徐亞赟 王琛

超聲造影評價腎臟病腎血流灌注的研究進展

徐亞赟 王琛

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是最常見的慢性病之一[1]，腎纖維化是各類CKD進展至終末期腎衰竭的共同歸宿[2]，盡管病因多種多樣，但其進展過程卻有許多相似之處，CKD多發(fā)展為慢性腎衰竭，預后不佳[3]。流行病學資料顯示，全球終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)人數(shù)持續(xù)增加，從1990年全球42.6萬的ESRD維持透析患者的數(shù)量到2000年的106.5萬直至2008年的231萬，正以每年7%的速率上升，并遠遠超過世界人口增長速度。

腎臟是一個血流灌注豐富的器官，其血供主要分布于腎皮質(zhì)。正常生理狀態(tài)下，腎血流灌注總是保持在相對恒定的范圍內(nèi)，而發(fā)生病變時受損害的腎實質(zhì)或局部病灶內(nèi)的血流灌注則會發(fā)生不同程度的異常改變?nèi)绯Ｒ姷哪I缺血再灌注損傷。因此，如何有效評價腎臟血流灌注定量參數(shù)及供血情況為各類腎臟病的發(fā)生、發(fā)展預后及客觀療效顯得尤為重要。

一、超聲造影評價腎血流灌注的必要性和可行性

研究顯示，對于ESRD患者的治療、減輕并發(fā)癥、提高其生活質(zhì)量和生存率不應在透析或腎移植開始，也不應從慢性腎功能不全才開始著手，而應對CKD早期就應開始干預。針對CKD早期的低知曉率、低發(fā)現(xiàn)率等問題，應積極對CKD患者進行早期預防、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療延緩腎損傷進展。目前臨床上通常檢測生化指標如血肌酐、尿素氮水平來判斷腎功能，但這些生化指標反映腎功能改變情況并不敏感，時有檢測偏差。腎臟腎皮質(zhì)血流灌注改變與腎功能密切相關。彩色多普勒超聲是檢測腎臟疾病尤其是腎損害的有效手段[4]，其價值可與肌酐清除率、腎衰竭指數(shù)、濾過鈉排泄分數(shù)等相當[5-6]，超聲以其快速、簡便、重復性好、無創(chuàng)、無腎毒性的優(yōu)點，廣泛應用于臨床血流動力學檢測，此項檢測能直觀反映腎內(nèi)血流分布及各項指數(shù)變化情況[7]，以下將從3個方面論述其必要性及可行性。

1.慢性缺氧假說 “慢性缺氧假說”是CKD進展的主要的機制之一[8-9]，慢性缺氧被認為是各類原因引起的慢性腎臟疾病進展的主要因素。缺氧影響細胞能量代謝和細胞功能、紅細胞和血管生成及炎癥細胞的信號傳導[10]。缺氧在疾病早期即影響腎小管間質(zhì)毛細血管網(wǎng)的血流灌注，引起腎小管間質(zhì)的缺血先于其病理變化[11]。缺血、缺氧在CKD腎損害發(fā)展中發(fā)揮顯著的作用。腎實質(zhì)的缺血、缺氧、血流灌注改變直接影響腎功能，大多數(shù)腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后都與腎實質(zhì)血流灌注的改變密切相關。因此，探索腎損害的原因以及如何實時、無創(chuàng)地檢測腎功能改變，客觀評價腎血流灌注定量參數(shù)變化情況，并與生化指標做對照分析，對臨床正確評估疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要的作用。

2.超聲造影技術的成熟化及對比劑的優(yōu)勢 超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)技術是非侵入性評估腎實質(zhì)血流灌注的新方法。超聲對比增強對比劑是一種用外殼固定氣體的微泡，通過大大增強超聲的背向散射，增強血流的回波信號，形成血流在血管中的多普勒信號。這些微氣泡填充在器官內(nèi)的血管中，利用超聲波反射形成明亮的圖像，達到增強顯像的效果。

