郭紅，何軍華

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

2型糖尿病的免疫與炎癥學(xué)說(shuō)進(jìn)展

郭紅1，何軍華2*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

糖尿病已成為世界三大慢性非傳染病之一，國(guó)內(nèi)糖尿病發(fā)病率約為11.6%，糖尿病患者約有1億人，其中2 型糖尿病約占90%，近半數(shù)成年人處于糖尿病的前期狀態(tài)[1]。2型糖尿病患者的體型大多肥胖，常常伴有高脂血癥，倘若治療不當(dāng)則會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如失明、腎功能衰竭、視神經(jīng)炎、動(dòng)脈病(包括冠狀動(dòng)脈疾病)和傷口愈合慢等。而國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者都認(rèn)為炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性免疫炎癥是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生的原因之一，即2型糖尿病的“炎癥學(xué)說(shuō)”。胰島β細(xì)胞的功能障礙和胰島素抵抗(IR)是T2DM發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)兩者之間也存在關(guān)聯(lián)，炎癥反應(yīng)在T2DM中起非常重要的作用，其病情的發(fā)生進(jìn)展都伴隨多種炎癥因子濃度的升高[2]。本文主要將炎癥同T2DM關(guān)系研究進(jìn)展做一綜述。

1 炎癥與T2DM

炎癥是機(jī)體對(duì)損害因素進(jìn)行消除和對(duì)局部損傷組織進(jìn)行修復(fù)的過(guò)程，只有炎性反應(yīng)持續(xù)的存在并打破機(jī)體平衡超出自身代償和修復(fù)能力時(shí)才會(huì)損害健康。炎癥是人體的防御性反應(yīng)。不少學(xué)者提出2型糖尿病其實(shí)是以高血糖為主要癥狀的低度炎癥性疾病，并且是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的自然免疫反應(yīng)，是慢性非特異性免疫性疾病。大量的研究及實(shí)驗(yàn)也證明在胰島β細(xì)胞損傷和胰島素抵抗的過(guò)程中慢性低度炎癥發(fā)揮了重要作用。

1993年Wellen和Hotmarnisligil[3]最早在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)炎癥因子與糖尿病的關(guān)系。隨后Crook、Pickup等多位學(xué)者[4-5]，先后發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清中C反應(yīng)蛋白(CRP)、唾液酸、α-酸性糖蛋白及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)都升高。Leinonen等[6]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清中的IL-6、CRP和血清淀粉樣蛋白A(SAA)等炎癥介質(zhì)比非糖尿病患者高，并且炎癥標(biāo)記物和胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)性。這些研究均提示T2DM患者可能處于慢性炎癥狀態(tài)。T2DM誘導(dǎo)炎癥激活的原因很多，T2DM的糖毒性、脂毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激等均能誘發(fā)炎癥的產(chǎn)生。與此同時(shí)研究也證明心理社會(huì)應(yīng)激、遺傳、環(huán)境污染等因素可調(diào)節(jié)機(jī)體處于免疫激活狀態(tài)，從而促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的水平升高，使脂肪組織、肝臟、胰島等部位的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。上述多種因素的持續(xù)存在使得機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)。然而此種慢性系統(tǒng)性的炎癥將最終誘發(fā)2型糖尿病的發(fā)生。此外，還有研究表明某些炎性標(biāo)志物，例如CRP、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-l)、單核細(xì)胞鏈化蛋白-1(MCP)、IL-6等還能預(yù)測(cè)T2DM的發(fā)生[7]。

2 炎癥與胰島素抵抗(IR)

2.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指正常劑量的胰島素發(fā)揮了低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，即機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性減低。胰島素抵抗主要發(fā)生在脂肪、肝臟和骨骼肌等組織中，肝臟、脂肪、骨骼肌是胰島素的主要效應(yīng)器官，在這些組織的細(xì)胞中表達(dá)大量的胰島素受體。正常生理情況下，胰島素信號(hào)蛋白[如信號(hào)蛋白酪氨酸磷酸酶1b、生長(zhǎng)因子受體蛋白10、抑制細(xì)胞因子信號(hào)(SOC)等]通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面受體，并使胰島素受體的酪氨酸發(fā)生磷酸化來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。磷酸化后的受體激活了兩種信號(hào)通路，生長(zhǎng)信號(hào)通路(MAPK)和代謝信號(hào)通路蛋白激酶B(PKB)。生長(zhǎng)信號(hào)通路主要生物學(xué)作用是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖。代謝信號(hào)通路及經(jīng)胰島素受體的底物/磷脂酰肌醇-3-激酶(ISR/PI3-K)通路，其主要生物學(xué)作用包括糖合成、糖新生、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)合成等。此外，還有一些磷酸化蛋白激酶通過(guò)激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLTU4)來(lái)促進(jìn)脂肪組織和肌肉的葡萄糖攝取，從而發(fā)揮胰島素的生物學(xué)作用[8]。

