拓步雄，李 慧，彭利靜，鐘筱蘭，葉明霞

（解放軍第四五一醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安710054）

冠狀動脈慢血流相關分子標記物的研究進展

拓步雄，李 慧，彭利靜，鐘筱蘭，葉明霞

（解放軍第四五一醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安710054）

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）現(xiàn)象是指在冠狀動脈造影中沒有發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯病變，而遠端血流灌注延遲的現(xiàn)象。其預后可能發(fā)展為動脈粥樣硬化等嚴重的心血管疾病，因而，日益受到重視。其致病機制目前尚無定論，主要有內(nèi)皮功能失調(diào)、炎癥反應和基因多態(tài)性等幾種假說。近年來針對CSF可能的致病機制，大量的與其致病機制相關的分子標記物被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和鑒定，本文對此方面的研究作綜述。

冠狀動脈慢血流；分子標記物；致病機制；內(nèi)皮功能；炎癥反應

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）現(xiàn)象是指排除冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、冠狀動脈成形術后、冠狀動脈造影術中冠狀動脈內(nèi)氣體栓塞、心臟瓣膜病、結締組織病等因素外，在冠狀動脈造影中沒有發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯病變，而遠端血流灌注延遲的現(xiàn)象［1］。目前，CSF的診斷標準已有統(tǒng)一認識，即冠狀動脈造影中圖像采集速度為30幀/s時，造影劑通過至少1支冠狀動脈的幀數(shù)大于正常值的2倍標準差，或造影劑通過至少1支冠狀動脈時校正的心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流幀數(shù)（corrected TIMI frame count，cT?FC）>27幀［2，3］。因CSF是一種慢性病，患者并無明顯的臨床癥狀，且診斷手段單一，在相當長的一段時間內(nèi)并未引起重視。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CSF患者有典型的心絞痛，還會有由情緒激動、吸煙等誘因誘發(fā)胸痛發(fā)作，且有研究報道CSF是動脈粥樣硬化等嚴重心血管疾病的前兆。因此，該病受到的關注日益增長。然而，CSF發(fā)現(xiàn)至今40余年，其致病機制一直未被探明，因而，也未有對其較為有效的治療手段。本文結合最近幾年國內(nèi)、外研究者對CSF致病機理的研究，特別是與血管內(nèi)皮功能或炎癥反應密切相關的分子標記物的探索，對其相關的分子標記物的研究狀況進行了綜述，旨在為CSF致病機理及治療靶點的探索研究提供參考。

1 CSF致病機制假說

近年來，已有一些研究者對CSF發(fā)病機制進行了多方面的探索，然而CSF致病機制極其復雜，迄今仍未有定論。

1.1 微血管和血管內(nèi)皮功能失調(diào)

微血管和血管內(nèi)皮功能失調(diào)是最早提出的主流CSF發(fā)病機制假說。CSF患者毛細血管損傷、微血管管腔變小、心肌細胞水腫，同時電鏡下發(fā)現(xiàn)心肌細胞核形態(tài)發(fā)生變化、核漿固縮［1］。心肌毛細血管和細胞的這一系列變化使微循環(huán)阻力升高，因而，這一假說獲得了較為廣泛的認可［4］。

1.2 動脈粥樣硬化

僅以冠狀動脈造影時血流幀數(shù)的多少判定CSF與否的標準本身就為CSF的致病機制的研究造成了巨大的障礙。因此，一些研究者在此基礎上利用血管內(nèi)超聲等手段，對CSF患者的冠狀動脈內(nèi)膜以及鄰近血管內(nèi)膜進行了對比研究，發(fā)現(xiàn)患者冠狀動脈內(nèi)膜存在彌漫性增厚、階段性鈣化等早期動脈粥樣硬化的表現(xiàn)［5-6］，且伴有冠狀動脈擴張［7］。這一假說指出了CSF預后的嚴重性，也使CSF受到的關注日益增長。

1.3 炎癥反應

炎癥反應是CSF致病機制的另一重要假說。多項研究表明，一些炎癥因子在CSF患者血清中的水平顯著被上調(diào)。炎癥因子水平與血流幀數(shù)的相關性分析也都呈現(xiàn)較強的正相關關系［8］，而抗炎性因子則呈負相關［9］。相關炎性/抗炎性因子的鑒定和因子水平與血流幀數(shù)的關聯(lián)分析是當前CSF致病機制研究領域中的一大熱點。

