譚 巍，任 澎

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊830000；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，烏魯木齊830000）

JAK/STAT信號(hào)通路與小分子熱休克蛋白22在心力衰竭中的研究

譚 巍1，任 澎2

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊830000；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，烏魯木齊830000）

JAK/STAT信號(hào)通路通過(guò)參與心肌細(xì)胞肥大、心肌血管生成、心肌缺血、細(xì)胞凋亡及心肌保護(hù)等多種生理及病理生理改變，從而影響慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。熱休克蛋白22（HSP22）可間接激活STAT蛋白，對(duì)抗心肌缺血，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌代謝，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，延緩心力衰竭的進(jìn)程。對(duì)JAK/STAT信號(hào)通路及熱休克蛋白22的進(jìn)一步研究將從細(xì)胞分子角度闡述心力衰竭發(fā)病機(jī)制，為心力衰竭的防治提供新的思路。

JAK/STAT；熱休克蛋白22；心力衰竭

心力衰竭（heart failure，HF）是各類心血管疾病發(fā)展的終末表現(xiàn)，嚴(yán)重危害人類生存質(zhì)量，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍未被充分闡述，雖然目前已有多種藥物可延緩HF的進(jìn)展，以及心臟再同步化、心臟輔助裝置等非藥物手段的應(yīng)用也有了很大進(jìn)展，但從根本上治療HF的手段依舊有限，其患病率及病死率依舊較高［1-2］。近年來(lái)，隨著心血管介入治療方法的發(fā)展，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心肌梗死患者在急性期的病死率有所下降，患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，而HF的患病率也顯著增加，2014年中國(guó)心血管病報(bào)告顯示，我國(guó)心血管病患病率正在持續(xù)上升，其中HF患者數(shù)量高達(dá)450萬(wàn)人［3］。雖然西方國(guó)家的HF患病率高于我國(guó)，但我國(guó)的HF治療質(zhì)量卻遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家，以此變化趨勢(shì)，HF仍是心血管疾病中亟待解決的病癥，并可由此預(yù)計(jì)HF導(dǎo)致的病死率也會(huì)明顯升高［4］。且HF遠(yuǎn)期預(yù)后較差，其病死率相當(dāng)于常見的惡性腫瘤［5］。同時(shí)，HF患者人數(shù)的增加，也會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的醫(yī)療資源消耗增多，加重HF患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)HF發(fā)病機(jī)制的深入研究，將為其治療提供重要的指導(dǎo)價(jià)值。

HF伴隨著一系列非常復(fù)雜的病理與生理改變，研究表明，除了神經(jīng)體液的改變外，亦有多種細(xì)胞因子以及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與其中。近年來(lái)，從分子生物學(xué)角度提出，HF的實(shí)質(zhì)是一種由于細(xì)胞中某些相關(guān)基因表達(dá)與調(diào)控異常而引發(fā)的超負(fù)荷心肌病。

已知在HF的發(fā)生過(guò)程中有多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與，包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、Ca2+-CaN-NFAT信號(hào)通路、酪氨酸蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）途徑等［6］。其中，JAK/STAT途徑是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要途徑之一，與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞損傷、細(xì)胞增殖、分化等密切相關(guān)［7］。國(guó)內(nèi)、外心血管疾病的研究中，發(fā)現(xiàn)JAK/STAT通路參與了慢性HF的發(fā)生、發(fā)展［8］。而細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，又可增加熱休克蛋白基因的表達(dá)，其中小分子熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）22可顯著抑制心肌細(xì)胞過(guò)氧化損傷和細(xì)胞凋亡，在一定程度上阻斷HF的發(fā)展。因此，對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和HSP的探究將有助于從細(xì)胞分子角度闡明HF發(fā)生機(jī)制，為進(jìn)一步研究提供新方向。

1 JAK/STAT信號(hào)通路結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

1.1 概 述

JAKs是一類胞質(zhì)內(nèi)非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，有4種成員：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）。其中JAK1、JAK2、TYK2可在心肌表達(dá)，而JAK3存在于骨髓、造血細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞。該家族成員由7個(gè)高度保守的功能域構(gòu)成，無(wú)跨膜結(jié)構(gòu)域。信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子，是一種DNA結(jié)合蛋白，有6個(gè)功能區(qū)，是JAKs的直接底物，有7個(gè)成員，均可在心肌表達(dá)，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6［9］。

1.2 JAK/STAT信號(hào)通路的激活

許多細(xì)胞因子可以激活JAK/STAT信號(hào)通路：干擾素（INF）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、心肌營(yíng)養(yǎng)素（cardiotrophin，CT）-1、白血病抑制因子（LIF）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin，ANGⅡ）、糖蛋白130（glucose protein，GP130）等，這些配體與特定受體結(jié)合，形成二聚體，激活胞質(zhì)內(nèi)的JAKs，使受體上的特定酪氨酸殘基磷酸化，STATs通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域補(bǔ)位到受體復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)上，聚集到該位點(diǎn)的STATs在JAKs的作用被激活，活化的STATs與受體分離，形成二聚體，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與特定的DNA序列結(jié)合，調(diào)節(jié)相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄。

