韓 英

(陸軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100700)

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·專題·

胃食管反流病的生物標(biāo)志物

韓 英

(陸軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100700)

胃食管反流病(GERD) 是胃內(nèi)容物反流所導(dǎo)致的一組疾病，沒有單一的生物標(biāo)志物能夠反映整個(gè)疾病譜。GERD生物標(biāo)志物對(duì)內(nèi)鏡陰性、常規(guī)pH阻抗監(jiān)測(cè)無(wú)異常的食管疾病的判別有價(jià)值。組織病理學(xué)標(biāo)志物、基線阻抗和血清學(xué)檢測(cè)(反映食管黏膜完整性)、量化黏膜完整性受損程度的基線黏膜阻抗、反映連接蛋白的蛋白水解片段已經(jīng)成為一組有前景的GERD生物標(biāo)志物。

胃食管反流；細(xì)胞黏附分子；免疫組織化學(xué)

韓英，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。原北京軍區(qū)總醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化內(nèi)科主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)委員兼司庫(kù)；北京醫(yī)師協(xié)會(huì)消化分會(huì)常務(wù)理事；Gastroenterology，Gut中文版 副主編；Journal of Crohn's and Colitis中文版編委；Journal Digestive Disease，《中華消化雜志》等雜志編委。

基于蒙特利爾共識(shí)，GERD是泛指胃內(nèi)容物反流入食管所致的一組疾病。 GERD診斷可以基于組織學(xué)損傷和(或)由于反流所致的癥狀和不適。盡管該定義看似很全面，但是由于GERD的臨床表現(xiàn)多樣性，其潛在的相互關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，因此對(duì)臨床醫(yī)師提出了挑戰(zhàn)[1]。

從概念上講，可以大致分為病理?yè)p傷、胃食管交界處功能、傳入敏感性、神經(jīng)肌肉功能或癥狀認(rèn)知異常等。此外，由于蒙特利爾共識(shí)的“全面性”，每一個(gè)GERD患者都可以在上述范圍內(nèi)找到相對(duì)應(yīng)的領(lǐng)域，因此無(wú)法獲得一個(gè)診斷性試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，GERD或難治性GERD已成為消化內(nèi)科臨床轉(zhuǎn)診疾病中最常見的診斷[1]。

在實(shí)際臨床工作中，患者主訴咽喉痛、咳嗽或胸痛，考慮其為難治性GERD時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)該處置?雖然上述癥狀可能與GERD有關(guān)，但是這些癥狀并非是GERD的特異性表現(xiàn)， 往往可能誤診。所以，采用一種生物標(biāo)志物來評(píng)估與病變相關(guān)的反流參數(shù)應(yīng)該有一定的價(jià)值。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)生物標(biāo)志物定義工作組(National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group)將生物標(biāo)志物定義為：“具有可客觀檢測(cè)和評(píng)價(jià)的特性，可作為正常生物學(xué)過程、病理過程或治療干預(yù)的藥理學(xué)反應(yīng)的指示因子”。世界衛(wèi)生組織的定義：“在人體內(nèi)可以檢測(cè)的任何物質(zhì)、結(jié)構(gòu)、過程，以及影響或預(yù)測(cè)疾病或轉(zhuǎn)歸的產(chǎn)物”?；谏鲜鲞@些定義，生物標(biāo)志物與患者自訴的癥狀或病情轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān)。

在GERD的情況下，由于潛在的疾病表現(xiàn)較多，沒有單一的生物標(biāo)志物可以反映其疾病譜，因此非常有必要探索一組反映GERD相關(guān)病理學(xué)的GERD生物標(biāo)志物。內(nèi)鏡下采用洛杉磯和布拉格分類對(duì)食管炎和巴雷特的化生進(jìn)行分級(jí)法已在臨床廣為應(yīng)用。本文重點(diǎn)關(guān)注生物標(biāo)志物，期望其有助于臨床識(shí)別和處置非糜爛性反流性疾病患者(NERD)、功能性燒心(FH)、食管外綜合征、反流監(jiān)測(cè)陰性以及內(nèi)科保守治療或外科手術(shù)治療后反流癥狀持續(xù)存在者。