1.4 基因多態(tài)性

隨著對基因表達及其調(diào)控過程認識的深入以及基因診斷和治療的日益開展，越來越多的研究者將疾病視為基因外在的表現(xiàn)形式，許多內(nèi)科疾病的發(fā)生、發(fā)展似乎都能找到與其對應的一種或幾種關鍵調(diào)控基因。因此，近年來CSF致病候選基因及其多態(tài)性的研究也逐漸開展起來。這些基因的功能與CSF的致病因素密切相關，如與血管擴張密切相關的血管緊張素轉換酶基因，內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)的關鍵基因乙醛脫氫酶2基因和一氧化氮合成酶基因等［10-12］。

1.5 血中細胞成分和外周血流速度

血液在血管中流動循環(huán)全身，全身各部分血液是一個整體，整體中一個部分的改變必然會對整體其他的某個部分造成影響。Arbel等［13］在探索CSF診斷的新方法時發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈和視網(wǎng)膜中血液流速在非CSF受試者和CSF患者之間呈現(xiàn)明顯的負相關關系。

此外，也有報道稱血液中一些細胞的數(shù)目和體積也與CSF發(fā)生有一定關系。Demir等［14］研究了血漿中細胞成分的數(shù)目和體積與CSF的關系，指出CSF患者血漿中嗜酸性粒細胞的數(shù)目和血小板的體積明顯高于對照組。該研究為CSF機制的研究指引了新的方向。

2 冠狀動脈慢血流相關分子標記物的研究現(xiàn)狀

相關分子標記物的尋找和鑒定能夠使疾病診斷和治療簡捷而更有針對性地開展。近年來，研究者針對CSF潛在的致病機制對其相關的分子標記物進行了一系列的探索，并取得了階段性成果。這些分子標記物主要分為以下3大類：內(nèi)皮功能調(diào)控因子、炎癥/抗炎癥反應因子和一些多態(tài)性與CSF密切相關的基因。

2.1 微血管和內(nèi)皮功能調(diào)控因子

神經(jīng)血管舒縮因子的分泌是調(diào)節(jié)微血管阻力的重要因素。多項研究表明，內(nèi)源性的血管舒縮因子內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）和另一重要內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)因子一氧化氮（nitric oxide，NO）分別與CSF呈正相關和負相關［15-17］。CSF患者通常會伴隨ET-1濃度的升高和NO濃度的下調(diào)。目前，降低ET-1濃度和升高NO濃度已作為治療CSF的手段在臨床上初步應用［18］。NO合酶和氧磷脂酶等酶類能夠調(diào)節(jié)ET-1和NO的濃度，對CSF起到影響。另外，血液中超氧化物歧化酶（SOD）等氧化酶類濃度上升、還原型谷胱甘肽等還原性物質(zhì)濃度的下降會導致高氧化應激反應，也會損傷血管內(nèi)皮功能［19-20］，在一定程度上促進CSF的發(fā)生。影響血管內(nèi)皮功能的因子眾多，新的因子，如胱抑素C等的鑒定［21］，和已發(fā)現(xiàn)因子作用的確切機制還有待進一步研究。

2.2 炎癥與抗炎癥反應因子

炎癥因子和抗炎癥因子對CSF的作用類似于縮血管和舒血管因子，分別與CSF呈正相關和負相關。目前已報道在CSF患者中濃度上升的炎癥因子有血管黏附分子1、E選擇素、瘦素（leptin）、C-反應蛋白、抵抗素、白細胞介素1/6和腫瘤壞死因子α等［7，22-24］；而對CSF有保護作用的抗炎癥因子有脂聯(lián)素、基質(zhì)金屬蛋白酶2/9［9，25-26］。值得指出的是，炎癥反應在包括心腦血管疾病、癌癥、糖尿病、呼吸睡眠綜合疾病［27］等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展中均有重要作用，因此，與CSF相關的炎癥因子和抗炎癥因子的研究可與其他內(nèi)科疾病的研究互為借鑒。