2 JAK/STAT信號(hào)通路與心力衰竭

2.1 JAK/STAT參與心肌肥大

心肌肥大是早期維持正常心功能的、強(qiáng)有力的結(jié)構(gòu)性代償反應(yīng)，但長(zhǎng)時(shí)間的心肌肥大會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樾墓δ苁Т鷥敳⒆罱K出現(xiàn)慢性HF。研究證實(shí)：不同的STAT蛋白對(duì)心臟的作用也不同，其中，STAT1可以加速心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌細(xì)胞自噬性對(duì)心肌的保護(hù)作用，造成心肌不可逆性損傷；而STAT3的活化則起到保護(hù)心臟的作用［10］。尤其是在GP130依賴性心肌肥大和抗凋亡中發(fā)揮重要作用［11］。IL-6在健康心肌是不表達(dá)的，當(dāng)慢性HF時(shí)，心肌細(xì)胞能表達(dá)IL-6細(xì)胞因子［12］，二聚化的GP130可與IL-6相應(yīng)配體結(jié)合，從而通過(guò)JAK/STAT、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2等多種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化促使心肌肥大，終末期心臟疾病患者IL-6-GP130-JAK/STAT信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)放大作用隨著HF的嚴(yán)重程度而改變。此外，有研究表明，HF時(shí)血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷可以促使心肌細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞抑制因子（leukocyte inhibitor factor，LIF），LIF也可與GP130受體相結(jié)合，通過(guò)JAK/STAT3通路導(dǎo)致心肌肥大，并通過(guò)MAPK途徑對(duì)抗心肌細(xì)胞凋亡［13］。在LIF的刺激下，STAT3能迅速發(fā)生磷酸化，促進(jìn)心肌細(xì)胞增生，抑制心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心肌肥大。在進(jìn)一步試驗(yàn)中，又發(fā)現(xiàn)STAT3促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖的同時(shí)，還在心肌保護(hù)中扮演了重要角色［14］。另外，也有研究顯示，CT-1發(fā)揮心肌保護(hù)作用也是由于阻斷JAK/STAT通路來(lái)抑制MAPK、磷脂酰肌醇（P13）激酶增殖和核因子（NF）-κB通路，從而減輕心肌肥大狀態(tài)［15］。此外，ANGⅡ可刺激心肌細(xì)胞表達(dá)IL-6、CT-1、LIF等細(xì)胞因子，在肥大的大鼠心肌也發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的IL-6、LIF以及過(guò)度激活的腎素-血管緊張素系統(tǒng)，所以，gp130-STAT3途徑也參與了ANGⅡ誘導(dǎo)的心肌肥大。然而，有證據(jù)顯示，長(zhǎng)時(shí)間的ANGⅡ-JAK/STAT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活可刺激心肌細(xì)胞肥大向HF轉(zhuǎn)變；STAT3及STAT5持續(xù)活化可使腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)從而加重缺血性心肌損傷［16］。

2.2 JAK/STAT參與心肌血管生成

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）參與了胚胎血管發(fā)育和病理性血管形成。缺氧或損傷時(shí)，STAT3是VEGF的直接轉(zhuǎn)錄激活因子，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞管的生成。在心肌細(xì)胞中，CT、白血病抑制因子的激活也可通過(guò)STATs促進(jìn)VEGF活化，而抑制該轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可消除這種作用。CT-1、LIF激活STAT3后，VEGF的mRNA表達(dá)迅速增加。在小鼠模型中，心肌過(guò)度表達(dá)STATs，或注射白血病抑制因子都可以促進(jìn)VFGF的表達(dá)，并且伴有毛細(xì)血管密度增加。用表達(dá)活性STAT3的腺病毒轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞，也發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)增加。并且，用VEGF抗體可抑制內(nèi)皮小管生成，更加表明STAT3參與了VEGF的調(diào)控與表達(dá)，并在心肌血管形成中有著重要意義［17］。無(wú)論心肌肥大，還是心肌缺血，恢復(fù)心肌氧供，通過(guò)JAK/ STAT3途徑誘導(dǎo)心肌血管生成，是預(yù)防其向繼發(fā)性HF轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2.3 JAK/STAT參與心肌缺血