1 組織病理學(xué)生物標(biāo)志物

1.1 細(xì)胞間黏附分子 排除反流性食管炎所致的黏膜損傷、巴雷特化生、腺癌，或消化性狹窄后的NERD患者進(jìn)行黏膜損傷的生物標(biāo)志物檢測(cè)。從肉眼觀察正常黏膜處取活檢標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估：基底細(xì)胞增生，乳頭狀延伸，上皮內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞增多以及細(xì)胞間隙增寬(DIS) 是GERD的顯微鏡下特征，即使在非糜爛食管炎病例亦可見到。

從力學(xué)上看，食管上皮的完整性對(duì)于防止有害反流成分(包括胃酸、胃蛋白酶、膽汁酸等)的屏障維護(hù)至關(guān)重要。食管上皮細(xì)胞-細(xì)胞連接(包括緊密連接、黏附連接及細(xì)胞橋粒)為食管上皮相對(duì)不可滲透性提供了一個(gè)結(jié)構(gòu)框架。因此，反映上述緊密連接的合成或降解的物質(zhì)可視為GERD的生物標(biāo)志物。GERD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外模型研究Claudin(緊密連接蛋白)-3和Claudin-4表達(dá)及定位改變。人體研究發(fā)現(xiàn)，GERD患者Claudin-1和Claudin-2、ZO-1，Occludin (緊密連接蛋白)和Filaggrin(中間絲相關(guān)蛋白)表達(dá)異常，但與組織病理學(xué)參數(shù)(如DIS和基底細(xì)胞增生)無(wú)相關(guān)性[2-3]。NERD患者中上述蛋白的表達(dá)無(wú)明顯變化[2]。此外，尚無(wú)有關(guān)酸暴露和病理之間直接相關(guān)性的證據(jù)。Arul等[4]最近的一項(xiàng)研究檢測(cè)了食管腔內(nèi)酸對(duì)上述蛋白質(zhì)的功能完整性和表達(dá)的影響。雖然他們通過測(cè)量跨膜電阻、旁細(xì)胞示蹤劑擴(kuò)散和免疫熒光法觀察到灌注酸和弱酸溶液成功誘導(dǎo)黏膜完整性受損，但是并未觀察到上述黏附分子表達(dá)的相應(yīng)變化。因此，作者認(rèn)為，有可能是分子的“再分配”，而不是分子表達(dá)水平的改變引致黏膜屏障受損。值得注意的是，有數(shù)據(jù)表明十二指腸內(nèi)容物(包括膽酸、脫氧膽酸和胰蛋白酶)而不是胃酸，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的緊密連接功能。與緊密連接蛋白不同，已有證據(jù)表明橋粒蛋白的基因表達(dá)上調(diào)。95例GERD患者(51例糜爛性食管炎)和27例無(wú)癥狀對(duì)照組的比較研究中，GERD患者食管上皮屏障黏膜橋粒成分的基因表達(dá)上調(diào)1.7～8.1倍。 這些患者的組織學(xué)變化包括DIS，基底細(xì)胞增生，乳頭伸長(zhǎng)等。該結(jié)果提示：與緊密連接蛋白相比，橋粒蛋白更有可能作為反映黏膜損傷的標(biāo)志物。

