韓 菲，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北省消化病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北省消化病研究所，河北 石家莊 050000)

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·專(zhuān)題·

胃食管反流病的藥物治療

韓 菲，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北省消化病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北省消化病研究所，河北 石家莊 050000)

胃食管反流病(GERD)在我國(guó)的發(fā)病率逐年升高，其治療手段包括藥物、內(nèi)鏡和外科手術(shù)等。其中質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是GERD的首選治療藥物。然而，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)部分GERD患者應(yīng)用PPI療效欠佳，且長(zhǎng)期應(yīng)用PPI可增加艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)，此外，與抗血小板藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致心血管不良事件。本文從抑酸劑、促動(dòng)力藥、抗反流藥、內(nèi)臟痛覺(jué)調(diào)節(jié)劑以及中醫(yī)藥等方面介紹國(guó)內(nèi)外GERD的藥物治療現(xiàn)狀，為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

胃食管反流；藥物療法；質(zhì)子泵抑制劑；抑酸劑；促動(dòng)力藥

張曉嵐，女，主任醫(yī)師、教授(二級(jí)崗位)、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師。河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科副主任，東院區(qū)消化內(nèi)科主任，河北省消化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室常務(wù)副主任。河北省有突出貢獻(xiàn)的中青年科學(xué)、技術(shù)、管理專(zhuān)家。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組委員，中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)消化分會(huì)常委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)消化病學(xué)專(zhuān)家委員會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)整合醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第一屆整合消化病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)(學(xué)組)委員；河北省醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)主任委員，河北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)候任主任委員，河北省醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組組長(zhǎng)，河北省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，河北省急救醫(yī)學(xué)會(huì)消化專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)常委。先后承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)，河北省自然科學(xué)基金、河北省科技廳課題多項(xiàng)，獲河北省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)3項(xiàng)。先后培養(yǎng)碩士研究生57名，博士研究生19名。在專(zhuān)業(yè)刊物上發(fā)表論文、綜述170 余篇。主編、參編著作6部。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease， GERD)是指胃內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病[1]，是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率有逐漸增高的趨勢(shì)。燒心和反流是GERD最常見(jiàn)的典型癥狀，此外GERD可引起哮喘、慢性咳嗽、喉炎和牙侵蝕等食管外癥狀[2]。治療藥物主要包括抑酸劑、促動(dòng)力藥、抗反流藥、內(nèi)臟痛覺(jué)調(diào)節(jié)劑及傳統(tǒng)中藥，緩解癥狀、達(dá)到食管黏膜愈合以及改善生活質(zhì)量為其治療目標(biāo)[3]。本文結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外GERD診療指南、基礎(chǔ)及臨床研究，就GERD藥物治療做一探討。

1 抑酸劑

GERD患者除需改變生活方式，如減肥、抬高床頭、戒煙等外，抑酸劑的應(yīng)用仍占主導(dǎo)地位。抑酸劑類(lèi)藥物主要通過(guò)抑制胃酸分泌、降低反流物酸度及胃蛋白酶活性，促進(jìn)食管黏膜愈合，從而緩解癥狀。抑酸劑主要包括質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor， PPI)、H2受體拮抗劑(H2-receptor antagonist， H2RA)以及新興的鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸受體阻滯劑。

1.1 PPI PPI類(lèi)藥物包括奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑和艾司奧美拉唑，替那拉唑和艾普拉唑是新型的PPI制劑。該類(lèi)藥物可通過(guò)強(qiáng)大的抑酸作用，緩解胃酸對(duì)食管黏膜的破壞，最大程度控制胃內(nèi)pH值，減少酸反流[4]。鑒于其在緩解臨床癥狀及黏膜愈合方面優(yōu)于H2RA，包括我國(guó)2014年胃食管反流病專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)在內(nèi)的諸多國(guó)內(nèi)外指南，均推薦PPI是治療GERD的首選藥物，并將8周常規(guī)劑量的PPI作為初始治療方案，而對(duì)于應(yīng)答欠佳的患者，可考慮增加劑量或更換另一種PPI[2，5]。歐洲一項(xiàng)Meta分析顯示，對(duì)于未合并幽門(mén)螺桿菌感染的患者，PPI可作為經(jīng)驗(yàn)性治療有效緩解反流癥狀，且較H2RA更經(jīng)濟(jì)[6]。此外，2016年亞太共識(shí)指出，治療難治性GERD亦提倡PPI的應(yīng)用，而依從性差或劑量不足往往是PPI治療失敗的主要原因[7]。

