魏 惠,趙文艷,高學(xué)軍
·綜 述·
癲癇藥物治療研究進(jìn)展
魏 惠,趙文艷,高學(xué)軍
癲癇;藥物療法;研究
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球大約有5000萬(wàn)癲癇患者[1]。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)資料顯示,目前我國(guó)約有900萬(wàn)以上的癲癇患者,其中500萬(wàn)~600萬(wàn)為活動(dòng)性癲癇患者,同時(shí)每年新發(fā)患病人數(shù)65萬(wàn)~70萬(wàn)[2]。臨床研究表明,新發(fā)癲癇患者若接受規(guī)范、合理的抗癲癇藥物(antiepileptic drugs, AEDs)治療,70%~80%的患者癲癇發(fā)作是可控制的,其中60%~70%的患者經(jīng)2~5年的藥物治療可停藥觀察[3]。因此,AEDs是治療癲癇最重要、最基本的方法。在AEDs治療過程中,關(guān)注療效的同時(shí)要觀察藥物不良反應(yīng),尤其是對(duì)特殊人群的不良影響。本文就近年治療癲癇的藥物臨床應(yīng)用做一簡(jiǎn)要綜述。
1.1 傳統(tǒng)AEDs
1.1.1 丙戊酸鈉(valproate, VPA):為一種廣譜AEDs,是全面性發(fā)作尤其是全面強(qiáng)直痙攣發(fā)作并典型失神發(fā)作的首選藥物,也可用于部分性發(fā)作及雙向情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作的治療。主要通過抑制Na+通道和T-Ca2+通道,增加神經(jīng)細(xì)胞突觸后γ-氨基丁酸(GABA)親和力,增強(qiáng)GABA通道功能以控制癲癇異常腦電波的發(fā)放和播散,同時(shí)還可抑制N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮從而發(fā)揮抗癲癇作用[4]。VPA半衰期為8~15 h,血漿蛋白結(jié)合率為90%~95%,若同時(shí)服用其他蛋白結(jié)合率較高的藥物(如阿司匹林),可增加VPA的血漿游離濃度,引發(fā)中毒。VPA具有肝酶抑制作用,主要通過肝臟代謝,1%~3%的藥物以原型經(jīng)尿液排出,故肝炎活動(dòng)期及肝酶明顯升高者禁用。常見不良反應(yīng)有震顫、消化道反應(yīng)、困倦等,長(zhǎng)期使用可致體重增加、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)及多囊卵巢綜合征,育齡期女性應(yīng)警惕致畸風(fēng)險(xiǎn)[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道服用VPA可發(fā)生高氨血癥腦病性意識(shí)障礙[6],具體發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。Chaudhry等[7]報(bào)道1例服用VPA后出現(xiàn)線粒體腦病伴乳酸性酸中毒和卒中樣發(fā)作,推測(cè)可能與線粒體功能障礙有關(guān)。線粒體功能障礙是藥物引起肝臟毒性、乳酸性酸中毒性肌病、胰腺功能障礙、橫紋肌溶解、腎小管功能障礙、心肌病和心臟傳導(dǎo)缺陷的主要原因。
1.1.2 卡馬西平(carbamazepine, CBZ):為部分性發(fā)作的首選藥物,可用于復(fù)雜部分性發(fā)作及繼發(fā)性全面強(qiáng)直痙攣發(fā)作的治療,可加重失神和肌陣攣發(fā)作,亦可用于治療三叉神經(jīng)痛及雙向情感障礙,可能是阻滯電壓依賴性Na+通道及抑制L-Ca2+通道,從而發(fā)揮抗癲癇作用。該藥物可引發(fā)過敏反應(yīng),嚴(yán)重程度不等。有研究表明HLA-B1502等位基因與漢族人群服用CBZ發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)密切相關(guān)[8],如中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis, TEN)和Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)。CBZ具有代謝酶誘導(dǎo)作用,可加速自身代謝,其劑量相關(guān)不良反應(yīng)包括復(fù)視、頭暈、視物模糊、惡心、困倦、低鈉血癥等。
