阮曉璐，趙敏

·綜述·

藥物成癮的沖動性經(jīng)典范式及其機制研究進展

阮曉璐，趙敏

沖動性是藥物成癮患者重要特征之一，對成癮的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。本文針對藥物成癮患者的沖動性，從沖動行為和沖動選擇兩個層面，對經(jīng)典研究工具和結(jié)論進行總結(jié)。

藥物成癮； 沖動性； 機制

藥物成癮的核心癥狀是沖動性用藥及對用藥的失控行為，沖動性是指對行為后果欠缺考慮，具有一定的風險性且與所處情境不適應(yīng)，常導(dǎo)致不良后果。沖動是注意缺陷多動障礙(ADHD)、雙相障礙、邊緣性及反社會人格障礙等精神疾病的重要臨床特征，在酒及藥物成癮患者中尤為明顯。沖動與物質(zhì)成癮的發(fā)生、發(fā)展、維持及復(fù)發(fā)各個環(huán)節(jié)密切相關(guān)。因此，了解藥物成癮的沖動性特征及神經(jīng)生物學(xué)機制，對將來制定針對性的干預(yù)措施，減少成癮危害具有重要意義。本文綜述沖動在藥物成癮中的作用及藥物成癮的沖動范式研究結(jié)果，期望對藥物成癮的臨床診療提供啟示與理論基礎(chǔ)。

1 沖動性在藥物成癮中的作用

沖動在藥物成癮發(fā)生、發(fā)展的各個階段均發(fā)揮重要作用，與成癮發(fā)生、發(fā)展的過程息息相關(guān)[1]。研究[2]顯示具有沖動動作特性的個體更傾向于獵奇行為體驗，喜歡嘗試新鮮事物及冒險刺激(novelty seeking)，對成癮物質(zhì)的接觸和使用傾向性增高。沖動性個體與正常人相比成癮易感性增加，使用成癮藥物時更易發(fā)生神經(jīng)生理適應(yīng)性改變，更傾向于將單次獵奇式的使用逐漸轉(zhuǎn)化為依賴性使用，使成癮風險增加。對已經(jīng)發(fā)展到成癮的患者研究發(fā)現(xiàn)，患者即便知道成癮藥物的危害，但是與健康、經(jīng)濟、家庭等長遠大利益相比，沖動性個體更傾向于選擇短期小利益即使用成癮藥物，而忽略其對神經(jīng)認知系統(tǒng)的毒性損害作用。在經(jīng)過治療后康復(fù)期患者研究發(fā)現(xiàn)，沖動性患者抑制沖動動作能力下降，更容易受藥物相關(guān)性線索例如同伴誘導(dǎo)、藥物相關(guān)環(huán)境、壓力、焦慮等驅(qū)動因素的影響，復(fù)吸風險增加[3]。因此可以說，沖動與成癮各階段均密切相關(guān)，從成癮前期的更容易接觸毒品開始，到成癮期難以控制的重復(fù)覓藥行為，再到戒斷后增加的復(fù)吸風險，可謂是貫穿成癮發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)全過程。另一方面，成癮藥物使用也會使患者沖動性增加[4]。兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。

2 成癮沖動性經(jīng)典范式

沖動性包括沖動行為(impulsive action)和沖動選擇(impulsive choice)兩個方面，已有大量研究[5-7]證實藥物成癮者在沖動選擇與行為方面均存在障礙。沖動行為包括認知失抑制和動作失抑制。認知失抑制的經(jīng)典范式為Stroop任務(wù)，由Stroop于1935年首次報道，用于研究詞語與顏色不同時辨別反應(yīng)中的干擾現(xiàn)象，沖動個體通常對干擾刺激抑制困難和不自覺的注意偏向從而表明出更為明顯的Stroop效應(yīng)。在藥物成癮的Stroop任務(wù)研究中，有顏色的詞語常被替換為毒品相關(guān)詞匯，例如對海洛因成癮者則對應(yīng)的是“針頭”，對冰毒成癮者則是“燙吸”；這類藥物成癮相關(guān)詞匯通常會使被試者干擾得分增加。研究[8]發(fā)現(xiàn)可卡因成癮患者中Stroop任務(wù)測試成績明顯差于正常對照。動作失抑制的經(jīng)典范式為信號停止反應(yīng)時任務(wù)(stop-signal reaction time tasks,SSRT),SSRT由Gordon Logan等1980年發(fā)明，用于測量大腦對錯誤動作信號進行停止或抑制時所花費的時間及準確性，沖動性個體需要花費更長的時間來對動作信號進行抑制或停止，其停止的反應(yīng)時間增加。一項薈萃研究[9]表明在甲基苯丙胺藥物成癮患者中SSRT呈現(xiàn)中高度缺陷，在可卡因和酒精成癮中呈現(xiàn)中低度缺陷。