除傳統(tǒng)PPI藥物外，替那拉唑是異咪唑吡啶衍生物的一種新型PPI制劑，其半衰期是傳統(tǒng)PPI的5～7倍，這使其具有更強(qiáng)的抑酸能力，且不受進(jìn)食及給藥時(shí)間的影響[8]。作為替那拉唑的左旋異構(gòu)體，有研究表明S-替那拉唑的抑酸作用可持續(xù)24小時(shí)甚或更長(zhǎng)時(shí)間，且夜間維持pH>4的時(shí)間是艾司奧美拉唑的1.5倍，但尚處于臨床試驗(yàn)階段[9]。此外，作為2009年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的藥物，右旋蘭索拉唑在治療糜爛性反流病方面優(yōu)于蘭索拉唑，且服藥時(shí)間不受進(jìn)食影響[10]。

盡管PPI是GERD的主要治療藥物，但長(zhǎng)期維持治療可產(chǎn)生一定不良反應(yīng)，包括輕至中度的頭痛、腹痛、嘔吐和腹瀉等。Freedberg等[11]給予12例健康志愿者4周PPI口服，通過(guò)16sRNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，其大便中艱難梭菌數(shù)量顯著增加。國(guó)內(nèi)外諸多指南亦指出，長(zhǎng)期使用PPI可增加艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[2]。另有報(bào)告顯示，隨著PPI應(yīng)用，社區(qū)獲得性肺炎風(fēng)險(xiǎn)略有增加，但該研究缺少明確的病理生理基礎(chǔ)，有待進(jìn)一步證實(shí)。此外，抗血小板藥物是否能與PPI聯(lián)用尚存爭(zhēng)議。由于氯吡格雷通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450 同工酶CYP2C19代謝，與PPI有競(jìng)爭(zhēng)作用，可能降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加心血管不良事件。然而，另一項(xiàng)回顧性研究顯示，對(duì)于PPI 與抗血小板藥物聯(lián)用的患者，諸如心肌梗死、心源性猝死等嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率并未增加[12]。因此，2013年美國(guó)胃腸病學(xué)院頒布的關(guān)于GERD診治指南指出，因其不增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)應(yīng)用氯吡格雷者PPI的治療無(wú)需改變[13]。

1.2 H2RA H2RA用于阻斷胃壁細(xì)胞表面的H2受體，抑制胃酸分泌，其在夜間的抑酸力最強(qiáng)。該類(lèi)藥物在短期內(nèi)可有效抑酸，但易受飲食影響，抑酸持續(xù)時(shí)間短，且快速耐受限制了其長(zhǎng)期獲益[12]。夜間酸突破(nocturnal acid breakthrough，NAB)是指服用PPI后，夜間pH<4.0時(shí)間持續(xù)1小時(shí)以上。H2RA被認(rèn)為是加強(qiáng)抑酸的輔助療法，能有效控制NAB現(xiàn)象。Mainie等[14]研究發(fā)現(xiàn)，H2RA與PPI聯(lián)用后可將NAB的發(fā)生率從64%下降至17%。然而另有學(xué)者認(rèn)為[15]，長(zhǎng)期應(yīng)用H2RA會(huì)導(dǎo)致部分患者耐藥，而PPI的半衰期較長(zhǎng)或許可有效控制NAB。

1.3 鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸受體阻滯劑(potassium-competitive acid blockers，P-CABs) P-CABs是一種新型抑酸劑，具有起效快、作用持久、穩(wěn)定性強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的質(zhì)子泵亦有抑制作用[16]。質(zhì)子泵即H+-K+-ATP酶，該類(lèi)藥物通過(guò)與K+競(jìng)爭(zhēng)性地與質(zhì)子泵結(jié)合發(fā)揮抑酸作用。日本一項(xiàng)研究納入409例反流性食管炎患者發(fā)現(xiàn)，與蘭索拉唑相比，富馬酸沃諾拉贊作為新興的P-CABs可有效促進(jìn)食管黏膜愈合且耐受性更好[17]。