1.1.3 苯妥英鈉(phenytoin sodium, PHT):對(duì)全面強(qiáng)直痙攣發(fā)作和部分性發(fā)作均有效,可加重失神和肌陣攣發(fā)作,為顱腦損傷后癇性發(fā)作的首選預(yù)防用藥[9-10]。PHT通過阻滯電壓依賴性Na+通道來(lái)發(fā)揮抗癲癇作用,起效緩慢,對(duì)肝酶有誘導(dǎo)作用,血漿蛋白結(jié)合率高(90%),治療窗狹窄,易達(dá)到中毒劑量,長(zhǎng)期使用可致皮膚多毛、齒齦增生。特異質(zhì)體質(zhì)不良反應(yīng)包括皮疹、SJS、周圍神經(jīng)病及肝臟毒性。
1.1.4 苯巴比妥(phenobarbital, PB):為小兒癲癇的首選藥物,半衰期較長(zhǎng)(40~90 h),可用于急性腦損傷并癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)。其作用機(jī)制可能是直接促進(jìn)Cl-內(nèi)流,激活GABA受體,增加GABA表達(dá),選擇性增強(qiáng)GABA的介導(dǎo)作用,直接抑制致癇灶放電,限制放電擴(kuò)散。劑量相關(guān)不良反應(yīng)包括疲勞、嗜睡、抑郁、注意渙散、激惹(多見于兒童)及記憶力下降,長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)皮膚粗糙、焦慮等癥狀,少數(shù)患者可發(fā)生皮疹、TEN、肝炎等過敏反應(yīng)。
1.1.5 乙琥胺(ethosuximide, ESX):僅用于單純失神發(fā)作,療效好,不良反應(yīng)較少,為防治失神發(fā)作的首選藥物。作用機(jī)制主要與抑制T-Ca2+通道有關(guān)。有學(xué)者對(duì)ESX與拉莫三嗪治療失神性癲癇患兒的臨床療效進(jìn)行研究,結(jié)果顯示ESX總有效率為63.33%,明顯高于拉莫三嗪(31.66%),且ESX不良反應(yīng)發(fā)生率低[11]。然而,部分失神發(fā)作患兒有發(fā)生全面強(qiáng)直陣攣的風(fēng)險(xiǎn),此類患者應(yīng)首選VPA[3]。
1.2 新型AEDs
1.2.1 左乙拉西坦(levetiracetam, LEV):屬于吡咯烷酮衍生物,為吡拉西坦類似物,是一種新型于廣譜AEDs,適用于成人及4歲以上癲癇患者的部分性發(fā)作的輔助治療。隨著臨床研究的進(jìn)展,LEV適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)大。新版臨床指南提出,LEV可作為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作及局灶性發(fā)作的一線用藥[3]。目前LEV的抗癲癇機(jī)制尚不明確,可能與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白2A(synapic vesicle protein 2A, SV2A)相結(jié)合[12];抑制海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N-Ca2+通道[13];抑制Zn2+依賴的GABAA型受體介導(dǎo)的突觸前調(diào)制興奮性突觸傳遞,間接增強(qiáng)GABA抑制作用[14];抑制突觸電壓依賴性K+通道有關(guān)[15]。LEV生物利用度接近100%,藥物動(dòng)力學(xué)呈線性,血漿蛋白結(jié)合率低(<10%),半衰期6~8 h,代謝產(chǎn)物及多數(shù)藥物原型隨尿液排出,LEV及主要代謝產(chǎn)物對(duì)肝酶活性無(wú)抑制或誘導(dǎo)作用。
國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究表明LEV治療小兒癲癇較為安全[16-18],且其是吡拉西坦類似物,為腦代謝賦活劑,具有改善認(rèn)知障礙的作用。有研究表明LEV能更好地改善癲癇患者的認(rèn)知功能[19-20]。有學(xué)者比較LEV、CBZ、VPA單藥治療老年(60歲以上)癲癇患者的作用,發(fā)現(xiàn)三者療效相似,且LEV具有更好的耐受性和保留率[21]。常見不良反應(yīng)包括嗜睡、激惹、頭痛、頭暈、類流感綜合征及精神障礙等。有分析顯示,在預(yù)防腦損傷后癇性發(fā)作的療效和安全性方面,LEV并不優(yōu)于PHT[22-23]。若PHT出現(xiàn)不可耐受的藥物不良反應(yīng)或藥物相互作用時(shí),LEV可作為首選替代藥物。
