孫守慶 綜述 鮑 南 審校

·綜述·

綜合征型顱縫早閉的臨床表現(xiàn)及基因診斷

孫守慶 綜述 鮑 南 審校

顱縫是指顱骨之間由少量結(jié)締組織相連形成的縫隙，剛出生的嬰兒大腦尚未發(fā)育完全，隨著年齡的增長(zhǎng)，大腦的重量、體積增加，功能不斷發(fā)育完善，未閉的顱縫能夠提供可塑性的顱腔，以適應(yīng)不斷發(fā)育的大腦。顱縫早閉是指一條或者多條顱縫過(guò)早閉合，使得顱腔不能適應(yīng)體積不斷增大的大腦，顱骨限制、壓迫不斷增長(zhǎng)的腦組織，引起顱內(nèi)壓增高和腦功能障礙，同時(shí)未閉合的顱縫受壓不斷增寬，致使頭顱畸形；顱縫早閉目前病因不明，是最常見(jiàn)的一種頭面部畸形，一般分為綜合征型顱縫早閉和非綜合征型顱縫早閉，非綜合征性顱縫早閉即單純性的顱縫早閉，若顱縫早閉癥同時(shí)伴有面部和四肢畸形，則稱(chēng)為綜合征型顱縫早閉。綜合征型顱縫早閉發(fā)病率約為1／6250，常見(jiàn)的有Apert綜合征、Crouzon綜合征、Saethre—Chotzen綜合征、Pfeiffer綜合征、Carpenter綜合征、Muenke綜合征［1］，現(xiàn)就其臨床表現(xiàn)和基因診斷綜述如下：

一、Apert綜合征

Apert綜合征，即尖頭并指綜合征Ⅰ型，是一種先天性疾病，臨床表現(xiàn)為顱骨、面部、手和腳的畸形；由于冠狀縫早閉，頭顱畸形表現(xiàn)為短頭畸形，同時(shí)伴有并指（趾）畸形。法國(guó)神經(jīng)病學(xué)家Apert于1906年首次報(bào)告此病。Apert尖頭并指綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病，常為散發(fā)病例，最常見(jiàn)的兩個(gè)致病突變位點(diǎn)位于10號(hào)染色體的FGFR2基因上，分別是FGFR2基因的934位胞嘧啶被鳥(niǎo)嘌呤取代，使FGFR2蛋白252位的絲氨酸變?yōu)樯彼?，F(xiàn)GFR2基因的937位胞嘧啶被鳥(niǎo)嘌呤取代，使FGFR2蛋白253位的脯氨酸變?yōu)榫彼幔?］。其中FGFR2蛋白252位的絲氨酸變?yōu)樯彼嵴妓胁±?0%以上，該點(diǎn)突變導(dǎo)致Apert綜合癥并指輕微，但上腭裂嚴(yán)重［3］，兩種突變類(lèi)型都會(huì)導(dǎo)致患者顱縫早閉、身材矮小、椎體融合以及并指（趾）畸形，最新研究表明父親生育年齡偏大也是Apert綜合征的誘因之一［4］。

診斷Apert綜合征的主要臨床依據(jù)為雙側(cè)冠狀縫早閉，身材矮小，面中部發(fā)育不全，眼距過(guò)寬，突眼以及復(fù)雜的并指（趾）畸形；由于雙側(cè)冠狀縫 早閉，額縫代償性增寬，前囟也異常增大，前額部明顯扁平和后傾，頭顱畸形多為尖頭和短頭［5］，顏面部畸形主要為嚴(yán)重上頜骨發(fā)育不良，臨床表現(xiàn)為反牙合、鷹嘴鼻、顏面寬闊、眼距增寬和嚴(yán)重突 眼，部分患兒可有嚴(yán)重腭裂；同時(shí)由于上頜骨發(fā)育 不良，可引起患兒呼吸道狹窄，導(dǎo)致代償性張口呼 吸；并指（趾）的皮膚和并指（趾）骨同時(shí)合并，可以表現(xiàn)為第二、三、四指合并成為一個(gè)形似團(tuán)塊的巨大中指，拇指（趾）關(guān)節(jié)可呈骨性融合；椎體融合多見(jiàn)于第五頸椎和第六頸椎［6］，同時(shí)Apert綜合征有不同程度的智力發(fā)育遲緩，40% ～90%的患者有心室擴(kuò)大［7］，45%左右有顱內(nèi)壓升高［8］。

