徐凱英 王思樺 王建軍

·綜述與講座·

早期非小細胞肺癌電視輔助胸腔鏡手術(shù)淋巴結(jié)清掃進展

徐凱英 王思樺 王建軍

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥死亡的首要原因，也是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)約占80.0%。手術(shù)治療是早期NSCLC的主要治療手段。電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery，VATS)因其微創(chuàng)特點逐漸成為早期NSCLC的首選手術(shù)方式。然而，對于早期NSCLC淋巴結(jié)清掃方式以及VATS手術(shù)對縱隔淋巴結(jié)清掃的徹底性仍有爭議。本文就這兩方面內(nèi)容進行綜述。

非小細胞肺癌； 淋巴結(jié)清掃術(shù)； 電視輔助胸腔鏡手術(shù)

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥死亡的首要原因[1]，也是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[2]，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占80%[3]。隨著診斷技術(shù)(尤其是影像學技術(shù))的進步和人們健康意識的提高，早期肺癌的診斷率逐漸提高。手術(shù)治療是早期NSCLC患者主要治療手段，術(shù)中行系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃不僅能提供精確的淋巴結(jié)病理分期，而且為術(shù)后治療方案的制定提供依據(jù)。因此，數(shù)十年來，解剖性肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃仍然是臨床Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC的標準手術(shù)方式[3-5]。然而，隨機化研究并沒有證實行系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃后生存獲益大于縱隔淋巴結(jié)采樣[6-7]。電視輔助胸腔鏡手術(shù)(VATS)作為一種微創(chuàng)外科技術(shù)在術(shù)后疼痛、并發(fā)癥發(fā)生率和住院時間等方面與傳統(tǒng)開胸手術(shù)比較具有明顯優(yōu)勢[8-10]，而且VATS手術(shù)可達到與開胸手術(shù)相同的長期生存率[11]，但VATS手術(shù)對縱隔淋巴結(jié)清掃的完整性和可行性仍有爭議。本文就早期NSCLC患者淋巴結(jié)清掃方式及VATS手術(shù)縱隔淋巴結(jié)清掃方面的研究進展進行綜述。

一、NSCLC淋巴結(jié)清掃方式

最初被用于臨床的淋巴結(jié)切除方式主要有縱隔淋巴結(jié)采樣(mediastinal lymph node sampling，MLNS)和系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃(systematic mediastinal lymph node dissection，S-MLND)，前者是僅切除術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的可疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，后者是將腫瘤同側(cè)縱隔淋巴結(jié)連同周圍脂肪組織一并切除。Izbicki等[7]首次前瞻性比較了系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃與縱隔淋巴結(jié)采樣，結(jié)果顯示，系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃與縱隔淋巴結(jié)采樣相比不增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，是一種安全的手術(shù)方式，雖然該組患者總的生存率無明顯改善，但是提高了N1或單站N2淋巴結(jié)陽性患者的長期生存率，延長無病生存期和降低局部復發(fā)率。Keller等[12]采用非隨機對照研究的方法，在可手術(shù)切除的Ⅱ～Ⅲa期NSCLC患者中比較了系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃和系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)采樣，結(jié)果顯示，兩種手術(shù)方式對NSCLC患者術(shù)后病理分期的準確性無差異，但S-MLND組可發(fā)現(xiàn)更多的N2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，S-MLND可提高右側(cè)NSCLC患者的生存率。Wu等[13]進行的單中心、前瞻性隨機對照研究結(jié)果顯示，S-MLND組的5年生存率為48.37%，顯著高于MLNS組(36.98%)，而且該研究認為，S-MLND組術(shù)后病理分期更準確，手術(shù)創(chuàng)傷雖有所增加但尚在患者可接受范圍內(nèi)，因此，S-MLND應(yīng)該作為NSCLC的標準手術(shù)方式。Lardinois等[14]研究表明，對于臨床Ⅰ期NSCLC患者行S-MLND可明顯提高無病生存率，并降低局部復發(fā)率，同時并不增加圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率。Ma等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑在2～3 cm間的Ⅰa期NSCLC患者中，S-MLND組的5年生存率和無病生存率顯著高于MLNS組，而腫瘤直徑≤2 cm的患者中兩組5年生存率和無病生存率無明顯差異。因此，對于腫瘤直徑在2～3 cm間的臨床Ⅰa期NSCLC患者應(yīng)該行S-MLND，以期更大的生存獲益，而腫瘤直徑≤2 cm應(yīng)該行MLNS，以減少手術(shù)創(chuàng)傷。Wright等[16]對3個前瞻性研究進行了Meta分析，結(jié)果顯示，S-MLND組4年生存率優(yōu)于MLNS組(HR=0.78，95%CI：065～0.93，P<0.05)。

