌漫無法切除者，可行介入栓塞、微波射頻消融、氬氦刀冷凍消融、伽瑪?shù)斗派渲委?、全身靜脈化療，病灶增長緩慢者，也可隨訪觀察。不同患者應(yīng)視具體情況個體化治療。有研究認為新型抗腫瘤血管生成藥物治療對EHE有效[14]。例1免疫組化標記PR陽性，提示內(nèi)分泌激素治療可能有效。確診為乳腺EHE后，未行放、化療，僅予對癥支持治療，患者很快出現(xiàn)惡病質(zhì)，因呼吸衰竭而短期內(nèi)死亡。例2行放療+2個療程化療后帶瘤生存，目前仍在隨訪中。

Deyrup等[15]根據(jù)組織學(xué)和臨床特點進行EHE死亡危險度分級，認為在眾多變量和因素中，核分裂象>3/50 HPF和腫瘤直徑>3 cm者預(yù)后最差，為高度惡性(高危險度)，患者5年生存率為59%，無此兩種特質(zhì)視為低度惡性(低危險度)。本組2例同為EHE，預(yù)后迥然不同。參照上述觀點，例1應(yīng)歸為高度惡性組。筆者還認為，腫瘤發(fā)生于胸膜、多中心和多臟器發(fā)生、瘤細胞異型性大或出現(xiàn)瘤巨細胞，有實性梭形細胞肉瘤樣區(qū)域，伴有腫瘤壞死，均為預(yù)后差的因素。

綜上所述，EHE為一種少見血管源性低至中度惡性軟組織腫瘤，因缺乏特異的臨床表現(xiàn)，極易誤診，盡早行病理活檢可確診，使患者受益。缺乏EHE典型組織學(xué)特征時，憑小活檢診斷EHE是一種挑戰(zhàn)，特別是在組織擠壓變形及CK等上皮標記陽性時，被誤診為癌或間皮瘤時有發(fā)生。此時可加做血管內(nèi)皮標記及WWTR1-CAMTA1融合基因檢測及申請會診是行之有效的方法。

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湖南省長沙市中心醫(yī)院病理科，長沙 410004

張 娜，女，主管技師。E-mail: 1095694913@qq.com 王志敢，男，副主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: zhigan2001@sina.com

時間：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.024.html

R 738.6

A

1001-7399(2017)04-0450-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.024

接受日期：2016-12-23