除抑酸劑外，臨床上常應(yīng)用抗酸劑中和胃酸以迅速緩解癥狀，主要包括氫氧化鋁凝膠、鋁碳酸鎂和鋁碳酸鈣等，但該類(lèi)藥物持續(xù)時(shí)間短，不能充分治愈食管炎及預(yù)防GERD并發(fā)癥。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，藻酸鹽制劑在胃酸作用下產(chǎn)生一種黏性凝膠起到抗反流、中和胃酸的作用，可作為輕中度GERD的一線(xiàn)治療，或患者無(wú)法耐受PPI不良反應(yīng)時(shí)的替代治療藥物[3]。Sun等[18]納入1 107例有癥狀的GERD患者發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，無(wú)論是糜爛性食管炎或非糜爛性胃食管反流病患者，藻酸鹽制劑均可改善反流及消化不良癥狀，且安全性較好，僅11.7%患者出現(xiàn)便秘、腹脹、惡心等不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2 促動(dòng)力藥

促動(dòng)力藥能增加食管下括約肌(lower esophageal sphincter， LES)壓力、調(diào)節(jié)食管收縮幅度、刺激食管蠕動(dòng)，從而減輕酸反流。當(dāng)抑酸藥療效欠佳時(shí)，可考慮聯(lián)合促動(dòng)力藥，尤其是對(duì)于伴有胃排空障礙的患者[19]。目前臨床上常用藥為多巴胺受體拮抗劑、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine 4，5-HT4)受體激動(dòng)劑和胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑等。

2.1 多巴胺受體拮抗劑 多潘立酮是目前臨床上常用的多巴胺受體拮抗劑之一，能增加食管下部的括約肌壓力，調(diào)節(jié)胃及十二指腸的蠕動(dòng)，顯著促進(jìn)胃排空[20]。然而多潘立酮幾乎未顯示獲益，且由于心電圖上QTc間歇延長(zhǎng)的安全性問(wèn)題，包括2015世界胃腸病組織和2014歐洲內(nèi)鏡外科協(xié)會(huì)在內(nèi)頒布的相關(guān)指南均不推薦常規(guī)應(yīng)用多潘立酮[3]。

2.2 5-HT4受體激動(dòng)劑 5-HT4受體激動(dòng)劑是臨床使用最多、應(yīng)用最廣泛的促動(dòng)力藥，該類(lèi)藥物通過(guò)與中間神經(jīng)元和腸肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體結(jié)合，增加乙酞膽堿的釋放，從而誘導(dǎo)或加強(qiáng)食管、胃以及小腸的生理運(yùn)動(dòng)。莫沙必利是新型的5-HT4受體激動(dòng)劑，日本一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用莫沙必利后，合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷的GERD患者反流癥狀改善，且中位反流指數(shù)從17.5%下降至8.2%[21]。伊托必利是一種與現(xiàn)有藥物機(jī)制不同的新型促胃腸動(dòng)力藥物，能阻斷多巴胺D2受體和抑制乙酞膽堿脂酶活性的協(xié)同作用，發(fā)揮更強(qiáng)的促胃腸動(dòng)力作用。德國(guó)的一項(xiàng)研究表明，與單純應(yīng)用蘭索拉唑相比，協(xié)同應(yīng)用伊托必利雖在反流體征指數(shù)量表(reflux finding score， RFS)監(jiān)測(cè)上無(wú)顯著變化但可有效緩解反流癥狀[22]。替加色羅為氨胍吲哚類(lèi)化合物，屬于新一代5-HT4受體激動(dòng)劑，可有效促進(jìn)胃腸動(dòng)力，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于其在GERD中應(yīng)用的報(bào)道不多。其中，Zeng等[23]納入了90例存在消化不良和反流癥狀的患者發(fā)現(xiàn)，與單純應(yīng)用艾司奧美拉唑相比，聯(lián)合應(yīng)用替加色羅的患者上述癥狀明顯改善，進(jìn)一步胃排空及結(jié)腸傳輸試驗(yàn)提示，與基線(xiàn)水平相比胃腸動(dòng)力顯著增強(qiáng)，且無(wú)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑 胃動(dòng)素是一種多肽類(lèi)胃腸激素，通過(guò)作用于平滑肌細(xì)胞的胃動(dòng)素受體，促進(jìn)胃蠕動(dòng)及十二指腸收縮。紅霉素及其衍生物作為胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用，該類(lèi)藥物包括紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。最近發(fā)表在Gut雜志的一篇報(bào)道顯示，給予GERD患者250 mg/d劑量的阿奇霉素，可減輕酸反流及食管酸暴露時(shí)間[24]。此外，Mertens等[25]亦證實(shí)，靜脈注射阿奇霉素可有效促進(jìn)胃排空，減少酸反流次數(shù)。然而由于受劑型限制，目前該類(lèi)藥物僅能通過(guò)靜脈給藥限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，且長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致受體敏感度下降、療效減低、惡心以及胃腸道痙攣等不良反應(yīng)，因此，臨床亟待開(kāi)發(fā)可口服的高選擇性胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑。