盡管對(duì)細(xì)胞黏附分子表達(dá)的鑒別特征尚存爭(zhēng)議，近來一項(xiàng)關(guān)于緊密連接蛋白的蛋白水解標(biāo)志物的報(bào)道令人鼓舞。無(wú)論是基因敲除小鼠模型和GERD患者組織的研究發(fā)現(xiàn)，將E鈣黏蛋白(E-cadherin)水解(或敲除使之缺乏)對(duì)于誘導(dǎo)食管上皮細(xì)胞連接的通透性至關(guān)重要。E鈣黏蛋白水平可通過檢測(cè)血清可溶性N端的分子片段的增加來判定。根據(jù)20例GERD(有或無(wú)食管炎病史)與23例無(wú)癥狀者對(duì)照研究的結(jié)果，研究者推測(cè)：血清中這些蛋白裂解片段的檢出有可能成為一個(gè)有價(jià)值的GERD生物標(biāo)志物。但是該假設(shè)需要大樣本、不同病理改變的患者人群進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2 細(xì)胞間隙增寬 緊密的上皮屏障可以防止上皮下間隙損傷。DIS可作為糜爛性和非糜爛性GERD重要的病理組織學(xué)特征，并藉此與健康志愿者和FH患者相鑒別。DIS被認(rèn)為是上皮通透性的標(biāo)志物或Ussing灌流室(Ussing chamber)研究中細(xì)胞間糖復(fù)合物重排導(dǎo)致“分流泄漏(shunt leak)”的標(biāo)志物，形成可允許20 000以下的大分子物質(zhì)、水和氫離子通過的跨膜通道。通透性的增加導(dǎo)致水腫，導(dǎo)致與痛知覺有關(guān)的食管化學(xué)敏感性痛覺感受器激活。該假說似乎合理解釋了非糜爛性GERD對(duì)反流物高敏的機(jī)制，并有一些研究支持該假說[4]。一項(xiàng)研究對(duì)“燒心”患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)顯微鏡下食管炎(包括DIS)可以準(zhǔn)確區(qū)分客觀反流綜合征(非糜爛性GERD和高敏食管)與FH，后者在病理組織學(xué)上與健康志愿者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

從治療角度來看，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)已被證明是糜爛性食管炎最有效的藥物，而對(duì)非糜爛性GERD療效欠佳。NERD患者對(duì)PPI抵抗可能是由于非酸性反流物導(dǎo)致永久性DIS。另有文獻(xiàn)報(bào)道DIS(和酸暴露)在NERD患者的食管向近端延伸，因而導(dǎo)致癥狀感知性增高。

盡管不能將DIS作為鑒別GERD與FH的標(biāo)準(zhǔn)，但是DIS對(duì)GERD診斷因缺乏特異性，而限制其作為一種生物標(biāo)志物的重要因素。DIS對(duì)酸誘導(dǎo)的損傷并非特異，因?yàn)槿跛岱戳饕嗫梢l(fā)DIS。此外，食管活檢部位對(duì)DIS評(píng)估亦存在爭(zhēng)議。更重要的是，在情緒應(yīng)激、嗜酸細(xì)胞性食管炎、服用阿司匹林以及念珠菌感染時(shí)亦可見到DIS[5]。此外，雖然無(wú)癥狀對(duì)照研究確認(rèn)酸暴露可導(dǎo)致DIS，但是這些改變與癥狀感知并無(wú)相關(guān)性，從而提出NERD患者超敏反應(yīng)可能與其他因素有關(guān)。DIS的意義可能在于其陰性預(yù)測(cè)值：無(wú)DIS可考慮診斷FH[1]。從技術(shù)角度分析，透射電子顯微鏡測(cè)量DIS具有良好的敏感性和特異性，但價(jià)格昂貴，不能廣泛使用且耗時(shí)較久。另外，光學(xué)顯微鏡檢出DIS無(wú)法與電子顯微鏡相比[1]。