二、Crouzon綜合征

Crouzon綜合征是一種以顱面骨發(fā)育不良、多顱縫早閉及成骨不全為特點(diǎn)的先天性畸形，法國(guó)醫(yī)生Octave Crouzon于1912年首次報(bào)道了此病癥［9］，該病癥與Apert綜合征非常相似，臨床表型上差異很小，只是與Apert綜合征相比，Crouzon綜合征沒(méi)有并指（趾）畸形，兩種綜合征的病因都與FGFR2基因的突變有關(guān)［10］。本綜合征具有家族性，亦為染色體顯性遺傳，發(fā)病率約為1／25 000［11］，絕大多數(shù)患者是由于10號(hào)染色體FGFR2基因突變所致，常見(jiàn)的突變有FGFR2蛋白340位的酪氨酸被組氨酸取代，342位的半胱氨酸被酪氨酸取代，342位的半胱氨酸被精氨酸取代，342位的半胱氨酸被絲氨酸取代，354位的絲氨酸被半胱氨酸取代［12］。另外FGFR3基因突變與Crouzon綜合征發(fā)生也有關(guān)系［13］，F(xiàn)GFR3蛋白391位丙氨酸被谷氨酸取代可導(dǎo)致Crouzon綜合征伴黑棘皮?。?4，15］。

Crouzon綜合征臨床表現(xiàn)為雙側(cè)冠狀縫早閉，有時(shí)也表現(xiàn)為額縫早閉或者矢狀縫早閉，視顱縫愈合的先后順序和融合速度不同，其頭形既可以呈短頭畸形，亦可為舟狀頭；由于眼眶周?chē)趋肋^(guò)早閉合，眼眶較淺，表現(xiàn)為眼球突出，眼距過(guò)寬，眼球突出嚴(yán)重者因無(wú)法閉眼而影響眼球成活，同時(shí)由于上頜骨發(fā)育不全，下頜骨前突，中面部?jī)?nèi)陷［16］，壓迫阻塞呼吸道可導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，表現(xiàn)為睡眠時(shí)鼾聲大作并伴有憋氣。以上臨床特點(diǎn)與Apert綜合征表現(xiàn)相同，但Crouzon綜合征沒(méi)有Apert綜合征的并指（趾）畸形。黑棘皮癥型的Crouzon綜合征皮膚改變主要位于頸部和關(guān)節(jié)屈曲部位的皮膚，臨床表現(xiàn)為皮膚增厚和色素加深。另外，9%～26%的患者有腦積水，表現(xiàn)為經(jīng)常頭痛和癲癇發(fā)作，部分患兒還有主動(dòng)脈狹窄和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。

三、Saethre-Chotzen綜合征

Saethre-－Chotzen綜合征，即尖頭并指綜合征Ⅲ型，1931年Seathre和Chotzen首次報(bào)道了這種病癥，其臨床特點(diǎn)為顱縫早閉、額部平坦、發(fā)際線(xiàn)低、耳部畸形；1975年P(guān)antke等詳盡地描述了這種病癥，并命名為Saethre－Chotzen綜合征。Saethre-Chotzen綜合征是一種罕見(jiàn)的以顱縫早閉為特點(diǎn)的先天性顱面部畸形，是一種常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病率在1／50 000至1／25 000之間，是常見(jiàn)的綜合征型顱縫早閉病癥之一?；蜓芯勘砻魑挥?號(hào)染色體的TWIST1基因的堿基突變、缺失或者移位會(huì)導(dǎo)致Saethre-Chotzen綜合征［17］，TWIST1基因編碼一種含有b－HLH結(jié)構(gòu)域的蛋白，該蛋白在顱面部發(fā)育過(guò)程中起重要作用，研究表明Saethre-Chotzen綜合征的大部分基因突變改變了TWIST蛋白的第109－163位氨基酸殘基，致使TWIST1蛋白的b－HLH結(jié)構(gòu)域發(fā)生了結(jié)構(gòu)改變，含此結(jié)構(gòu)域的蛋白大多與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞分化以及命運(yùn)決定相關(guān)［18］；另外有研究表明父母生育年齡偏大也是Saethre-Chotzen綜合征的風(fēng)險(xiǎn)因素之一［19］。