3 抗反流藥

盡管PPI在GERD治療中的地位不可撼動(dòng)，但無(wú)法減少非酸反流的發(fā)生。下食管括約肌一過(guò)性松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation， TLESR)是生理性胃食管反流的主要原因，也參與GERD的發(fā)病機(jī)制。有報(bào)道稱(chēng)，GERD患者高達(dá)90%的反流與TLESR有關(guān)[26]。目前針對(duì)TLESR的靶向藥物通過(guò)降低TLESR頻率減少食管遠(yuǎn)端酸暴露和弱酸反流，主要包括γ-氨基丁酸β受體(γ-aminobutyric acid， GABAβ)激動(dòng)劑和親代謝谷氨酸鹽受體5(mG1uR5)拮抗劑兩類(lèi)，已成為抗反流藥物研究的熱點(diǎn)。

3.1 GABAβ受體激動(dòng)劑 作為最早有潛在治療價(jià)值的GABAβ受體激動(dòng)劑，有報(bào)道稱(chēng)巴氯芬可有效抑制TLESR、提高LES基礎(chǔ)壓力，降低反流事件發(fā)生率。與傳統(tǒng)PPI相比，其優(yōu)勢(shì)在于可減少非酸反流。Curcic等[27]納入12例GERD患者，給予巴氯芬40 mg口服后，發(fā)現(xiàn)健康人群和GERD患者酸反流事件均減少，而磁共振成像顯示GERD患者治療后食管胃連接角度增大，提示巴氯芬可能改變食管胃連接處的功能解剖學(xué)從而發(fā)揮抗反流作用。眾所周知，酸袋機(jī)制在GERD中發(fā)揮重要作用，GERD患者酸袋發(fā)生率顯著高于健康人群。最近一項(xiàng)研究顯示，巴氯芬不影響酸袋發(fā)生率，主要通過(guò)調(diào)控LES壓力和TLESR頻率發(fā)揮作用[28]。

盡管諸多研究證實(shí)巴氯芬有一定療效，但該藥物半衰期短，需要服用多次，且長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生頭暈、嗜睡、乏力以及肌肉震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，未得到廣泛應(yīng)用。Lesogaberan(AZD3355)是新一代抗反流藥物，作用機(jī)制與巴氯芬類(lèi)似，但中樞性不良反應(yīng)更少。Miner等[29]研究顯示，與對(duì)照組相比，Lesogaberan可改善PPI應(yīng)答欠佳患者的反流癥狀、減少pH<4 的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，且無(wú)不良事件發(fā)生。同樣，Shaheen等[30]給予GERD患者不同劑量的AZD3355，發(fā)現(xiàn)240 mg組療效更佳，僅有6例患者出現(xiàn)一過(guò)性丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