1.3 免疫組織化學(xué)標(biāo)志物 鑒于GERD尚無(wú)特異性病理組織學(xué)標(biāo)志物，希望通過免疫組織化學(xué)研究探尋特異性生物標(biāo)志物。作為促炎生物標(biāo)志物的蛋白酶激活受體(PAR-2)被認(rèn)為在改變跨膜電阻和介導(dǎo)內(nèi)臟感覺過敏中發(fā)揮作用。Abd El-Rehim等[6]發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照者比較，GERD患者PAR-2過表達(dá)，而糜爛性與非糜爛性病例之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GERD患者PAR-2基因表達(dá)上調(diào)，與IL-8表達(dá)及GERD組織病理學(xué)改變相關(guān)。辣椒素敏感的瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族V成員1(TRPV1)和蛋白基因產(chǎn)物9.5(神經(jīng)元和超敏反應(yīng)標(biāo)志物)已在GERD(特別是NERD)患者進(jìn)行評(píng)估。NERD患者酸暴露總時(shí)間與蛋白基因產(chǎn)物9.5和TRPV1受體表達(dá)密切相關(guān)，表明酸在上調(diào)這些超敏標(biāo)志物方面發(fā)揮作用。值得注意的是食管活檢組織中蛋白基因產(chǎn)物9.5缺失與PPI療效差有關(guān)，此點(diǎn)有助于鑒別NERD和FH?！傍B槍法”定量蛋白質(zhì)組學(xué)和免疫組織化學(xué)分析評(píng)估內(nèi)鏡下肉眼正常的NERD與食管炎患者黏膜活檢標(biāo)本，在NERD患者黏膜標(biāo)本中檢出一些特異蛋白質(zhì)，而糜爛性食管炎則未能檢出。這些特異性蛋白質(zhì)包括過渡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)三磷酸腺苷酶，α1-酸性糖蛋白1、膜聯(lián)蛋白A1和鈣調(diào)素等。作者認(rèn)為NERD和糜爛性反流病可能是不同疾病，參與細(xì)胞增殖、角化和應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)可作為鑒別兩者的生物標(biāo)志物。

2 基線阻抗(BI)檢測(cè)

定性和定量評(píng)估反流物的常規(guī)方法是24小時(shí)pH阻抗監(jiān)測(cè)，但是該法對(duì)于GERD(尤其是NERD)評(píng)估的敏感性和特異性變異較大。由于該檢測(cè)導(dǎo)致患者不適、依從性差，且對(duì)癥狀主訴的依賴性較大，因此不適合作為潛在的生物標(biāo)記物[1]。理論上而言，常規(guī)的阻抗測(cè)量可以區(qū)分食管腔內(nèi)液體和氣體并確定其流動(dòng)方向，是檢出和判定反流的最準(zhǔn)確方法。然而，該檢測(cè)法并未轉(zhuǎn)化為能夠準(zhǔn)確區(qū)別GERD、NERD、FH、食管高敏以及健康志愿者。阻抗技術(shù)的另一種用途是雙向BI，測(cè)定在沒有吞咽或反流事件的情況下食管黏膜的靜息阻抗。從概念上講，BI可以反映黏膜的完整性，類似于跨膜電阻Ussing灌流室測(cè)定，該法已成為一個(gè)反映黏膜完整性、不依賴患者癥狀主訴、具有潛在價(jià)值的生物標(biāo)志物。BI與跨膜阻抗相關(guān)，與健康志愿者相比，GERD患者(糜爛和非糜爛)BI值較低，提示BI可作為一個(gè)可靠的GERD生物標(biāo)志物。GERD患者BI與傳統(tǒng)標(biāo)志物之間的相關(guān)性，其結(jié)果表明反流事件中酸暴露時(shí)間延長(zhǎng)及DIS與低BI相關(guān)。 Savarino等[7]證實(shí)了GERD患者BI與病理組織學(xué)標(biāo)志物的相關(guān)性，與健康志愿者或FH患者相比，糜爛性與非糜爛性GERD患者BI降低。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低BI值與pH監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)食管酸暴露相關(guān)，酸灌注(Bernstein)試驗(yàn)陽(yáng)性者BI值降低。

鑒別NERD和FH是臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。Kandulski等[8]最近通過檢測(cè)52例NERD、食管炎和FH患者BI，發(fā)現(xiàn)臨界值<2 100 Ω 可以鑒別GERD(糜爛和非糜爛)與FH，其敏感性78%，特異性71%；遠(yuǎn)端食管DIS與BI呈負(fù)相關(guān)。 Martinucci等[9]研究了一組FH患者，服用PPI后癥狀緩解50%以上FH者BI值較低，而癥狀緩解不明顯的FH及健康志愿者則BI相對(duì)較高。此外， Bortoli等[10]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H敏感患者PPI治療無(wú)應(yīng)答者和健康志愿者相比有較低的阻抗值，提示BI有助于預(yù)測(cè)PPI療效反應(yīng)。