基于上述研究結(jié)果，系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃逐漸成為臨床Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC的標準手術(shù)方式。然而，早期NSCLC患者行S-MLND后對長期預后的意義及圍術(shù)期并發(fā)癥的影響一直存在爭議。Sugi等[17]在一項前瞻性隨機對照研究中對115例腫瘤直徑<2 cm的周圍型肺癌患者分別行系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃和系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)采樣，結(jié)果顯示，兩組的5年生存率和復發(fā)率無明顯差異。2011年ACOSOG Z0030實驗組(American College of Surgery Oncology z0030 Trial)對1023例T1-2N0-1期NSCLC患者進行隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，MLNS組和S-MLND組中位生存期分別為8.1年和8.5年，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);5年生存率分別為69.0%和68.0%，差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組間局部和遠處復發(fā)率也無明顯差異[6]。因此，對于行術(shù)中肺門和縱隔淋巴結(jié)采樣快速冰凍檢查結(jié)果為陰性的早期NSCLC患者，行S-MLND并不能改善生存率。

近年來，隨著對早期NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律認識的加深，提出了早期肺癌肺葉特異性或選擇性淋巴結(jié)清掃(lobe-specific mediastinal nodal dissection)的概念，是根據(jù)肺癌原發(fā)灶部位，清掃肺葉特異性引流區(qū)域的淋巴結(jié)(肺門+縱隔淋巴結(jié)及其周圍脂肪組織)，并在術(shù)中送快速冰凍病理檢查，當特異性引流區(qū)域的淋巴結(jié)病撿結(jié)果為陰性時即終止其他縱隔區(qū)域淋巴結(jié)的清掃，若為陽性，則需要進一步對其他縱隔區(qū)域淋巴結(jié)清掃，即改為系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃。Okada等[18]首次提出選擇性縱隔淋巴結(jié)清掃的概念：上葉肺癌，若肺門和上縱隔淋巴結(jié)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，則無需清掃下縱隔淋巴結(jié)；下葉肺癌，若肺門和下縱隔淋巴結(jié)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，則無需清掃上縱隔淋巴結(jié)。為證實選擇性縱隔淋巴結(jié)清掃對早期NSCLC有效性，Okada等[19]將377例臨床Ⅰ期NSCLC患者前瞻性入組行選擇性縱隔淋巴結(jié)清掃，與之前358例行系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃的Ⅰ期NSCLC患者進行對比研究。結(jié)果顯示，兩種淋巴結(jié)清掃方式在無病生存率和總生存率方面無明顯差異。多因素分析表明，兩種清掃方式對無病生存率和總生存率無明顯影響，兩組遠處轉(zhuǎn)移率和局部復發(fā)率相似，但系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于選擇性縱隔淋巴結(jié)清掃組(17.3%和10.1%，P<0.05)。Shapiro等[20]研究結(jié)果顯示，兩種清掃方式在術(shù)后復發(fā)率、無病生存率和總生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，認為早期NSCLC行肺葉特異性縱隔淋巴結(jié)清掃是可行的。Adachi等[21]最近的一項研究也表明，兩種淋巴結(jié)清掃方式的總生存率無明顯差異。然而，Riquet等[22]的研究認為，腫瘤位置并不能預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式，對于早期NSCLC系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃仍然是唯一可行的手術(shù)方式。Bille等[23]對行手術(shù)治療的臨床Ⅰ期NSCLC患者的回顧性研究結(jié)果顯示，發(fā)生N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中有16.0%的轉(zhuǎn)移發(fā)生在肺葉特異性引流區(qū)域之外，因此，即使是臨床Ⅰ期NSCLC也應(yīng)行徹底的縱隔淋巴結(jié)清掃。

二、早期NSCLC胸腔鏡技術(shù)淋巴結(jié)清掃

胸腔鏡技術(shù)在肺癌外科中相比傳統(tǒng)開胸手術(shù)具有諸多優(yōu)勢，然而目前對于VAST下縱隔淋巴結(jié)清掃的完整性和可行性仍然存在爭議。為了評估VATS下淋巴結(jié)清掃的完整性，Sagawa等[24]在一項前瞻性研究中將臨床Ⅰ期肺癌患者分成兩組，分別行VATS淋巴結(jié)清掃和開胸手術(shù)淋巴結(jié)清掃，結(jié)果表明，VATS淋巴結(jié)清掃在技術(shù)上是可行的，術(shù)中淋巴結(jié)遺漏率為2.0%～3.0%，這對于臨床Ⅰ期肺癌是可以接受的。Merritt等[25]對臨床N0期的患者肺癌患者行回顧性研究結(jié)果顯示，開胸手術(shù)組切除的淋巴結(jié)數(shù)目明顯多于VATS組(14.7±1.3和9.9±0.8；P<0.05)；開胸手術(shù)組有24.6%的患者術(shù)后淋巴結(jié)病理分期增高，而VATS組僅10.0%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組間術(shù)后3年生存率比較差異無統(tǒng)計學意義。2013年的一篇Meta分析結(jié)果顯示，VATS組生存率優(yōu)于開胸手術(shù)組，而局部和全身復發(fā)率低于開胸手術(shù)組，兩組清掃或采樣的淋巴結(jié)數(shù)目比較差異無統(tǒng)計學意義[26]。最近的一篇Meta分析結(jié)果顯示，VATS組與開胸手術(shù)組相比，清掃的總淋巴結(jié)數(shù)目較少；VATS組清掃的左側(cè)縱隔淋巴結(jié)數(shù)目大于開胸手術(shù)組；兩組在清掃的總淋巴結(jié)站數(shù)、N2淋巴結(jié)個數(shù)、N2淋巴結(jié)站數(shù)、N1淋巴結(jié)個數(shù)和右側(cè)縱隔淋巴結(jié)個數(shù)方面無統(tǒng)計學差異[27]。

