郝成偉，楊海霞，劉國良，張紅香

（河北省磁縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科，河北，邯鄲 056500）

1 糖尿病腎病概述

糖尿病腎病是糖尿病晚期的微血管并發(fā)癥之一，也是最嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥之一?；颊吣I臟在糖尿病的影響下發(fā)生慢性病變，在晚期的糖尿病患者中有30～40%的發(fā)生率，也是糖尿病致死的主要原因之一。

當(dāng)DN（糖尿病腎?。┌l(fā)生后患者腎小球變得肥大，腎小球基地膜開始增厚，系膜開始變寬，并隨著病征的發(fā)展而逐步增厚、變寬，最終成為彌漫性腎小球硬化或腎衰竭的主要病理因素。

2 糖尿病腎病的病理機(jī)制及致病因素

2.1 葡萄糖轉(zhuǎn)運體活性增強(qiáng)

患者患有糖尿病腎病時患者集體糖代謝異常，葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運生理機(jī)能受阻，系膜細(xì)胞表達(dá)錯誤會使過量的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，最終由細(xì)胞的糖代謝異常發(fā)展為全身性的糖代謝紊亂，從而使系膜基質(zhì)合成量增加并加速腎小球的硬化速度。在使用糖尿病大鼠的試驗研究中發(fā)現(xiàn)，GLUT1基因轉(zhuǎn)染的大鼠系膜細(xì)胞在正常的糖濃度下也會出現(xiàn)過量攝入，通過大黃酸的使用能夠拮抗轉(zhuǎn)化生長因子的誘導(dǎo)表達(dá)，從而降低腎小球系膜細(xì)胞的增殖速度，最終有利于糖尿病腎病的防治。

2.2 多元醇途徑的活化

醛糖還原酶是多元醇途徑中最重要的限速酶之一。有研究表明多元醇途徑的活化會增加糖尿病腎病的發(fā)生率，其機(jī)理如下：腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)山梨酸鉀大量堆積進(jìn)而導(dǎo)致腎小球向病變方向發(fā)展。

有醫(yī)師在臨床實驗中總結(jié)了醛糖還原酶的激活規(guī)律：當(dāng)患者長期處于高血糖狀態(tài)時醛糖還原酶激活，從而引發(fā)上述的腎小球病變，最終演變?yōu)樘悄虿∧I病。

2.3 腎臟血流動力學(xué)

腎臟血流動力學(xué)改變是糖尿病腎病早期的特點之一，患者腎小球在高灌注、高壓力和高濾過的狀態(tài)下體積逐漸增大，毛細(xì)血管面積不斷擴(kuò)張，從而導(dǎo)致腎小球動脈擴(kuò)張，腎臟內(nèi)血流量在腎小球的內(nèi)壓增加前提下增加。而腎臟血流動力學(xué)改變后患者尿白蛋白代謝異常，而尿白蛋白是糖尿病腎病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 蛋白質(zhì)非酶糖基轉(zhuǎn)化物

糖基化終末產(chǎn)物是人體在高糖環(huán)境下還原糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等有機(jī)物的氨基酸在非酶性生化反應(yīng)中產(chǎn)生的代謝物。其能夠改變?nèi)梭w蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，從而影響脂質(zhì)代謝、修飾核酸誘導(dǎo)應(yīng)激功能等。因此，這種蛋白質(zhì)非酶糖基轉(zhuǎn)化物也是引發(fā)糖尿病腎病的重要因素之一。

2.5 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要作用，是指機(jī)體內(nèi)高活性分子產(chǎn)生過量或過低，過量的自由基會對生物膜脂質(zhì)產(chǎn)生氧化作用，使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)及酶變性，甚至導(dǎo)致DNA損傷，最終發(fā)展成為組織結(jié)構(gòu)的整體損傷。糖尿病患者的機(jī)體長期處于高糖作用下，氧化應(yīng)激強(qiáng)烈，患者腎臟組織內(nèi)的不飽和脂肪酸受到高活性分子的共計產(chǎn)生類似丙二醛等物質(zhì)，導(dǎo)致患者腎臟細(xì)胞膜層面的生理失衡。進(jìn)而使患者腎臟處的血流動力學(xué)改變、糖代謝功能異常、多元醇通路活性化等情況發(fā)生，對患者腎臟尤其是腎小球細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害，加速腎小球纖維化，最終發(fā)展成為慢性腎衰竭。

2.6 遺傳因素

臨床統(tǒng)計表明遺傳因素也是導(dǎo)致糖尿病腎病的一個重要因素。遺傳因素并非導(dǎo)致糖尿病腎病的主導(dǎo)因素，但是遺傳因素會增加糖尿病腎病的易感性。通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，ACE基因多態(tài)性與糖尿腎病的發(fā)生率有緊密聯(lián)系。