1.2.2 拉莫三嗪(Lamotrigine, LTG):是一種廣譜的新型苯三嗪類AEDs,為部分性發(fā)作及全面強(qiáng)直痙攣發(fā)作的附加或單藥治療,亦可用于Lennox-Gastaut綜合征、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作的治療。LTG具有穩(wěn)定情感的作用,可用于雙相情感障礙的治療。作用機(jī)制是通過阻滯突觸前膜電壓門控Na+通道,抑制神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酰胺釋放,從而抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位爆發(fā),進(jìn)而穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜。LTG吸收良好,半衰期長(zhǎng)(14~15 h),故需較長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到有效血藥濃度,且加量過程間隔時(shí)間長(zhǎng),與VPA合用可使藥物半衰期延長(zhǎng)70~100 h。其血漿蛋白結(jié)合率為55%,主要經(jīng)肝臟代謝,無(wú)肝酶誘導(dǎo)作用。與藥物劑量相關(guān)的不良反應(yīng)包括皮膚反應(yīng)、視力障礙、頭痛、頭暈、困倦、共濟(jì)失調(diào)及嗜睡等,長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)攻擊行為及易激惹等癥狀。有報(bào)道稱LTG可發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng),甚至死亡[24-26],可能與HLA-B1502等位基因有關(guān)[27]。
1.2.3 奧卡西平(oxcarbazepine, OXC):是CBZ的10-酮衍生物,適應(yīng)證及作用機(jī)制與CBZ相同,可作為單藥或附加藥物治療。OXC可引起皮疹,但少于CBZ,且極少有嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生。
針對(duì)早期癲癇持續(xù)狀態(tài),主要予苯二氮卓類藥物,常用藥物有地西泮、苯妥英鈉、10%水合氯醛,靜脈滴注可快速阻斷癲癇持續(xù)狀態(tài)。異戊巴比妥是目前治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的常用藥物,低血壓、呼吸抑制、復(fù)蘇延遲是其主要不良反應(yīng)。咪達(dá)唑侖對(duì)血壓和呼吸的抑制較異戊巴比妥小。丙泊酚、利多卡因、氯氨酮、硫噴妥鈉等藥物亦可治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。低劑量丙泊酚可出現(xiàn)肌強(qiáng)直、誘導(dǎo)癲癇發(fā)作、角弓反張等癥狀,大劑量應(yīng)用可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。一項(xiàng)研究表明,大劑量輸注丙泊酚可引起丙泊酚輸注綜合征,即低血壓、代謝性酸中毒、高脂血癥、脂肪肝、橫紋肌溶解癥、急性心動(dòng)過緩進(jìn)展至心搏驟停等嚴(yán)重并發(fā)癥[28]。