三、總結(jié)

目前肺葉切除加系統(tǒng)性肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃仍然是早期NSCLC的標準手術(shù)治療方式，而胸腔鏡手術(shù)因其微創(chuàng)特性，在國內(nèi)大多數(shù)有相關(guān)設(shè)備的醫(yī)療單位已作為早期NSCLC的首選手術(shù)方式。雖然關(guān)于VATS對縱隔淋巴結(jié)清掃的徹底性仍有爭議，但據(jù)本單位經(jīng)驗，我們認為VATS可基本達到開胸手術(shù)縱隔淋巴結(jié)清掃的程度。因此，對于臨床早期NSCLC患者，除有嚴重胸腔粘連、需要做袖狀切除或不能耐受單肺通氣等VATS手術(shù)禁忌證的患者，均應(yīng)首選VATS手術(shù)。系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃雖有增加創(chuàng)傷及并發(fā)癥的可能，但只要在清掃時注意保護相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)和血管，手術(shù)時精細操作和徹底止血，并不會明顯增加并發(fā)癥的發(fā)生率。對于系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣和肺葉特異性淋巴結(jié)清掃作為一種創(chuàng)傷較少的淋巴結(jié)清掃方式，雖然有研究結(jié)果認為可達到與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃相同的腫瘤學治療效果，但仍需更多大規(guī)模前瞻性隨機試驗去考證。而且，鑒于術(shù)前對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的評估未必準確，故我們建議對于早期NSCLC仍需行系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃，期望獲得更精確的病理分期和更大的生存獲益。但對于一些心肺功能較差、手術(shù)風險較高的高齡早期NSCLC患者，可酌情選擇縱隔淋巴結(jié)采樣或肺葉特異性縱隔淋巴結(jié)清掃。

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2016[J].CA，2016，66(1)：7-30.

[2] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA，2016，66(2)：115-132.

[3] Ettinger DS，Wood DE，Aisner DL，et al.Non-Small Cell Lung Cancer，Version 5.2017，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J].J Natl Compr Canc Netw，2017，15(4)：504-535.

[4] Reif MS，Socinski MA，Rivera MP.Evidence-based medicine in the treatment of non-small-cell lung cancer[J].Clin Chest Med，2000，21(1)：107-120.

[5] Scott WJ，Howington J，F(xiàn)eigenberg S，et al.Treatment of non-small cell lung cancer stage I and stage II：ACCP evidence-based clinical practice guidelines(2nd edition)[J].Chest，2007，132(3 Suppl)：s234-242.

[6] Darling GE，Allen MS，Decker PA，et al.Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1(less than hilar)non-small cell carcinoma：Results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial[J].J Thorac Cardio Surg，2011，141(3)：662-670.

[7] Izbicki JR，Passlick B，Pantel K，et al.Effectiveness of radical systematic mediastinal lymphadenectomy in patients with resectable non-small cell lung cancer：results of a prospective randomized trial[J].Ann Surg，1998，227(1)：138-144.

[8] Mckenna RJ，Houck W，F(xiàn)uller CB.Video-Assisted Thoracic Surgery Lobectomy：Experience With 1，100 Cases[J].Ann Thorac Surg，2006，81(2)：421-426.

[9] Flores RM，Park BJ，Dycoco J，et al.Lobectomy by video-assisted thoracic surgery(VATS)versus thoracotomy for lung cancer[J].J Thorac Cardio Surg，2009，138(1)：11-18.

[10]Paul S，Altorki NK，Sheng S，et al.Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity than open lobectomy：A propensity-matched analysis from the STS database[J].J Thorac Cardio Surg，2010，139(2)：366-378.

[11]Yamamoto K，Ohsumi A，Kojima F，et al.Long-Term Survival After Video-Assisted Thoracic Surgery Lobectomy for Primary Lung Cancer[J].Ann Thorac Surg，2010，89(2)：353-359.