在早期心肌缺血時(shí)即可迅速誘導(dǎo)JAK2和STAT3發(fā)生磷酸化，激活JAK/STAT通路，改善心肌收縮功能，增強(qiáng)細(xì)胞抗凋亡能力，減小心肌梗死面積［18］。Miriam等［19］對(duì)缺失STAT3基因的小鼠實(shí)施缺血預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)未能刺激心肌細(xì)胞存活。Mascareno等［20］用心臟缺血再灌注的大鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有STAT5a和STAT6的選擇性激活，并與ANG基因啟動(dòng)子結(jié)合，上調(diào)ANG mRNA水平，通過(guò)正反饋機(jī)制加強(qiáng)ANGⅡ?qū)π募〉膿p害。而使用JAK激酶抑制劑AG490后發(fā)現(xiàn)心肌梗死面積減小，細(xì)胞凋亡減少，并能減緩心功能障礙，說(shuō)明ANGⅡ?qū)AK/STAT信號(hào)通路的激活，是心肌缺血引起心功能損害的重要機(jī)理之一。Liannc等［21］研究證實(shí)，在缺失STAT3基因的狀態(tài)下，即使增加STAT5和STAT6磷酸化水平，仍舊無(wú)法起到保護(hù)心肌的作用。Negoro等［22］研究證實(shí)，在心肌梗死部位和梗死邊緣區(qū)都出現(xiàn)了STAT3磷酸化，而AG490能抑制STAT3磷酸化，促進(jìn)心功能恢復(fù)。提示對(duì)STATs的進(jìn)一步研究在預(yù)防人類缺血性HF的發(fā)展中有指導(dǎo)意義。

2.4 JAK/STAT參與細(xì)胞凋亡

研究發(fā)現(xiàn)，HF與細(xì)胞凋亡引發(fā)的心肌細(xì)胞進(jìn)行性丟失密切相關(guān)。心肌細(xì)胞凋亡后可引起心肌收縮力減弱，血流動(dòng)力學(xué)異常，心室重構(gòu)，并通過(guò)多種途徑最終導(dǎo)致HF。且HF程度與凋亡水平呈正比。有許多基因參與了凋亡調(diào)控，包括Fas/Fasl、caspase家族、p53基因、Blc-2/Bax基因等，其中，Blc-2/Bax的表達(dá)水平與凋亡調(diào)控密切相關(guān)，兩者組成的二聚體中各自所占的比例決定著細(xì)胞的生存與否。而Blc-2和Bax的表達(dá)受到JAK/STAT信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。機(jī)體在應(yīng)激源刺激下產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，觸發(fā)JAK/STAT途徑，誘導(dǎo)合成Blc-2、HSP等多種心肌保護(hù)蛋白，介導(dǎo)心肌保護(hù)作用［23］。Negoro等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死過(guò)程中，使用AG490時(shí)，STAT3磷酸化出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致促凋亡蛋白Bax表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞凋亡率也持續(xù)增加。因此，抑制誘導(dǎo)心肌凋亡的信號(hào)通路將利于緩解HF進(jìn)程。

3 熱休克蛋白22與心力衰竭的相關(guān)性

3.1 熱休克蛋白22概述

HSP是細(xì)胞在應(yīng)激下所形成的一種高效表達(dá)且在結(jié)構(gòu)上高度保守的特殊蛋白質(zhì)。作為一種重要的內(nèi)源性保護(hù)因子，它能在機(jī)體受損時(shí)快速啟動(dòng)細(xì)胞存活機(jī)制，提高細(xì)胞對(duì)抗各種損傷，并促進(jìn)受損細(xì)胞恢復(fù)正常的結(jié)構(gòu)和功能，近年來(lái)對(duì)HSP的研究可為多種臨床疾病的治療提供新方向。根據(jù)其相對(duì)分子質(zhì)量的不同可以分為多個(gè)家族，其中，小分子HSP22，屬于小分子量的HSP（sHSPs）家族，又稱為HSPB8或H11激酶，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的心肌中。HSP22蛋白具有熱誘導(dǎo)性，能調(diào)控細(xì)胞凋亡、心肌肥大、細(xì)胞增殖，顯著抑制心肌細(xì)胞過(guò)氧化損傷和細(xì)胞凋亡，同時(shí)還參與糖代謝及分子伴侶作用。HSP22具有兩種結(jié)合區(qū)域N-末端和C-末端，與HSP27結(jié)構(gòu)非常相似，可與自身、HSP27等分子伴侶經(jīng)特異性結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而形成低聚復(fù)合物，刺激心肌細(xì)胞生存。