中醫(yī)稱癲癇為癇病,治療講究辨證論治、預(yù)防調(diào)護(hù)為主。田茸等[29]對(duì)單味藥治療癲癇頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì),結(jié)果顯示使用頻次最多的是石菖蒲,其次為全蝎、天麻、半夏、僵蠶、甘草、膽南星、蜈蚣、鉤藤、郁金等;按功效進(jìn)行分類,其中平肝熄風(fēng)藥及安神藥具有較高抗癲癇作用。孔祥軍等[30]研究顯示柴桂溫膽定志湯對(duì)癲癇患者的臨床癥狀改善明顯。趙均峰等[31-32]報(bào)道,通竅活血湯、加味通竅活血湯結(jié)合AEDs有較好的臨床療效,能顯著改善外傷性癲癇患者的發(fā)作情況。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療癲癇效果優(yōu)于單純西藥治療[33-36]。與西藥AEDs比較,中藥治療大多起效慢、毒性及不良反應(yīng)少,且藥效較弱,臨床實(shí)踐證實(shí)部分中西藥物結(jié)合治療有協(xié)同增效的作用,能縮短療程,減少不良反應(yīng)。目前中醫(yī)尚無(wú)統(tǒng)一的辨證分型和療效標(biāo)準(zhǔn),有待借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,在臨床實(shí)踐中積累經(jīng)驗(yàn),為治療提供參考依據(jù)。
4.1 特殊時(shí)期的女性癲癇患者 女性育齡期、妊娠期、哺乳期、圍絕經(jīng)期等癲癇發(fā)作會(huì)改變下丘腦-垂體-性腺軸的激素分泌,導(dǎo)致女性癲癇患者出現(xiàn)多囊卵巢綜合征、高雄性激素血癥、高泌乳素血癥、不育和停經(jīng)等生殖內(nèi)分泌障礙的風(fēng)險(xiǎn)升高[37]。AEDs導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌異常的原因可能為激素代謝水平及性激素結(jié)合球蛋白濃度的異常[38]。部分女性患者癲癇發(fā)作與月經(jīng)周期有關(guān),稱為月經(jīng)性癲癇。Reddy[39]研究顯示神經(jīng)類固醇可有效治療月經(jīng)性癲癇。女性癲癇患者后代發(fā)生畸形的原因包括遺傳因素、癲癇發(fā)作及AEDs等,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AEDs是造成畸形的主要原因。
一項(xiàng)來(lái)自北美女性癲癇患者妊娠登記中心的數(shù)據(jù)分析顯示,妊娠期服用AEDs的患者后代有發(fā)生嚴(yán)重畸形的風(fēng)險(xiǎn),其中VPA致畸風(fēng)險(xiǎn)最高,可出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷、尿道下裂、心臟缺陷和唇腭裂,PB則有發(fā)生心臟缺陷和唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn),暴露于托吡酯的新生兒1.4%出現(xiàn)唇裂,而LEV和LTG致畸風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[40]。中國(guó)抗癲癇專家組指出妊娠期服用AEDs單藥治療的致畸率為3%左右(正常人為2%),而多藥聯(lián)合治療致畸率達(dá)17%,故妊娠期應(yīng)盡可能避免多藥聯(lián)合治療[37]。然而,妊娠可能誘發(fā)或加重癲癇發(fā)作,給孕婦及胎兒帶來(lái)生命危險(xiǎn)。因此,根據(jù)妊娠期不同階段孕婦體內(nèi)激素水平不同、體重指數(shù)及血容量變化,定期監(jiān)測(cè)血藥濃度,調(diào)整劑量,以最小有效劑量控制癲癇發(fā)作,避免使用高致畸藥物,做好產(chǎn)前檢查,及時(shí)補(bǔ)充葉酸及維生素K。
產(chǎn)后AEDs的使用建議在產(chǎn)后數(shù)周內(nèi)逐漸減量至妊娠前水平。通常情況下,VPA、PB、PHT、CBZ、LTG等藥物在乳汁內(nèi)的濃度比透過胎盤屏障的藥物濃度低,對(duì)胎兒影響較小,但LEV在乳汁內(nèi)濃度較高,其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)缺乏臨床數(shù)據(jù)。在母乳喂養(yǎng)過程中,應(yīng)觀察新生兒有無(wú)AEDs相關(guān)不良反應(yīng),如易激惹、睡眠不良、鎮(zhèn)靜、體重減輕、肌張力降低、吸吮無(wú)力等現(xiàn)象。2013年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布丙戊酸鹽具有致畸及后代智商降低的風(fēng)險(xiǎn)。因此,AEDs可能影響后代智力發(fā)育,尤其是PB和VPA,但新型AEDs的致畸風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步臨床研究。