2.2 炎癥因子與IR

流行病學(xué)資料證實(shí)，IR時(shí)機(jī)體處于慢性非特異性炎癥狀態(tài)，IR的發(fā)生常常伴隨炎癥因子水平的升高[9]。淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等參與代謝綜合征有關(guān)的各種細(xì)胞均參與了胰島素抵抗，環(huán)境危險(xiǎn)時(shí)這些細(xì)胞通過(guò)識(shí)別相應(yīng)的受體來(lái)激活炎癥信號(hào)通路并釋放各種炎性因子和炎性介質(zhì)，包括TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、C反應(yīng)蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、MCP-1以及瘦素、脂聯(lián)素等。而研究證明這些炎癥因子或炎癥介質(zhì)激活的一系列激酶通過(guò)降低ISR-1的酪氨酸磷酸化及下游PI3-K的活性，或是通過(guò)減少GLTU4表達(dá)，減少胰島素介導(dǎo)的葡萄糖及脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)，從而誘發(fā)胰島素抵抗[6，10]。

2.3 炎癥相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)IR傳導(dǎo)通路

炎癥因子還可通過(guò)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接或間接引起IR。如IKK/NF-κB途徑是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。IKKβ是促炎因子激活NF-κB所必需的IKK亞基。IKKβ能夠抑制正常胰島素信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)；而活化的NF-κB又能夠激活調(diào)節(jié)IL-1、IL-6和TNF-α等炎癥因子，TNF-α、IL-1、IL-6等又可以反過(guò)來(lái)激活I(lǐng)KKβ/NF-κB通路，形成惡性循環(huán)，體內(nèi)炎性反應(yīng)放大持續(xù)，加速胰島素抵抗的發(fā)生[11-12]，最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路，是屬于MAPK通路中的一個(gè)途徑，IL-1、TNF-α都能激活JNK，通過(guò)磷酸化IRS，干擾磷酸化的結(jié)合位點(diǎn)導(dǎo)致IR[13]。細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)家族中成員較多，研究發(fā)現(xiàn)至少3個(gè)成員SOCS-1、SOCS-3和SOCS-6參與介導(dǎo)細(xì)胞因子對(duì)胰島素信號(hào)通路的抑制，SOCS-1、SOCS-3和SOCS-6主要是通過(guò)抑制RSI1和IRS2(IRS2可保護(hù)胰島B細(xì)胞，減少其凋亡)的酪氨酸殘基磷酸化或是加速RSI1和IRS2降解最終導(dǎo)致胰島素抵抗。其他通路如蛋白激酶c(PKC)信號(hào)通路，活化的PKC通過(guò)激活I(lǐng)KK和JNK引起胰島素受體l的絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化導(dǎo)致IR[14]。一氧化氮衍生物(i Nos)/一氧化氮(NO)信號(hào)通路炎性因子通過(guò)促進(jìn)iNos的表達(dá)，增加了一氧化氮衍生活性氮的合成，一氧化氮衍生活性氮的增加可以導(dǎo)致IRS1酪氨酸硝基化，或是直接阻礙P13-K下游信號(hào)從而導(dǎo)致IR[15]。

2.4 炎癥與肥胖的關(guān)系

研究表明肥胖在IR的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。脂肪組織既是能量?jī)?chǔ)存器官，同時(shí)也是內(nèi)分泌器，是炎癥因子的主要來(lái)源之一。脂肪組織表達(dá)分泌多種細(xì)胞因子、激素和趨化因子，如TNF、TGFβ、IL-6、IL-1β、IL-10、瘦素、脂聯(lián)素及抵抗素等，這些脂肪因子通?？梢酝ㄟ^(guò)自分泌、旁分泌或遠(yuǎn)距分泌的方式參與局部或是系統(tǒng)代謝或炎癥反應(yīng)的過(guò)程[16]。研究證實(shí)脂肪組織所分泌的炎性因子是肥胖導(dǎo)致IR最重要的原因[17]。肥胖患者脂肪細(xì)胞中的抵抗素、TNF-α、IL-6、IL-8均增加，如前所述訴，這些因子在導(dǎo)致IR中發(fā)揮重要作用。多種機(jī)制共同參與了這一過(guò)程，包括脂肪細(xì)胞肥大、巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、局部組織缺氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等等。當(dāng)機(jī)體堆積大量脂肪細(xì)胞時(shí)，全身將處于低度炎癥狀態(tài)，長(zhǎng)期慢性低度炎癥引起異常免疫應(yīng)答和代謝紊亂，導(dǎo)致胰島素發(fā)揮不了正常的生物學(xué)效應(yīng)，最終導(dǎo)致IR的發(fā)生。另有報(bào)道肥胖患者低度炎癥的狀態(tài)誘發(fā)了多種慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展，除了T2DM，還有動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂肪肝、呼吸道疾病以及癌癥。