目前常用的超聲對比劑為第二代對比劑，包裹惰性氣體的微泡直徑在2～10 μm，與血細胞大小相仿，處在研究階段的第三代對比劑的微泡直徑小于血細胞，對比劑經(jīng)外周靜脈注入血循環(huán)后，微泡通過循環(huán)進入左心系統(tǒng)，最后到達全身各臟器，從而達到增強臟器顯像的目的。超聲對比劑的微泡經(jīng)血循環(huán)到達腎臟后，僅在腎臟的血液循環(huán)中運行，不受腎小球濾過及腎小管轉(zhuǎn)運功能的影響，也不會溢出到組織間隙或尿液內(nèi)。超聲對比劑具有以下優(yōu)點：①安全性高、不良反應小；②微泡大小均勻，直徑1～6 μm并能控制，可自由通過毛細血管，有類似紅細胞的血流動力學特征；③能產(chǎn)生豐富的諧波；④穩(wěn)定性好。超聲對比劑(ultrasound contrast agent，UCA)微氣泡直徑小，能通過肺毛細血管包括所有的毛細血管床，優(yōu)于在MRI或CT中使用的對比劑。研究者將20只12周齡雄性GK大鼠和20只Wistar大鼠作為研究對象，隨機分為靶向造影組(以聲諾維為對比劑)和普通造影組發(fā)現(xiàn)，靶向超聲微泡對比劑可以明確發(fā)展實驗性大鼠，其穩(wěn)定性能可以滿足超聲觀察的時限要求，并能反映腎血流灌注在GK大鼠上的早期變化[12]。微循環(huán)及在較大的血管和組織的血流量、血液流動模式和血流速度等方面的研究證明，超聲對比增強是一種理想的成像方式[13-14]。實時灰階超聲造影可以觀察到腎血流灌注的動態(tài)過程，清晰顯示腎臟微循環(huán)灌注的層次和特征。通過時間-強度曲線得到的定量參數(shù)能夠反映正常腎臟的血流動力學特征及腎血流灌注的變化[15]。國外學者通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)超聲造影可以通過其高分辨率參數(shù)灌注圖監(jiān)測小鼠腎缺血-再灌注損傷時在空間和時間上的腎微血管灌注變化，它可以作為一種描述腎血流分布的新方法應用于臨床[16]。Kishimoto等[17]應用對比-增強諧波超聲(contrast enhanced harmonic ultrasound，CEHU)對9例健康志愿者進行間歇二次諧波成像，連續(xù)靜脈滴注微泡對比劑逐步減少脈沖間隔從4 s到0.2 s，可以測量脈沖間隔期微泡速度和血管體積分數(shù)。非侵入性CEHU在應用于反映人腎皮質(zhì)血流量方面可用于定量評價血流流速和血管體積分數(shù)的變化。CEUS對腎微動脈血流改變敏感性高，能較好地分辨各段微動脈血流的改變。Correas等[18]認為CEUS克服了一般多普勒超聲技術對微小血管、深部血管顯像有限的缺陷，通過對比劑微泡對比顯像，對腎微小動脈顯像更清晰，使得CEUS技術應用于臨床腎缺血性疾病、腎損害的檢測成為可能。

3.腎臟作為靶器官的適應性 腎臟是適合應用超聲造影方法評價血流灌注的器官[19]。經(jīng)多次循環(huán)后，微泡破裂，微泡內(nèi)氣體經(jīng)呼吸道排出體外，殼膜成分則通過肝腎代謝清除。微泡不存在放射性污染，亦無肝腎毒性作用，對腎臟的血流動力學無影響。因此，超聲造影檢查幾乎適用于所有人群，可以反復多次進行，不會影響機體正常的生理功能[20]。目前未見不良反應的報道，在臨床實踐中具有優(yōu)良的安全性和耐受性。

二、CEUS評價腎血流灌注

目前CEUS技術使用的UCA是由穩(wěn)定的脂質(zhì)殼膜包裹氟碳氣體形成的微氣泡，大小與紅細胞相仿，能通過肺毛細血管床進入全身組織，而超聲造影技術獲得的實時動態(tài)序列可通過專用軟件分析，得到感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)內(nèi)對比劑信號強度隨時間變化的動態(tài)過程即時間-強度曲線(time/intensity-curve，TIC)、峰值強度(peak intensity，PI)、達峰時間(time to peak，TTP)、曲線下面積(area under the curve，AUC)、到達時間(arriving time，AT)、曲線上升支斜率(A)等[21]。近年來國內(nèi)外已有大量動物及臨床實驗研究已經(jīng)證實了超聲造影技術評價腎血流灌注的重要意義。