4.2 兒童癲癇患者 兒童癲癇患者用藥需根據(jù)不同生長(zhǎng)發(fā)育階段的生理特點(diǎn),在有效藥物濃度的監(jiān)測(cè)下根據(jù)臨床療效調(diào)整劑量,注意有無(wú)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。選擇AEDs時(shí),根據(jù)癲癇綜合征的選藥原則,考慮藥物對(duì)患兒認(rèn)知功能的影響,權(quán)衡利弊,調(diào)整治療方案。目前VPA、LTG是全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失張力的首選藥物。癇性腦病伴L(zhǎng)ennox-Gastaut綜合征、慢波睡眠期持續(xù)性棘慢波、Landau-Kleffner綜合征等特殊癲癇綜合征,除AEDs治療外,可選用腎上腺皮質(zhì)激素、生酮飲食等方法。
有肝臟病變(合并線粒體病、有機(jī)酸血癥等)并癲癇的患兒,盡量避免使用VPA,Alpers病并癲癇的患兒禁用VPA。對(duì)于不伴結(jié)節(jié)性硬化的West綜合征的癲癇患兒予類固醇或氨基烯酸治療,而結(jié)節(jié)性硬化引起的West綜合征的癲癇患兒首選氨己烯酸。兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波、Panayiotopoulos綜合征或晚發(fā)性枕葉癲癇(Gastaut型)首選CBZ、OXC或LEV。認(rèn)知功能損害的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括基礎(chǔ)病因、發(fā)病年齡、癲癇類型、發(fā)作頻率、病程、腦電圖異常類型、AEDs及心理社會(huì)因素等。Berg等[41]研究顯示發(fā)病年齡早、發(fā)作控制困難者更易出現(xiàn)注意缺陷、行為障礙和社會(huì)功能倒退。Yilmaz等[42]對(duì)223名癲癇患兒進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)AEDs單藥治療12個(gè)月后,亞臨床甲狀腺功能減退癥(甲減)發(fā)生率VPA為28%,OXC為21.4%,PB為18.2%,CBZ為13.9%,LEV未發(fā)生亞臨床甲減,表明除了LEV外,其他AEDs對(duì)甲狀腺功能均有不同程度的損害。
4.3 老年癲癇患者 流行病學(xué)研究表明,老年癲癇患者多有心腦血管疾病、高血壓、糖尿病等疾病,可能與肝酶誘導(dǎo)或抑制藥物引起的代謝障礙有關(guān)[43-44]。老年患者多已出現(xiàn)骨質(zhì)疏松,長(zhǎng)期使用AEDs多對(duì)肝酶有誘導(dǎo)或抑制作用,故專家建議盡量避免使用有肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs,并及時(shí)補(bǔ)充維生素D和鈣劑,系統(tǒng)性考慮與患者服用的其他非AEDs的相互作用及多種AEDs聯(lián)合應(yīng)用的影響。
綜上,癲癇藥物治療應(yīng)達(dá)到控制發(fā)作或最大限度地減少發(fā)作次數(shù)、不良反應(yīng)少、使患者保持或恢復(fù)基本生理、心理和社會(huì)功能狀態(tài)的效果。根據(jù)癲癇發(fā)作類型、特殊人群的需要和患者及家屬的意愿合理選擇用藥或避免使用AEDs。密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng),關(guān)注患者生存質(zhì)量、心理質(zhì)量,期待具有良好療效且高耐受性和安全性的AEDs,以改善預(yù)后。
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A
1002-3429(2017)06-0108-05
10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.037
2017-03-27 修回時(shí)間:2017-04-28)