沖動選擇包括延遲折扣和沖動決策。延遲折扣是指與即刻獎賞相比，時間較長的遠期獎賞的價值相對降低，即隨著時間延長，價值在原有基礎(chǔ)上出現(xiàn)折扣的現(xiàn)象。在藥物成癮的患者中因藥物對神經(jīng)損害作用，其價值折扣表現(xiàn)較正常更為明顯。有研究[10]表明延遲折扣與工作記憶相關(guān)，對工作記憶進行增進訓(xùn)練有助于降低延遲折扣。沖動決策任務(wù)代表為氣球模擬風險任務(wù)(balloon analogue risk task,BART)和愛荷華博弈任務(wù)(Iowa gambling task,IGT)。BART由Lejuez等[11]于2002年提出，用于測量風險決策行為；IGT由Bechara 等[12]于1994年首次提出，用于測量個體的應(yīng)對刺激時的實時決策功能。在成癮學(xué)研究中有學(xué)者發(fā)現(xiàn)酒精成癮者與正常群體相比，BART中表現(xiàn)出決策功能損害[13]；IGT表現(xiàn)同樣與健康對照存在明顯差異[14]。另有研究者對大學(xué)生群體飲酒行為的研究[15]中發(fā)現(xiàn)，BART可作為其酒精使用問題的預(yù)測指標。

3 成癮的沖動性神經(jīng)生物學(xué)機制

沖動行為中認知失抑制的Stroop過程涉及前扣帶回和前額葉背外側(cè)皮質(zhì)腦區(qū)，這兩個腦區(qū)與解決沖突及糾正錯誤功能相關(guān)，扣帶回參與注意信息匯總及選擇恰當?shù)姆磻?yīng)，前額葉背外側(cè)參與記憶提取及執(zhí)行功能[16]。影像學(xué)研究[17]表明前額葉背外側(cè)在錯誤誘導(dǎo)下的激活可能是成癮沖動控制障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。動作失抑制過程也與前額葉皮質(zhì)相關(guān)，有學(xué)者[18]認為右額下回皮質(zhì)可能是動作抑制信號的節(jié)點，參與動作反應(yīng)的暫停及停止過程。另有學(xué)者[19]認為其也同時參與減緩動作反應(yīng)的過程。

目前關(guān)于人類的決策過程，有學(xué)者[20]提出β-δ的模型，即以邊緣系統(tǒng)相關(guān)的即刻獎賞和前額葉認知系統(tǒng)相關(guān)的長期抉擇之間的博弈。另有學(xué)者[21]認為前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、后扣帶回及腹側(cè)紋狀體等區(qū)域在長期抉擇和即刻獎賞中都發(fā)揮作用，體現(xiàn)抉擇過程中人類主觀評估的作用。而島葉作為人體內(nèi)環(huán)境感知的監(jiān)測，眶額葉區(qū)作為判斷決策樞紐，其在對自身成癮狀態(tài)的正確認識及藥物與健康利益的選擇中發(fā)揮重要作用[5]。沖動選擇中BART側(cè)重于體現(xiàn)被試者的冒險性及風險行為傾向性，與前額葉背外側(cè)及腹外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域相關(guān)[22]，而IGT主要與前額葉腹內(nèi)層皮質(zhì)相關(guān)。研究[23]表明前額葉腹內(nèi)層皮質(zhì)損害的患者即便在長期恢復(fù)后其決策能力仍表現(xiàn)為受損狀態(tài)；而與之相對的，病理性賭博患者的IGT時可明顯發(fā)現(xiàn)腹側(cè)紋狀體興奮性的增高[24]。也有研究者對正常人群延遲折扣任務(wù)的腦影像學(xué)研究[25]發(fā)現(xiàn)，增加前額葉與紋狀體的功能聯(lián)結(jié)有助于抑制沖動性選擇。

4 小結(jié)

沖動性包括沖動行為和沖動選擇，參與在藥物成癮的發(fā)生、發(fā)展、維持及戒斷等各個階段。沖動行為與前扣帶回、前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、右額下回皮質(zhì)等腦區(qū)密切相關(guān)；沖動選擇與邊緣系統(tǒng)、前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、前額葉背外側(cè)及腹外側(cè)、后扣帶回、腹側(cè)紋狀體等腦區(qū)密切相關(guān)。腹側(cè)紋狀體相關(guān)獎賞區(qū)域和前額葉皮質(zhì)相關(guān)控制區(qū)域的功能失衡可能是藥物成癮沖動性產(chǎn)生的基礎(chǔ)，而邊緣系統(tǒng)、島葉相關(guān)的情緒體驗與扣帶回、眶額葉相關(guān)的決策也在其中發(fā)揮重要作用。

[1] perry J,Carroll M.The role of impulsive behavior in drug abuse[J].psychopharmacology,2008,200(1)：1-26.

[2] Wingo T,Nesil T,Choi JS,et al.Novelty seeking and drug addiction in humans and animals：From behavior to molecules[J].J Neuroimmune pharmacol,2016,11(3):456-470.