[12]Keller SM，Adak S，Wagner H，et al.Mediastinal lymph node dissection improves survival in patients with stages II and IIIa non-small cell lung cancer.Eastern Cooperative Oncology Group[J].Ann Thorac Surg，2000，70(2)：358-365，365-366.

[13]Wu Y，Huang ZF，Wang SY，et al.A randomized trial of systematic nodal dissection in resectable non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2002，36(1)：1-6.

[14]Lardinois D，Suter H，Hakki H，et al.Morbidity，survival，and site of recurrence after mediastinal lymph-node dissection versus systematic sampling after complete resection for non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2005，80(1)：268-275.

[15]Ma K，Chang D，He B，et al.Radical systematic mediastinal lymphadenectomy versus mediastinal lymph node sampling in patients with clinical stage IA and pathological stage T1 non-small cell lung cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol，2008，134(12)：1289-1295.

[16]Wright G.Surgery for non-small cell lung cancer：systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J].Thorax，2006，61(7)：597-603.

[17]Sugi K，Nawata K，F(xiàn)ujita N，et al.Systematic lymph node dissection for clinically diagnosed peripheral non-small-cell lung cancer less than 2 cm in diameter[J].World J Surg，1998，22(3)：290-294，294-295.

[18]Okada M，Tsubota N，Yoshimura M，et al.Proposal for reasonable mediastinal lymphadenectomy in bronchogenic carcinomas：role of subcarinal nodes in selective dissection[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1998，116(6)：949-953.

[19]Okada M，Sakamoto T，Yuki T，et al.Selective mediastinal lymphadenectomy for clinico-surgical stage I non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2006，81(3)：1028-1032.

[20]Shapiro M，Kadakia S，Lim J，et al.Lobe-specific mediastinal nodal dissection is sufficient during lobectomy by video-assisted thoracic surgery or thoracotomy for early-stage lung cancer[J].Chest，2013，144(5)：1615-1621.

[21]Adachi H，Sakamaki K，Nishii T，et al.Lobe-specific lymph node dissection as a standard procedure in surgery for non-small cell lung cancer：a propensity score matching study[J].J Thorac Oncol，2017，12(1)：85-93.

[22]Riquet M，Rivera C，Pricopi C，et al.Is the lymphatic drainage of lung cancer lobe-specific? A surgical appraisal[J].Eur J Cardiothorac Surg，2015，47(3)：543-549.

[23]Bille A，Woo KM，Ahmad U，et al.Incidence of occult pN2 disease following resection and mediastinal lymph node dissection in clinical stage I lung cancer patients[J].Eur J Cardiothorac Surg，2017，51(4)：674-679.

[24]Sagawa M，Sato M，Sakurada A，et al.A prospective trial of systematic nodal dissection for lung cancer by video-assisted thoracic surgery：can it be perfect?[J].Ann Thorac Surg，2002，73(3)：900-904.

[25]Merritt RE，Hoang CD，Shrager JB.Lymph node evaluation achieved by open lobectomy compared with thoracoscopic lobectomy for n0 lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2013，96(4)：1171-1177.

[26]Zhang Z，Zhang Y，F(xiàn)eng H，et al.Is video-assisted thoracic surgery lobectomy better than thoracotomy for early-stage non-small-cell lung cancer? A systematic review and meta-analysis[J].Eur J Cardiothorac Surg，2013，44(3)：407-414.

[27]Zhang W，Wei Y，Jiang H，et al.Video-assisted thoracoscopic surgery versus thoracotomy lymph node dissection in clinical stage i lung cancer：a meta-analysis and system review[J].Ann Thorac Surg，2016，101(6)：2417-2424.

(本文編輯：楊澤平)

Progress of lymphadenectomy by video-assisted thoracic surgery for early stage non small cell carcinoma

XUKaiying，WANGSihua，WANGJianjun.

(DepartmentofThoracicSurgery，UnionHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430022，China)

Lung cancer is the most important cause for cancer death globally，and it ranks the first position in morbidity and mortality among all malignances in China.non small cell lung cancer(NSCLC)accounts for approximately 80% of all lung cancinoma.Surgical resection is the major treatment method for early stage NSCLC.Video-assisted thoracic surgery(VATS) is becoming the preferred surgical procedure for early stage NSCLC，because of it's minimally invasive features.However，controversy remains regarding the extent of lymph node dissection and the completeness of the lymphnode dissection by VATS for early stage NSCLC.This article is a brief review concerning this two questions.

non small cell lung carcinoma; lymph node dissection; video-assisted thoracic surgery

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.07.026

國家自然科學基金資助項目(81401323)

430022 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院胸外科

王建軍，Email：wangjianjununion@126.com

2017-06-10)