2.3 多態(tài)性與冠狀動脈慢血流密切相關的基因

研究發(fā)現(xiàn)，一些基因的多態(tài)性與CSF的發(fā)展也有密切關系，因而這些基因多態(tài)性的研究也成為CSF現(xiàn)象診斷和CSF醫(yī)患人群確定的重要參考。這些基因大多與CSF潛在發(fā)病機制有直接關系。如，內(nèi)皮型NO合成酶基因eNOS的等位基因C與CSF呈正相關，血管緊張素Ⅱ-1型受體基因ATlR、血管緊張素轉換酶基因ACE I/D和纖溶酶原激活物抑制因子基因PAI-1等是CSF的危險因素［12，28］；而乙醛脫氫酶2和亞甲基四氫葉酸還原酶（NADPH）等基因的突變則會增加CSF發(fā)病的幾率［11，29］。

2.4 其他類型分子標記物

Xu等［31］最近報道血清中軟骨糖蛋白39（YKL-40）在SCF患者中濃度明顯高于對照組［30］，而血清白蛋白濃度則相反，然而，它們與CSF致病機制的聯(lián)系尚不明確，可能與炎癥反應有關。

總之，CSF雖然發(fā)病機制復雜，但各類生物標志分子的發(fā)現(xiàn)為CSF的預防、診斷和治療提供了潛在的行之有效的靶點。大多數(shù)情況下，糖尿病、動脈粥樣硬化、原發(fā)性高血壓及高脂血癥等的標志分子同樣適于CSF。CSF患者作為動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等的危險因素，應給予足夠的重視，要囑患者養(yǎng)成良好的飲食、規(guī)律的作息習慣，戒煙酒、少吃油膩食物、加強體育鍛煉。CSF是多因素作用的綜合征，從各種機制著手、采用綜合治療手段才能更有效地實施治療。

［1］MANGIERI E，MACCHIARELLI G，CIAVOLELLA M，et al.Slow coronary flow：clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries［J］.Catheter Cardio Diag，1996，37（4）：375-381.

［2］GOEL P K，GUPTA S K，AGARWAL A，et al.Slow coronary flow：a distinct angiographic subgroup in syndrome X［J］.Angi?ology，2001，52（8）：507-514.

［3］BELTRAME J F.Defining the coronary slow flow phenomenon［J］.Jpn Circ J，2012，76（4）：818.

［4］BELTRAME J F，LIMAYE S B，HOROWITZ J D.The coro?nary slow flow phenomenon-a new coronary microvascular disor?der［J］.Cardiology，2002，97（4）：197-202.

［5］PEKDEMIR H，CIN V G，?I?EK D，et al.Slow coronary flow may be a sign of diffuse atherosclerosis.Contribution of FFR and IVUS［J］.Acta Cardiol，2004，59（2）：127-134.

［6］TANRIVERDI H，EVRENGUL H，MERGEN H，et al.Early sign of atherosclerosis in slow coronary flow and relationship with angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism［J］.Heart Vessels，2007，22（1）：1-8.

［7］BRUNETTI N D，SALVEMINI G，CUCULO A，et al.Coro?nary artery ectasia is related to coronary slow flow and inflam?matory activation［J］.Atherosclerosis，2014，233（2）：636-640.

［8］LI J J，QIN X W，LI Z C，et al.Increased plasma C-reactive protein and interleukin-6 concentrations in patients with slow coronary flow［J］.Clin Chim Acta，2007，385（1）：43-47.

［9］SELCUK H，SELCUK M T，TEMIZHAN A，et al.Decreased plasma concentrations of adiponectin in patients with slow coro?nary flow［J］.Heart Vessels，2009，24（1）：1-7.

［10］YALCIN A A，KALAY N，CAGLAYAN A O，et al.The rela?tionship between slow coronary flow and angiotensin convertingenzyme and ATIIR1 gene polymorphisms［J］.J Natl Med As?soc，2009，101（1）：40.

［11］李勇，陳玉國，徐峰，等.ALDH2基因多態(tài)性與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的相關性［J］.山東大學學報：醫(yī)學版，2010，48（7）：91-94.

［12］GAZI E，TEMIZ A，ALTUN B，et al.Endothelial function and germ-line ACE I/D，eNOS and PAI-1 gene profiles in patients with coronary slow flow in the Canakkale population：multiple thrombophilic gene profiles in coronary slow flow：cardiovascu?lar topic［J］.Cardiovasc J Afr，2014，25（1）：9-14.