[3] Heatherton TF,Wagner DD.Cognitive neuroscience of self-regulation failure[J].Trends Cogn Sci,2011,15(3)：132-139.

[4] Ersche KD,Turton AJ,pradhan S,et al.Drug addiction endophenotypes：Impulsive versus sensation-seeking personality traits[J].Biological psychiatry,2010,68(8)：770-773.

[5] Noel X,Brevers D,Bechara A.A neurocognitive approach to understanding the neurobiology of addiction[J].Current Opinion Neurobiology,2013,23(4)：632-638.

[6] Grant JE,Chamberlain SR.Impulsive action and impulsive choice across substance and behavioral addictions:cause or consequence?[J].Addictive Behaviors,2014,39(11):1632-1639.

[7] Brevers D,Cleeremans A,Verbruggen F,et al.Impulsive action but not impulsive choice determines problem gambling severity[J].pLoS One,2012,7(11):e50647.

[8] Fernández-Serrano M,perales J,Moreno-López L,et al.Neuropsychological profiling of impulsivity and compulsivity in cocaine dependent individuals[J].psychopharmacology,2012,219(2):673-683.

[9] Smith JL,Mattick Rp,Jamadar SD,et al.Deficits in behavioural inhibition in substance abuse and addiction：A meta-analysis[J].Drug Alcohol Dependence,2014,145(1)：1-33.

[10] Bickel WK,Yi R,Landes RD,et al.Remember the future：Working memory training decreases delay discounting among stimulant addicts[J].Biological psychiatry,2011,69(3)：260-265.

[11] Lejuez CW,Read Jp,Kahler CW,et al.Evaluation of a behavioral measure of risk taking：the balloon analogue risk task (BART)[J].J Exp psychol Appl,2002,8(2)：75-84.

[12] Bechara A,Damasio AR,Damasio H,et al.Insensitivity to future consequences following damage to human prefrontal cortex[J].Cognition,1994,50(1-3):7-15.

[13] Campbell JA,Samartgis JR,Crowe SF.Impaired decision making on the balloon analogue risk task as a result of long-term alcohol use[J].Journal Clinical Experimental Neuropsychology,2013,35(10)：1071-1081.

[14] Kim YT,Sohn H,Jeong J.Delayed transition from ambiguous to risky decision making in alcohol dependence during Iowa gambling task[J].psychiatry Esearch,2011,190(2-3):297-303.

[15] Fernie G,Cole JC,Goudie AJ,et al.Risk-taking but not response inhibition or delay discounting predict alcohol consumption in social drinkers[J].Drug Alcohol Depend,2010,112(1-2)：54-61.

[16] Banich MT,Milham Mp,Atchley R,et al.fMri studies of Stroop tasks reveal unique roles of anterior and posterior brain systems in attentional selection[J].J Cogn Neurosci,2000,12(6):988-1000.

[17] Moeller SJ,Frobose MI,Konova AB,et al.Common and distinct neural correlates of inhibitory dysregulation：Stroop fMRI study of cocaine addiction and intermittent explosive disorder[J].J psychiatric Research,2014,58：55-62.

[18] Aron AR,Robbins TW,poldrack RA.Inhibition and the right inferior frontal cortex：one decade on[J].Trends Cognitive Sciences,2014,18(4):177-185.

[19] Wessel JR,Conner CR,Aron AR,et al.Chronometric electrical stimulation of right inferior frontal cortex increases motor braking[J].J Neuroscience,2013,33(50)：19611-19619.

[20] peters J,Büchel C.Episodic future thinking reduces reward delay discounting through an enhancement of prefrontal-mediotemporal interactions[J].Neuron,2010,66(1)：138-148.

[21] Kable JW,Glimcher pW.An "as soon as possible" effect in human intertemporal decision making：behavioral evidence and neural mechanisms[J].J Neurophysiology,2010,103(5):2513-2531.

[22] Galván A,Schonberg T,Mumford J,et al.Greater risk sensitivity of dorsolateral prefrontal cortex in young smokers than in nonsmokers[J].psychopharmacology,2013,229(2):345-355.

[23] Waters-Wood SM,Xiao L,Denburg NL,et al.Failure to learn from repeated mistakes：persistent decision-making impairment as measured by the iowa gambling task in patients with ventromedial prefrontal cortex lesions[J].J International Neuropsychological Society,2012,18(5):927-930.

[24] Linnet J,Moller A,peterson E,et al.Dopamine release in ventral striatum during Iowa gambling task performance is associated with increased excitement levels in pathological gambling[J].Addiction,2011,106(2)：383-390.

[25] peper JS,Mandl RCW,Braams BR,et al.Delay discounting and frontostriatal fiber tracts：a combined DTI and MTR study on impulsive choices in healthy young adults[J].Cerebral cortex,2013,23(7):1695-1702.

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國家自然科學(xué)基金(U1502228)；上海市科委學(xué)術(shù)帶頭人計劃(17XD1403300)

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趙敏，E-Mail:drminzhao@gmail.com

2016-04-07

2016-06-16)