對(duì)于治療前BI值低的難治性GERD患者PPI治療后BI值顯著增高，但未達(dá)正常值。Rinsma等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，GERD嬰幼兒服用PPI后BI值升高。近來有研究對(duì)內(nèi)鏡下胃底折疊與PPI治療燒心的療效進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方法均可部分改善BI值(與健康志愿者組相比)，但是另有研究報(bào)道與燒心癥狀改善的無(wú)相關(guān)性。Mauritz等[12]也證實(shí)接受腹腔鏡胃底折疊術(shù)的兒童術(shù)后BI水平升高并伴隨反流減少。然而，對(duì)PPI 有效與PPI無(wú)效的NERD患者的BI值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 BI與食管外綜合征

GERD食管外表現(xiàn) (慢性咳嗽、哮喘、和喉炎) 對(duì)消化醫(yī)師的診斷和治療均具有挑戰(zhàn)性。因?yàn)樯鲜雎园Y狀往往見于無(wú)典型胃灼熱和反流癥狀的GERD患者。顯然，此種情況下，可靠的生物標(biāo)志物具有較高的診斷價(jià)值， 尤其是已經(jīng)證實(shí)傳統(tǒng)的pH-阻抗測(cè)試對(duì)診斷此類病變價(jià)值有限。由于BI值對(duì)食管綜合征的診斷具有令人鼓舞的數(shù)據(jù)，因此不少研究者也將BI值用于評(píng)估食管外綜合征。 Woodland等[13]從力學(xué)的角度對(duì)健康志愿者近端和遠(yuǎn)端食管BI值進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康志愿者遠(yuǎn)端食管BI值下降，但黏膜降鈣素相關(guān)基因肽(一種神經(jīng)敏感性標(biāo)志物)多位于食管近端表層，該現(xiàn)象或許可以解釋為何該區(qū)域的敏感性增高。該結(jié)果對(duì)于研究過敏、慢性咳嗽及喉炎患者有一定幫助。

Ribolsi等[14]最近觀察了156例慢性咳嗽患者(PPI有效者43.5%，PPI無(wú)效者56.5%)，發(fā)現(xiàn)低BI值或有病理性酸暴露者PPI有效的概率較高。對(duì)慢性咳嗽、典型GERD和健康志愿者的BI值的對(duì)比觀察結(jié)果表明，與典型GERD患者相比，慢性咳嗽患者食管近端和遠(yuǎn)端BI值降低；但兩者BI值均低于正常對(duì)照者。然而，與咳嗽患者相比，典型GERD患者反流及近端反流較多。因此作者認(rèn)為，低BI值的咳嗽患者可能與反流無(wú)關(guān)。Lee等[15]發(fā)現(xiàn)在喉咽反流(LPR)患者中遠(yuǎn)端食管BI值與遠(yuǎn)端食管酸暴露時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，但在近端食管兩者之間無(wú)相關(guān)性，提示近端食管黏膜完整性在LPR患者發(fā)病中發(fā)揮作用。Choi等[16]測(cè)量了77例非心源性胸痛的BI值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非心源性胸痛患者下食管括約肌(LES)以上3 cm處的BI值與正常對(duì)照者差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是非心源性胸痛患者LES以上17 cm處的食管近端BI值低于正常對(duì)照。

4 BI測(cè)量的替代方法

盡管已有研究結(jié)果顯示BI值可作為 GERD生物標(biāo)志物，但是BI值仍存在一定的技術(shù)局限性。傳統(tǒng)的BI測(cè)量是基于導(dǎo)管的 pH阻抗研究，檢測(cè)過程中患者感覺不適甚或痛苦。目前尚無(wú)有關(guān)24小時(shí)BI跟蹤測(cè)量的部位、時(shí)間及具體檢測(cè)方法的共識(shí)。因此，研究人員正在研制專為測(cè)量BI的儀器設(shè)備。