［13］ARBEL Y，STERNFELD A，BARAK A，et al.Inverse correla?tion between coronary and retinal blood flows in patients with normal coronary arteries and slow coronary blood flow［J］.Ath?erosclerosis，2014，232（1）：149-154.

［14］DEMIR M，MELEK M.Evaluation of plasma eosinophil count and mean platelet volume in patients with coronary slow flow［J］.Clinics，2014，69（5）：323-326.

［15］CAMSARL A，PEKDEMIR H，CICEK D，et al.Endothelin-1 and nitric oxide concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow［J］.Jpn Circ Soc，2003，67（12）：1022-1028.

［16］PEKDEMIR H，CICEK D，CAMSARI A，et al.The Relation?ship between plasma endothelin-1，nitric oxide levels，and heart rate variability in patients with coronary slow flow［J］.Ann Noninvas Electro，2004，9（1）：24-33.

［17］PEKDEMIR H，POLAT G，CIN V G，et al.Elevated plasma endothelin-1 levels in coronary sinus during rapid right atrial pacing in patients with slow coronary flow［J］.Int J Cardiol，2004，97（1）：35-41.

［18］CHEN Z，CHEN X，LI S，et al.Nicorandil improves myocardi?al function by regulating plasma nitric oxide and endothelin-1 in coronary slow flow［J］.Coronary Artery Dis，2015，26（2）：114-120.

［19］KAPLAN ?，MERI? M，ACAR Z，et al.The effect of exercise and antioxidant enzyme levels in syndrome X and coronary slow flow phenomenon：an observational study［J］.Studies，2013，10：13.

［20］TANRIVERDI H，EVRENGUL H，ENLI Y，et al.Effect of ho?mocysteine-induced oxidative stress on endothelial function in coronary slow-flow［J］.Cardiology，2007，107（4）：313-320.

［21］TASAL A，BACAKSIZ A，ERTAS G，et al.Association be?tween serum cystatin C levels and coronary slow flow［J］.Angi?ology，2014，65（9）：831-837.

［22］TURHAN H，SAYDAM G S，ERBAY A R，et al.Increased plasma soluble adhesion molecules；ICAM-1，VCAM-1，and E-selectin levels in patients with slow coronary flow［J］.Int J Cardiol，2006，108（2）：224-230.

［23］SINAN U Y，CANBOLAT I P，BAYDAR O，et al.Relation?ship between increased serum resistin level and severity of coro?nary artery disease［J］.Angiology，2014，65（3）：239-242.

［24］RATTAZZI M，PUATO M，F(xiàn)AGGIN E，et al.C-reactive pro?tein and interleukin-6 in vascular disease：culprits or passive bystanders？［J］.J Hypertens，2003，21（10）：1787-1803.

［25］楊驕霞，張杰，喬智力，等.MMP-2在冠狀動脈慢血流中的表達［J］.中國醫(yī)學工程，2012，20（10）：12-13.

［26］楊驕霞.冠狀動脈慢血流與血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9濃度的相關性［D］.吉林大學，2010.

［27］OZEKE O，GUNGOR M，ERTAN C，et al.Association of sleep apnea with coronary slow-flow phenomenon［J］.Jo Car?diovasc Med，2012，13（6）：376-380.

［28］FANG C，REN X，ZHOU H，et al.Impacts of eNOS rs1799983 and ACE rs4646994 polymorphisms on the therapeu?tic efficacy of salvianolate injection in Chinese patients with cor?onary heart disease［J］.Clin Exp Pharmac Phys，2014，41（8）：558-64.

［29］TANG O，WU J，QIN F.Relationship between methylenetetra?hydrofolate reductase gene polymorphism and the coronary slow flow phenomenon［J］.Coronary Artery Dis，2014，25（8）：653-657.

［30］XU Y，MENG H L，SU Y M，et al.Serum YKL-40 is in?creased in patients with slow coronary flow［J］.Coronary Artery Dis，2015，26（2）：121-125.

［31］CETIN M，ZENCIR C，TASOLAR H，et al.The association of serum albumin with coronary slow flow［J］.Wien Klin Wochen?schr，2014，126（15-16）：468-473.

R541.4

A

1007-9688（2017）03-0362-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.03.32

2016-01-27）

拓步雄（1965-），男，主任醫(yī)師，研究方向為冠心病的介入治療。