1.CEUS評價正常腎臟血流灌注 董怡等[22]通過對45例正常人進行雙腎實時超聲造影，超聲對比劑為聲諾維SonoVue，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實時超聲造影能清晰顯示腎臟皮質(zhì)灌注的過程。左腎與右腎皮質(zhì)同一灌注參數(shù)無顯著性差異，不同ROI測得的達峰時間、曲線下降支斜率之間無顯著性差異，而曲線下面積、達峰強度絕對值、曲線上升支斜率之間有顯著性差異，提示實時諧波超聲造影技術能定量分析腎臟皮質(zhì)血流灌注的特點，不同的ROI在同一灌注參數(shù)的測量上具有一致性，同時也證明了超聲造影技術檢測腎血流灌注的可行性。蔣潔等[23]通過靜脈注射去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)建立家兔腎皮質(zhì)血流減少的模型并行頸動脈插管監(jiān)測血壓。經(jīng)頸靜脈團注SonoVue(0.05 ml/kg體質(zhì)量)進行腎灌注超聲造影，觀察并采集注射對比劑后0～1 min的動態(tài)圖像，然后通過時間-強度曲線軟件分別計算NA注射前和注射后的達峰時間(AT)、峰值強度變化(A)、時間-強度曲線的斜率(β)，實時觀察發(fā)現(xiàn)注射NA前腎皮質(zhì)表現(xiàn)為快速明顯強化，增強順序為腎動脈-皮質(zhì)-錐體。注射NA后，AT較注射前明顯延長，A較注射前顯著減小，新型超聲對比劑和造影專用成像技術借助時間-強度曲線可靈敏地反映腎皮質(zhì)微小血管的血流變化，可用于評價腎皮質(zhì)的血流灌注狀態(tài)。

2.CEUS評價慢性腎功能不全腎血流灌注 通過對比早期腎功能損害患者(研究組)與健康者(對照組)的實時超聲造影定量分析曲線及灌注參數(shù)發(fā)現(xiàn)，實時灰階超聲造影技術能清晰地顯示對比劑在腎臟灌注的整個過程，研究組左、右腎的曲線下面積、曲線上升支斜率均顯著大于對照組(P值均<0.01)，達峰時間顯著長于對照組(P值均<0.01)，曲線達峰絕對值小于對照組(P值均<0.01)[24]。李建華等[25]通過對36例慢性腎功能不全患者(研究組)及42例無腎臟疾病者(對照組)行超聲造影檢查，研究組腎皮質(zhì)血流灌注TIC上升、下降均緩慢，TTP 延遲；與對照組比較，研究組腎皮質(zhì)定量灌注參數(shù)中，AUC增大、PI減低、A增大、TTP延長(P<0.05)。AUC、TTP、A與血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)呈正相關，PI與SCr、BUN呈負相關；α與SCr、BUN無顯著相關性。