3.2 mGluR5拮抗劑 谷氨酸通過(guò)與代謝型谷氨酸受體(mGluRs)結(jié)合，將腸道內(nèi)的感覺(jué)信息傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，觸發(fā)TLESR的迷走神經(jīng)信號(hào)，其中代謝型谷氨酸受體與GABAβ受體相關(guān)。mGluR5拮抗劑可降低內(nèi)臟痛覺(jué)敏感性，有效抑制TLESR及反流事件[31]。ADX10059是mGluRs的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，Zerbib等[32]通過(guò)2周的ADX10059治療發(fā)現(xiàn)，GERD患者燒心或反流癥狀明顯改善，抗酸藥使用減少，僅16%的患者出現(xiàn)輕至中度的眩暈。此外，AZD2066作為新興的 mGluR5拮抗劑同樣療效顯著。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲單中心研究顯示，與安慰劑組相比AZD2066可減少TLESR發(fā)生率，不良反應(yīng)包括一過(guò)性眩暈，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生[33]。

盡管未來(lái)抗反流藥是治療PPI難治性GERD有前景的藥物，然而該類(lèi)藥物尚處于試驗(yàn)階段，部分藥物因中樞性不良反應(yīng)影響患者的日常工作、生活，因此亟需研制新一代高選擇性的抗反流藥。

4 內(nèi)臟痛覺(jué)調(diào)節(jié)劑

目前國(guó)內(nèi)外缺乏有關(guān)內(nèi)臟痛覺(jué)調(diào)節(jié)劑與GERD的相關(guān)研究。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，丙咪嗪可緩解PPI無(wú)效患者以及非心源性胸痛患者的反流癥狀，機(jī)制可能與調(diào)控5-HT4及其代謝通路有關(guān)[34]。然而該類(lèi)藥物選擇性不高，對(duì)食管并無(wú)特異性，且有一定的不良反應(yīng)，因此，部分學(xué)者建議從小劑量開(kāi)始試用。

5 中藥

眾所周知，中醫(yī)藥在治療功能性、動(dòng)力異常性疾病中有獨(dú)到的作用，且療效顯著。2015年日本胃腸病學(xué)頒布的GERD實(shí)踐指南針對(duì)中草藥明確指出，目前尚無(wú)證據(jù)表明服用草藥可獲益，但其可作為PPI的輔助治療手段改善反流癥狀[5]。Tominaga等[35]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PPI抵抗的GERD患者，苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI與雙倍劑量的PPI療效相當(dāng)，提示中藥可能帶來(lái)益處。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)將本病分為肝胃郁熱、膽熱犯胃、中虛氣逆、氣郁痰阻和瘀血阻絡(luò)五型，當(dāng)依據(jù)不同證型采取辨證論治。李曉飛等[36]納入34例肝胃不和型GERD患者發(fā)現(xiàn)，與奧美拉唑聯(lián)合莫沙必利治療組比，疏肝和胃方(含白芍、香附、陳皮等)可改善反流癥狀且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，GERD在我國(guó)乃至全球的發(fā)病率逐年升高，其臨床癥狀顯著，往往為患者造成很大痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。除養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣外，藥物治療至關(guān)重要。目前臨床主要的治療藥物仍是PPI，隨著新劑型、新型抑酸劑的出現(xiàn)，其抑酸作用更強(qiáng)、更持久，且耐受性更好。未來(lái)期望有更多的新型聯(lián)合藥物，為患者制定更個(gè)體化的治療方案，從而為臨床治愈GERD提供新的思路。

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Advances in drug therapy of gastroesophageal reflux disease

Han Fei， Zhang Xiaolan

Department of Gastroenterology， the Second Hospital of Hebei Medical University; Hebei Key Laboratory of Gastroenterology; Hebei Institute of Gastroenterology， Shijiazhuang 050000，China

Zhang Xiaolan， Email: xiaolanzh@126.com

The incidence of gastroesophageal reflux disease (GERD) increases year by year. The treatment includes drug therapy， endoscopy therapy and surgery. Proton pump inhibitor (PPI) has been regarded as the first-line therapy. However， partial patients showed poor efficacy to PPI in recent years. Long-term application of PPI is related with Clostridium difficile infection. Morever， the combination with antiplatelet drugs may resultin cardiovascular events. This article reviews the advance of drug therapy of GERD， expecting to provide evidence for clinical practice.

gastroesophageal reflux; drug therapy; proton pump inhibitor; antacids; prokinetic agents

張曉嵐， Email: xiaolanzh@126.com

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0017-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.005

2016-12-22 編輯:張衛(wèi)國(guó)