3 炎癥與胰島β細(xì)胞功能

慢性低度炎癥反應(yīng)與胰島β細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)。β細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞功能障礙是2型糖尿病發(fā)病的另一重要原因，而β細(xì)胞的凋亡又是β細(xì)胞數(shù)量減少最重要的原因。由于遺傳或飲食的原因，2型糖尿病患者易發(fā)生IR，患者血糖升高，高血糖狀態(tài)又能促進(jìn)IL-6產(chǎn)生，IL-6不僅可以減少GLUT4表達(dá)，降低脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，阻礙糖原合成，降低胰島素的敏感性；同時(shí)也可以促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌IL-6，造成惡性循環(huán)。高血糖誘導(dǎo)IL-1β大量產(chǎn)生，通過(guò)激活NF-κB、MAPK、Fas、NO等通路導(dǎo)致胰島細(xì)胞凋亡，多種炎癥通路相互交叉促進(jìn)，加劇了胰島細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致胰島功能的衰竭[18]。此外，IL-1β還可以介導(dǎo)白細(xì)胞間的相互作用，并與其他細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α等相互影響制約，在β細(xì)胞損傷過(guò)程中起著重要的作用。2型糖尿病的血脂異常會(huì)引起激素類物質(zhì)如瘦素和IL-6水平增加。瘦素可增加IL-1β的釋放來(lái)誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，還可負(fù)相調(diào)控胰島素的分泌[19]。ROS除導(dǎo)致IR外，對(duì)于胰島β細(xì)胞的損傷也有作用，氧化應(yīng)激狀態(tài)下，胰島素基因轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)以及胰島素結(jié)合位點(diǎn)明顯減少，從而影響胰島素的產(chǎn)生及分泌。其他脂肪細(xì)胞因子如TNF-α和瘦也能降低β細(xì)胞的功能[20]。這些細(xì)胞因子的聯(lián)合作用，對(duì)胰島β細(xì)胞功能造成更明顯的損傷。此外，部分炎癥因子還可作用于胰島素受體底物2的關(guān)鍵部位，使其絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素受體底物2的降解加快，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的凋亡。

4 炎癥與2型糖尿病的并發(fā)癥

糖尿病的并發(fā)癥較多，包括大血管病變和微血管病變。大血管病變?nèi)缧难懿∽?，其主要表現(xiàn)是動(dòng)脈粥樣硬化；微血管病變包括糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和周?chē)窠?jīng)病變等。其典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚。血管病變影響因素較多，高血糖所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞損害被認(rèn)為是其主要原因，并且有研究還表明低度炎癥狀態(tài)與血管病變的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切[21]。

既往認(rèn)為良好地控制血糖能夠降低糖尿病血管病變的發(fā)生率，然而近期研究發(fā)現(xiàn)血糖控制良好雖然能夠顯著降低糖尿病微血管病變的發(fā)生率，但并不能較好地降低大血管病變的發(fā)生率和病死率[22]。糖尿病大血管病變主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化。近年來(lái)的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的共同病理生理基礎(chǔ)可能是慢性低度炎癥及胰島素抵抗。TNF-α、IL-6和CRP等炎癥因子直接參與了血管病變病理生理的全過(guò)程，長(zhǎng)期慢性長(zhǎng)期炎癥產(chǎn)生多種血管活性因子和細(xì)胞因子，這些因子導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，平滑肌細(xì)胞移動(dòng)增殖，黏附分子增加，巨噬細(xì)胞活化，泡沫細(xì)胞形成，最終形成粥樣斑塊。

糖尿病最主要的微血管病變包括糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變，是成人腎功能衰竭和失明的主要原因。造成糖尿病微血管病變?cè)虬ǜ咛谴龠M(jìn)糖基化終末產(chǎn)物形成、多元醇及糖胺途徑、氧化應(yīng)激等。糖尿病高血糖狀態(tài)和血脂異常狀態(tài)下產(chǎn)生的炎癥因子(如TNF-α、IL-1、ROS、IL-6等)引起的多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路異常激活，如PKC、MAPK、NF-κB和TGF-β1、VEGF等，這些異?；罨募?xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致內(nèi)皮損失、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)增生等，最終導(dǎo)致微血管病變的發(fā)生。

5 小結(jié)與展望

2型糖尿病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，大量臨床實(shí)驗(yàn)與研究均證實(shí)慢性非特異性低度炎性反應(yīng)參與了T2DM發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，并且在T2DM血管并發(fā)癥中擔(dān)當(dāng)重要角色，尤其是糖尿病的大血管病變。隨著研究的深入，新的炎性反應(yīng)因子也越來(lái)越多被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)T2DM的抗炎治療也被證實(shí)療效，抗炎治療已成為監(jiān)測(cè)、預(yù)防和治療大血管并發(fā)癥的新策略。這些新的炎癥因子的發(fā)現(xiàn)將為T(mén)2DM提供新的治療手段，尤其是血糖控制較好的大血管并發(fā)癥。同時(shí)相信在不久的將來(lái)，會(huì)有更完整的理論形成，據(jù)此找出更新的治療措施和藥物。

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*本文通訊作者：何軍華

2016-09-12

(本文編輯：王作利)

郭紅(1990— )，女，山西省大同市人，在讀碩士，主要從事糖尿病的綜合防治工作。