Saethre-Chotzen綜合征的臨床表現(xiàn)多樣、診斷困難，這類(lèi)綜合征可有一條或多條骨縫的早閉，因早閉的骨縫不同，其顱面部畸形也各不相同，但多數(shù)早閉為雙側(cè)的冠狀縫早閉，表現(xiàn)為額部平坦、發(fā)際線(xiàn)低、鷹嘴鼻、眼距增寬、斜視、上瞼下垂和耳朵畸形，單側(cè)冠狀縫早閉時(shí)可導(dǎo)致面部不對(duì)稱(chēng)［20］；Saethre-Chotzen綜合征的耳朵畸形表現(xiàn)為小而圓的耳廓，上頜骨畸形特點(diǎn)為上腭裂或者懸雍垂裂；鼻背部扁平，額鼻角呈直線(xiàn)樣畸形；該綜合征四肢短小而拇指（趾）巨大，巨大的拇趾呈外翻畸形，并指（趾）呈軟組織蹼，非骨性融合，并指常發(fā)生于第二、三或第二、三、四指間，并趾常發(fā)生于第二、三或第四、五趾間，部分患者有貫通掌，隱睪。Jong等的一項(xiàng)研究顯示，21%的患者有頑固性顱內(nèi)高壓，出現(xiàn)了眼底病變［21］，并有研究表明42%的患兒伴有頑固性顱內(nèi)高壓［22］。通常Saethre-Chotzen綜合征患者生長(zhǎng)發(fā)育不受影響，但TWIST1基因微缺失的患兒可出現(xiàn)發(fā)育遲緩。

四、Pfeiffer綜合征

Pfeiffer綜合征，即尖頭并指綜合征Ⅴ型，1964年由Pfeiffer醫(yī)生提出的伴有手足膜狀并指、上頜骨發(fā)育不全的短頭畸形綜合征［23］。該綜合征呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率約為1／1 000 000，致病基因?yàn)镕GFR1和FGFR2［24］，F(xiàn)GFR1和FGFR2屬于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族（FGFRs），為跨膜酪氨酸激酶受體，介導(dǎo)胞外信號(hào)傳入胞內(nèi)，基因突變導(dǎo)致信號(hào)通路阻斷，可導(dǎo)致顱面部的發(fā)育異常。

Pfeiffer綜合征的短頭畸形表現(xiàn)各異，臨床上多出現(xiàn)冠狀縫早閉和矢狀縫早閉、上頜骨發(fā)育不良并伴有眼距增寬、眼球突出和斜視，但這些畸形較Apert綜合征輕微；與Crouzon綜合征相同。Pfeiffer綜合征也會(huì)出現(xiàn)腦積水。Cohen［25］把Pfeiffer綜合征分成3種臨床類(lèi)型：Ⅰ型為顯性常染色體典型散發(fā)綜合征，表現(xiàn)為雙側(cè)冠狀縫早閉、復(fù)雜多變的面中部發(fā)育畸形，輕微的突眼；Ⅱ型為最嚴(yán)重的一種類(lèi)型，表現(xiàn)為三葉草狀頭顱畸形，嚴(yán)重的面中部發(fā)育不全、眼球突出、耳小，鼻咽腔縮窄和鼻后孔漏斗部狹窄，可造成呼吸困難，同時(shí)可有類(lèi)似Crouzon綜合征的氣管軟骨鈣化畸形，類(lèi)似Apert綜合征的頸椎融合以及骶尾骨異常。該類(lèi)型常見(jiàn)拇指（趾）粗大，且并發(fā)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形；Ⅲ型與Ⅱ型類(lèi)似，但沒(méi)有三葉草狀頭顱畸形；Ⅱ型和Ⅲ型均為散發(fā)病種，都有嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙，通?；颊邏勖^短。同時(shí)有報(bào)道稱(chēng)Pfeiffer綜合征可伴發(fā)小腸旋轉(zhuǎn)不良和皺梅腹綜合征（prune－bellysyndrome）。