3 糖尿病腎病治療進(jìn)展

3.1 使用醛糖還原酶抑制劑治療

使用醛糖還原酶抑制劑能夠抑制其活性，且該類藥物的不良反應(yīng)較少，如：非達(dá)司他等，能夠使糖尿病患者神經(jīng)電機(jī)理發(fā)生變化并遲鈍腎小球系膜外周神經(jīng)，從而起到延緩糖尿病腎病發(fā)展的作用。

3.2 使用藥物聯(lián)合阻斷劑治療

有研究表明發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)的腎小球細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子和裂隙膜蛋白均處于低表達(dá)水平，這種情況下腎小球濾過屏障分子篩處于不完整狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生。通過RAS系統(tǒng)阻斷劑的使用可以降低炎性因素的影響，同時減緩腎小球的纖維化速率。醫(yī)學(xué)臨床研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，即常說的ACEI和血管舒張素受體拮抗劑（ARB）兩種藥物聯(lián)合使用，在系統(tǒng)性的藥物調(diào)解下，糖尿病腎病患者受到蛋白尿和腎小球基底膜損害的程度會降低，從而起到保護(hù)患者腎臟完整性的功能。

3.3 使用阿魏酸進(jìn)行治療

臨床研究表明很多中藥成分的提取物都具備蛋白質(zhì)非酶糖基轉(zhuǎn)化物抑制功能，抑制其活性，如葛根素等。Myoung醫(yī)師在臨床研究中發(fā)現(xiàn)阿魏酸能夠降低高脂高糖環(huán)境下糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生率。其作用機(jī)理大致如下，阿魏酸糖脂在蛋白質(zhì)非酶糖基轉(zhuǎn)化過程中起到抑制作用，降低該類代謝物的產(chǎn)生量，從而起到預(yù)防和治療效果，且藥效隨著阿魏酸濃度的提升而提高。

3.4 使用抗氧化活性物質(zhì)

使用糖尿病大鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，使用天然的抗氧化活性物質(zhì)制成的試劑能夠一直氧化應(yīng)激情況，減少高活性分子的產(chǎn)生，同時刺激機(jī)體原本的抗氧化酶的活性，保護(hù)細(xì)胞膜，從而維持細(xì)胞膜層面的生理平衡。在臨床實驗中從銀杏葉中提取的黃酮酸苷和銀杏內(nèi)脂能夠拮抗氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)糖尿病腎病患者體內(nèi)自由基水平，減輕腎小球基底膜損傷的同時減少蛋白尿的產(chǎn)生量，從而起到延緩糖尿病患者腎臟功能進(jìn)一步惡化的有效成分，是一種值得在臨床中使用的活性物。

3.5 使用基因方法進(jìn)行治療

Hitesh醫(yī)生使用PCR擴(kuò)增引物和限制性內(nèi)切酶檢測了印度西部糖尿病腎病患者體內(nèi)對抗氧化應(yīng)激的歧化酶基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人體基因內(nèi)的Ala-9Val和Val6Ala基因多態(tài)性與糖尿病腎病之間有緊密聯(lián)系。這主要是由于人體基因上有與糖代謝相關(guān)的酶的相關(guān)基因，該類基因存在缺陷會影響到與糖代謝的酶和細(xì)胞膜表面蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯過程，從而使人體處于糖尿病腎病的易感狀態(tài)。關(guān)于遺傳因素與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系仍需要進(jìn)一步的研究來確定，因此對于易感性的治療尚無有效的治療方案。

3.6 使用胰激肽原酶治療進(jìn)行治療

胰激肽原酶治療糖尿病雖然也無法徹底的根治糖尿病腎病，但是其可以在臨床當(dāng)中取得良好的臨床效果。糖尿病腎病的主要特征表現(xiàn)為高血糖、高血壓，長期糖尿病患者其血管會受到壓迫導(dǎo)致血管窄小，長期糖尿病患者血液粘稠、血管脆弱，血管長期遭受壓迫如不采取有效的治療會有生命危險。胰激肽原酶能夠改善血液循環(huán)，擴(kuò)張血管，減輕患者血管壓力。從而達(dá)到治療糖尿病的作用。

4 研究趨勢

糖尿病腎病是一種糖代謝異常、腎臟血流動力學(xué)改變、氧化應(yīng)激等諸多因素交叉作用后產(chǎn)生的一種慢性腎病。因此其治療應(yīng)當(dāng)是根據(jù)患者的發(fā)病因素的不同選擇不同的治療方案，根據(jù)發(fā)病機(jī)制的個體差異選擇合適的治療藥物。在藥物利用方面，尤其是中藥中的活性物成分中，很多成分可以有效調(diào)節(jié)糖代謝和氧化應(yīng)激，在進(jìn)一步確定靶向作用和藥理、毒理后進(jìn)一步開發(fā)將極大地提高糖尿病腎病的治療效率。

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