3.CEUS評價急性腎衰竭腎血流灌注 相關研究表明，急性腎衰竭兔造模型后30 min，由于甘油引起局部肌肉壞死產(chǎn)生管型阻塞腎小管，腎小管內(nèi)壓迅速升高并通過管球反饋機制引起腎小球入球小動脈收縮，腎血流量減少，腎皮質(zhì)峰值強度減低、曲線下面積減小，而造模后6 h血肌酐明顯升高，24 h出現(xiàn)典型病理變化，由此可見腎皮質(zhì)血流灌注變化早于血生化及病理改變。48 h后腎小管內(nèi)管型逐漸排出，間質(zhì)水腫減輕，腎皮質(zhì)灌注開始增加，峰值強度和曲線下面積出現(xiàn)回升趨勢。但此時腎臟病理變化更嚴重，血生化指標仍高[26]。也有研究結(jié)果[27]發(fā)現(xiàn)急性腎衰竭時峰值強度、曲線下面積的變化與血肌酐和尿素氮的變化不一致。因此，認為急性腎衰竭超聲造影結(jié)合時間強度曲線可客觀反映血流灌注變化，但與腎功能的變化趨勢并不完全一致。董怡等[28]通過對18只新西蘭白兔后腿肌注50%甘油等滲鹽水12 ml/kg，建立急性腎小管壞死性腎衰竭模型，分別在注射前與注射后6 h進行超聲造影檢查發(fā)現(xiàn)注射前曲線上升支斜率(A)和曲線下降支斜率(α)值明顯高于注射后6 h(P值均<0.05)，注射前AUC和TTP值明顯低于注射后6 h(P值均<0.01)。注射前和注射后6 h的曲線達峰絕對值和血肌酐、尿素氮值差異無統(tǒng)計學意義(P值>0.05)，從而得出超聲造影定量分析技術能準確顯示出兔ARF早期的血液動力學變化，較常規(guī)血肌酐、尿素氮檢查靈敏，對急性腎衰竭前期診斷具有一定的應用價值。

4.CEUS評價腎移植后腎血流灌注 研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)超聲和超聲造影檢測不同腎功能(SCr正常和SCr異常)的移植腎的灌注狀況所得出的結(jié)果不同[29]，二維超聲觀測移植腎結(jié)構(gòu)及主腎動脈內(nèi)徑，彩色多普勒超聲觀察主腎動脈、段動脈、葉間動脈及弓形動脈的收縮期峰值流速、舒張期末流速及阻力指數(shù)，而CEUS結(jié)合時間-強度曲線定量分析段動脈、葉間動脈、皮質(zhì)及錐體的到達時間(AT)、達峰時間(TTP)、絕對強度及上升斜率，二維超聲和彩色多普勒超聲檢查測得的2組患者指標間差異無統(tǒng)計學意義，而CEUS檢查SCr正常移植腎的灌注指標大部分優(yōu)于SCr異常的移植腎，差異有統(tǒng)計學意義，表明腎功能正常移植腎的超聲造影定量指標明顯優(yōu)于腎功能異常的移植腎，超聲造影能夠檢測出腎功能異常移植腎的微循環(huán)灌注改變。周盛等[30]通過對54例移植腎患者進行超聲造影檢查證實了CEUS定量分析移植腎腎血流的可重復性。也有研究者通過對507例腎移植者進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)超聲造影技術可以通過相關造影參數(shù)指標(如AT、TTP等)預測急性排斥反應，鑒別移植腎灌注狀態(tài)[31]，同時CEUS技術還能在腎移植術后早期預測其遠期功能[32]。

5.CEUS評價梗阻腎腎血流灌注 楊芹等[33]通過動物實驗建立單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)大鼠模型，并分別于術前和術后7 d行CEUS檢查，發(fā)現(xiàn)UUO術后與術前比較，TTP顯著延長，上升支斜率和峰值強度明顯降低，AUC明顯增高，健側(cè)腎皮質(zhì)TIC與術前比較 30 s之內(nèi)相似，30 s后曲線下降緩慢，AUC明顯增高，上升支斜率、PI和TTP無明顯變化(P值>0.05)，因此說CEUS 及定量分析方法能反映UUO大鼠血流灌注狀態(tài)的改變，從而為臨床無創(chuàng)定量評價梗阻性腎病的血流灌注提供理論依據(jù)。也有相關研究[34]對結(jié)石引起的60例梗阻性腎病患者分別于術前及術后1個月和2個月行超聲造影檢查發(fā)現(xiàn)，手術前、后隨著腎小球濾過率增加，AUC減小，TTP縮短，A減小，PI升高，說明了腎臟CEUS定量分析技術可實時觀察腎皮質(zhì)血流灌注過程，顯示了腎臟血流灌注與腎小球濾過率水平有良好的相關性，同時對監(jiān)測結(jié)石引起的梗阻性腎病患者術后腎臟血流動力學變化有較高的臨床應用價值。