組織電阻抗光譜法是一替代檢測(cè)儀器， 該儀器通過內(nèi)鏡孔道在內(nèi)鏡檢查時(shí)快速測(cè)量食管黏膜完整性。2011年首次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與健康志愿者相比，糜爛性食管炎患者組織電阻抗光譜法測(cè)定的阻抗值(在正常黏膜區(qū)域獲取的檢測(cè)數(shù)值)和傳統(tǒng)的跨上皮阻力及Ussing灌流室檢測(cè)的通透性數(shù)值間具有良好相關(guān)性。然而，有關(guān)NERD患者的相關(guān)性數(shù)據(jù)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)告。Manambe等[17]最近報(bào)道了采用生物電導(dǎo)納法(通過內(nèi)鏡檢測(cè)生物電導(dǎo)納)進(jìn)行阻抗測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ussing灌流室測(cè)定的組織阻抗與導(dǎo)納之間存在負(fù)相關(guān)性。另有學(xué)者報(bào)道一種(帶有傳感器的單通道、黏膜阻抗導(dǎo)管)通過上消化道內(nèi)鏡的孔道進(jìn)行阻抗測(cè)量的微創(chuàng)技術(shù)，其檢測(cè)結(jié)果與傳統(tǒng)導(dǎo)管測(cè)量的BI值相近，即GERD患者的黏膜阻抗值低于健康志愿者。Kim等[18]在2015年美國(guó)消化系統(tǒng)疾病周(DDW)期間發(fā)表的一篇文獻(xiàn)摘要中對(duì)傳統(tǒng)BI檢測(cè)與黏膜阻抗檢測(cè)進(jìn)行比較，提出黏膜阻抗檢測(cè)法的變異性較小。

Ates等[19]運(yùn)用該微創(chuàng)技術(shù)對(duì)61例糜爛性食管炎、81例NERD、健康志愿者以及其他疾病患者(賁門失弛緩和嗜酸細(xì)胞性食管炎)進(jìn)行隨訪觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：GERD黏膜阻抗值明顯低于對(duì)照組和賁門失弛緩患者，有助于鑒別診斷。值得注意的是，嗜酸細(xì)胞性食管炎患者阻抗測(cè)量亦降低，但有別于GERD之處在于：GERD患者食管近端的阻抗值增高，而嗜酸細(xì)胞性食管炎患者的食管各段均一呈現(xiàn)低阻抗值。此外，抑酸治療后GERD患者的阻抗值可以恢復(fù)正常。

5 結(jié)語(yǔ)

本文系統(tǒng)綜述了GERD相關(guān)的生物標(biāo)志物，而這些生物標(biāo)志物與內(nèi)鏡所見和傳統(tǒng)pH阻抗監(jiān)測(cè)無(wú)關(guān)。主要結(jié)論是：鑒于GERD的異質(zhì)性，沒有哪個(gè)單一的生物標(biāo)志物可以對(duì)GERD進(jìn)行預(yù)測(cè)。最令人鼓舞的研究成果集中在對(duì)食管黏膜完整性以及反流損傷的后果進(jìn)行判定方面。雖然上述領(lǐng)域的檢測(cè)方法有待于改進(jìn)，近期的研究成果令人矚目，例如可以在內(nèi)鏡檢查中檢測(cè)食管黏膜阻抗的設(shè)備引發(fā)關(guān)注。

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Biomarkers of gastroesophageal reflux disease

Han Ying

Department of Gastroenterology， the Army General Hospital， Beijing 100700， China

Han Ying， Email: yh721303@sina.com

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a group of diseases caused by reflux of gastric contents, no single biomarker can reflect the whole spectrum of disease. GERD biomarkers are valuable for the diagnosis of esophageal disease without abnormal endoscopic and conventional pH impedance monitoring. Histopathological markers,baseline impedance and serological tests (reflecting esophageal mucosal integrity), quantifying the degree of mucosal integrity impairment of the baseline mucosal impedance, reflecting the proteolytic fragments of connexins have become a promising group of GERD biomarkers.

gastroesophageal reflux；cell adhesion molecules；immunohistochemistry

韓英，Email：yh721303@sina.com

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0005-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.002

2016-12-12 編輯:王秋紅