3.2 熱休克蛋白22可間接激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3

HSP基因的表達(dá)可激活多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，通過(guò)調(diào)節(jié)HSP22表達(dá)的變化，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，發(fā)揮心肌保護(hù)作用［25］。而HSP22對(duì)抗細(xì)胞凋亡，依賴于其線粒體和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的完整性。Qiu等［26］對(duì)HSP22基因敲除大鼠研究發(fā)現(xiàn)，HSP22能通過(guò)核因子-κB、IL-6間接激活轉(zhuǎn)錄因子STAT3，從而逆轉(zhuǎn)HF，而缺失HSP22的大鼠STAT3磷酸化減少，與正常大鼠比較，此種大鼠更易表現(xiàn)出心室擴(kuò)張、心肌收縮功能障礙、心肌長(zhǎng)度增加、心肌間質(zhì)膠原沉積，并更易發(fā)生HF、病死率也更高。說(shuō)明HSP22基因缺失不僅下調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子STAT3的活性，同時(shí)也損害了STAT3線粒體的功能，阻礙應(yīng)答通路，加速病情的進(jìn)展。由此推斷HSP22的基因表達(dá)，可通過(guò)STAT3影響HF進(jìn)程。

3.3 熱休克蛋白22參與心肌保護(hù)作用

HSP22在各種心臟疾病中均有表達(dá)，它能夠清除及修復(fù)受損蛋白，并促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)正常功能。Mymrikov等［27］提出，HSP22對(duì)HF的發(fā)生、發(fā)展起重要的作用。短暫的心肌缺血即可引起HSP22表達(dá)增加，同樣，在人類冬眠心?。ㄩL(zhǎng)期心肌缺血導(dǎo)致的慢性心功能障礙）中也發(fā)現(xiàn)有HSP22基因表達(dá)上調(diào)。HSP22被認(rèn)為是一種心肌對(duì)壓力適應(yīng)，細(xì)胞生長(zhǎng)、生存和代謝的綜合感受器［28］。Depre等［29］通過(guò)心臟特定超表達(dá)HSP22的轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)，HSP22可抑制細(xì)胞凋亡和壞死，其作用類似于缺血預(yù)處理，主要表現(xiàn)在通過(guò)激活信號(hào)通路，改善細(xì)胞新陳代謝及葡糖糖利用，從而改善心肌細(xì)胞功能。Marunouchi等［30-31］通過(guò)建立心肌梗死后大鼠的HF模型，發(fā)現(xiàn)在HF代償期HSP22的表達(dá)及其磷酸化狀態(tài)增加，可保護(hù)線粒體功能，而在失代償期，HSP22磷酸化減少，引起線粒體功能減退，加速HF的發(fā)展，表明HSP22的變化可以通過(guò)影響線粒體功能而影響HF的發(fā)展。Chen等［32］研究短期、預(yù)防性過(guò)度表達(dá)HSP22的轉(zhuǎn)基因大鼠，發(fā)現(xiàn)HSP22具有一氧化氮依賴性心肌保護(hù)作用。HSP22可通過(guò)與蛋白激酶B（protein kinase B）、含酪肽蛋白的相互作用，上調(diào)核因子-κB及STAT3表達(dá)，從而增加誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心功能恢復(fù)［33］。心臟合成糖原的過(guò)程也與HSP22蛋白表達(dá)的增加密切相關(guān)。Wang等［34］用過(guò)度表達(dá)HSP22的轉(zhuǎn)基因大鼠，驗(yàn)證了葡萄糖磷酸變位酶與HSP22之間的相互作用，并發(fā)現(xiàn)HSP22蛋白基因表達(dá)水平增加時(shí)糖原含量也相應(yīng)增加，由此推測(cè)HSP22可促進(jìn)糖原合成，這是心肌在超負(fù)荷及缺血狀態(tài)下的一種保護(hù)機(jī)制。以上研究表明，HSP22可通過(guò)減少細(xì)胞凋亡，減輕心肌細(xì)胞損害，緩解心肌缺血損傷，增加糖原的合成等多個(gè)途徑對(duì)心肌損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。

4 展 望

近幾年，隨著對(duì)HF分子機(jī)制研究的進(jìn)展，人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到JAK/STAT信號(hào)通路在HF的進(jìn)展及調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮的重要作用。對(duì)該細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控，可激活一系列保護(hù)機(jī)制，對(duì)抗心肌細(xì)胞凋亡，不同的STATs蛋白對(duì)心肌細(xì)胞的增殖、分化和凋亡也有著不同的影響。對(duì)該信號(hào)通路的調(diào)控可直接作用于JAK激酶，進(jìn)而調(diào)節(jié)STATs磷酸化；或調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制因子的表達(dá)而阻斷相應(yīng)的信號(hào)通路；或抑制HSP基因表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)HF的發(fā)展。對(duì)JAK/STAT信號(hào)通路及HSP22的進(jìn)一步探索可能為研究心臟功能異常提供了一個(gè)新的視角，進(jìn)而為HF的預(yù)防和治療提供更多理論依據(jù)。

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R541.6+1

：A

：1007-9688（2017）01-0109-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.01.30

2016-05-20）

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：2015211C195）。

譚?。?991-），男，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)樾牧λソ?/p>

任澎，Email：499871180@qq.com