三、展望

CEUS技術已得到了國內(nèi)外大量學者的認可，它具有無創(chuàng)性、實時性、安全性、敏感性、可重復性等特點，同時隨著造影技術的成熟化和對比劑的不斷發(fā)展，動物及臨床實驗的相繼開展，CEUS技術在臨床應用中也在不斷推廣與前進，其臨床應用范圍主要集中在監(jiān)測腎移植術后并發(fā)癥、早期診斷腎功能損害、ICU床旁監(jiān)測的應用、慢性腎衰疾病療效評估等方面。此外，也可以作為急性腎損傷保守治療有效的監(jiān)測工具和手段[35]。相信隨著CEUS技術的飛速發(fā)展，在腎臟血流灌注評價領域中它將起到越來越重要的作用，為臨床診治提供重要依據(jù)。

[1] Xie Y, Chen X. Epidemiology, major outcomes, risk factor, prevention and management of chronic kidney disease in China[J]. Am J Nephrol, 2008, 28(1): 1-7.

[2] LIU YH. Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis and therapeutics[J]. Kidney international, 2006, 69(2): 213-217.

[3] Idasiak-Piechocka I, Oko A, Pawliczak E, et al. Elevated urinary fibronectin excretion predicts poor outcome in patinets with primary chronic glomerulonephritis[J]. Nephron Clin Prect, 2010, 116(1): 47-52.

[4] Bougl A, Duranteau J. Pathophysiology of sepsis-induced acute kidney injury: the role of global renal blood flow and renal vascular resistance[J]. Contrib Nephrol, 2011, 174: 89-97.

[5] Bossard G, Bourgoin P, Corbeau JJ, et al. Early detection of postoperative acute kidney injury by Doppler renal resistive index in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J]. Br J Anaesth, 2011, 107(6): 891-898.

[6] Capotondo L, Nicolai GA, Garosi G. The role of color Doppler in acute kidney injury[J]. Arch Ital Urol Androl, 2010, 82(4): 275-279.

[7] Nezami N, Tarzamni MK, Argani H, et al. Doppler ultrasonographic indexes in kidney transplant recipients: its relationship with kidney function[J]. Iran J Kidney Dis, 2007, 1(2): 82-87.

[8] Fine LG, Norman JT. Chronic hypoxia as a mechanism of progression of chronic kidney diseases: from hypothesis to novel therapeutics[J]. Kidney Int, 2008, 74(7): 867-872.

[9] Nangaku M. Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to end-stage renal failure[J]. J Am Soc Nephrol, 2006, 17(1): 17-25.

[10]Haase, Volker H. Hypoxia-inducible factors in the kidney[J]. American Journal of Physiology-Renal Physiology， 2006, 291(2): F271-F281.

[11]Manotham K, Tanaka T, Matsumoto M, et al. Evidence of tubular hypoxia in the early phase in the remnant kidney model[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(5): 1277-1288.

[12]Bo Liu, Feng Liang, Li-Ping Gu, et al. Renal blood perfusion in GK rats using targeted contrast enhanced ultrasonography[J]. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine, 2015, 8(8)：668-673.

[13]Lindner JR, Wei K. Contrast echocardiography[J]. Curr Probl Cardiol, 2002, 27(11): 454-519.

[14]Lindner JR, Song JI, Jayaweera AR, et al. Microvascular rheology of definity microbubbles after intra-arterial and intravenous administration[J]. J Am Soc Echocardiogr, 2002, 15(5): 396-403.

[15]Kalantarinia K. Novel imaging techniques in acute kidney injury[J]. Curr Drug Targets, 2009, 10(12): 1184-1189.

[16]Krisztina Fischer, FCan Meral, Yongzhi Zhang, et al. High-resolution renal perfusion mapping using contrast-enhanced ultrasonography in ischemia-reperfusion injury monitors changes in renal microperfusion[J]. Kidney Int, 2016, 89(6): 1388-1398.

[17]Kishimoto N, Mori Y, Nishiue T, et al. Renal blood flow measurement with contrast-enhanced harmonic ultrasonography: evaluation of dopamine-induced changes in renal cortical perfusion in humans[J]. Clin Nephrol, 2003, 59(6): 423-428.