五、Carpenter綜合征

Carpenter綜合征，1909年Carpenter醫(yī)生首先在一對(duì)姐妹和一個(gè)弟弟中發(fā)現(xiàn)［26］，主要臨床特點(diǎn)為尖頭畸形、多顱縫早閉、并指（趾）和多指（趾），1966年正式命名為Carpenter綜合征，發(fā)病率約為1／1 000 000，全球約有100位病例報(bào)道［27］。該綜合征的致病基因?yàn)?號(hào)染色體上的RAB23基因，是一種常染色體隱形遺傳病，RAB23基因編碼一種蛋白，該蛋白屬于GTP酶超家族的一員，介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)和胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸，在音猬因子（sonichedgehog）信號(hào)通路中起重要的負(fù)調(diào)作用［28］，該信號(hào)通路決定四肢以及腦脊髓正中線(xiàn)的形成，通路受阻會(huì)導(dǎo)致顱面及四肢的畸形。Carpenter綜合征的顱縫早閉首先出現(xiàn)在人字縫和矢狀縫，這種早閉逐漸累積冠狀縫進(jìn)而造成綜合征型顱縫早閉癥，畸形嚴(yán)重者可出現(xiàn)三葉草狀頭顱和突出的顳突；眼距可增大或者縮小，合并突眼、眼眶變淺、內(nèi)眥贅皮折疊（epicanthal folds）［29］，其他眼部畸形有視盤(pán)水腫、角膜渾濁、小角膜和眼瞼下垂，耳部發(fā)育不全，鼻背低平，上頜骨弓背抬高，手指短胖彎曲，并指（趾）為指（趾）間軟組織粘連成蹼，非骨性融合，常累及第3、4指（趾），同時(shí)伴有多指（趾）畸形［30］，智力發(fā)育受阻［31］。

六、Muenke綜合征

Muenke綜合征首次由Muenke醫(yī)生報(bào)道，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率約為1／30 000，所有患者都有FGFR3基因突變，突變使FGFR3蛋白的250位脯氨酸被精氨酸取代［32］。

Muenke綜合征患者有的表現(xiàn)為單側(cè)冠狀縫早閉，有的表現(xiàn)為雙側(cè)冠狀縫早閉，有研究表明，約12.5%的患者可無(wú)顱縫早閉，而表現(xiàn)為巨腦癥［33］，患者有不同程度的面中部發(fā)育不全、眼距增寬，并常見(jiàn)中樞性聽(tīng)力障礙、斜視，無(wú)并指（趾）、多指（趾）現(xiàn)象，但可有腕骨和跗骨融合，約1／3的患者出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和智力障礙［34］。

綜上所述，目前對(duì)常見(jiàn)綜合征型顱縫早閉已經(jīng)有了一些分類(lèi)以及鑒別診斷要點(diǎn)，由于綜合征型顱縫早閉臨床表型復(fù)雜多變，常合并有面中部畸形以及下頜骨畸形，四肢末端畸形也常出現(xiàn)，嚴(yán)重者合并有內(nèi)臟畸形、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和智力障礙，甚至夭折，確診仍然存在困難。以上綜合征型顱縫早閉只是常見(jiàn)的一些類(lèi)型，還有一些少見(jiàn)的類(lèi)型難以歸類(lèi)，更加難以鑒別診斷。因此，面對(duì)復(fù)雜的顱縫早閉合并顱面部畸形的病例仍需慎重考慮診斷。

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2015—09—23，

2016—07—19）

（本文編輯：仇 君）

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.04.023.

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.04.023

上海市衛(wèi)生計(jì)生委委級(jí)重點(diǎn)科研項(xiàng)目（編號(hào)：20124018）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科（上海市，200127）

鮑南，Email：bnscmc＠shsmu.edu.cn

本文引用格式：孫守慶，鮑南.綜合征型顱縫早閉的臨床表現(xiàn)及基因診斷［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（4）：409—412.

Citing this article as：Sun SQ，Bao N.Clinicalmanifestations and genetic diagnosis of syndromic craniosynostoses［J］.J Clin Ped Sur，2017，16（4）：409—412.DOI：10. 3969／j.issn.1671—6353.2017.04.023.