[18]Correas JM, Claudon M, Tranquart F, et al. The kidney: imaging with microbubble contrast agents[J]. Ultrasound Q, 2006, 22(1): 53-66.

[19]Cosgrove D. Ultrasound contrast agents: anoverview[J]. Eur J Radiol, 2006, 60(3): 324-330.

[20]Quaia E. Microbubble ultrasound contrast agents: an update[J]. Eur Radiol, 2007, 17(8): 1995-2008.

[21]Greis C．Quantitative evaluation of microva scular blood flow by contrast-enhanced ultrasound(CEUS)[J]. Clin Hemorheol Microcirc, 2011, 49(1-4): 137-149.

[22]董怡, 王文平, 丁紅, 等. 實時諧波超聲造影技術定量評價正常人腎臟皮質(zhì)灌注[J]. 中國醫(yī)學計算機成像雜志, 2008, 14(2): 160-164.

[23]蔣潔, 王金銳, 江凌, 等. 超聲造影評價腎皮質(zhì)血流灌注[J]. 中華超聲影像學雜志, 2006, 15(7): 528-531.

[24]董怡, 王文平, 丁紅, 等. 超聲造影定量分析技術診斷早期腎功能損害的臨床價值[J]. 上海醫(yī)學, 2009, 32(3): 210-213.

[25]李建華, 馮蕾, 孫琰, 等. 超聲造影評估慢性腎功能不全患者腎血流灌注的研究[J]. 中國醫(yī)學影像學雜志, 2012, 20(7): 520-523.

[26]王健, 康春松, 李虹, 等. 實時灰階超聲造影研究兔急性腎衰竭的血流灌注[J]. 中華超聲影像學雜志, 2008, 17(2): 170-172.

[27]楊未曉, 高云華, 朱賢勝. 經(jīng)靜脈聲學造影對急性腎衰腎皮質(zhì)血流灌注與血肌酐、尿素氮變化關系的實驗研究[J]. 中國超聲醫(yī)學雜志, 2002, 18(10): 725-728.

[28]董怡, 王文平, 丁紅, 等. 超聲造影定量技術評價兔急性腎功能衰竭早期灌注改變[J].中國醫(yī)學科學院學報, 2008, 30(1): 45-48.

[29]何穎倩, 杜聯(lián)芳, 邢晉放, 等. 常規(guī)超聲及超聲造影評價不同腎功能移植腎的血流灌注[J]. 中國醫(yī)學影像技術, 2009, 25(10): 1856-1859.

[30]周盛, 齊青, 何婉媛, 等. 移植腎超聲造影(CEUS)定量分析的可重復性[J]. 復旦學報(醫(yī)學版), 2015, 42(2): 212-215.

[31]Jin Yunjie, Yang Cheng, Wu Shengdi, et al. A novel simple noninvasive index to predict renal transplant acute rejection by contrast-enhanced ultrasonography[J]. Transplantation, 2015, 99(3): 636-641.

[32]Schwengera V, Hankelb V, Seckingera J, et al. Contrast-enhanced ultrasonography in the early period after kidney transplantation predicts long-term allograft function[J]. Transplantation Proceedings, 2014, 46(10)： 3352-3357.

[33]楊芹, 么喜存, 孫浩然, 等. 超聲造影評估大鼠單側(cè)上尿路梗阻腎灌注改變[J]. 國際醫(yī)學放射學雜志, 2014, 37(3): 205-208.

[34]金玉明, 姜新, 姜應波, 等. 超聲造影評估結(jié)石梗阻性腎病患者圍手術期腎臟血流動力學的研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志, 2015, 25(11): 72-75.

[35]Qian Lin, Faqin Lv, Yukun Luo, et al. Contrast-enhanced ultrasound for evaluation of renal trauma during acute hemorrhagic shock: a canine model[J]. Journal of Medical Ultrasonics, 2015, 42(2): 199-205.

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.012

國家自然基金資助項目(No.81573946)；上海市衛(wèi)計委科研基金項目(No.201540199)；上海中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃項目(No.ZY3-CCCX-2-1003)

201203 上海，上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腎病科

王琛，E-mail：chenwang8@hotmail.com

2016-07-20

2016-12-29)