陸崢，管曉楓，張明園

·綜述·

布南色林治療精神分裂癥

陸崢，管曉楓，張明園

本文就布南色林的藥理學(xué)特點、臨床療效及安全性進(jìn)行綜述。

布南色林； 精神分裂癥； 藥理學(xué)； 療效； 安全性

精神分裂癥是一組病因未明的精神疾病，一般起病于青少年。主要臨床表現(xiàn)包括陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀、認(rèn)知癥狀以及行為癥狀。精神分裂癥患者通常需要長期治療，而抗精神病藥是目前精神分裂癥治療的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。非典型抗精神病藥(SGAs)的問世是精神分裂癥藥物治療的一個重大進(jìn)步[2]。多項臨床研究證實，SGAs在陽性癥狀和陰性癥狀的改善方面較典型抗精神病藥(FGAs)療效更佳。在不良反應(yīng)面，雖然SGAs總體比FGAs較少發(fā)生錐體外系反應(yīng)(EpS)[3-5]，但SGAs仍可能引起不同程度的代謝異常、體質(zhì)量增加和/或高泌乳素血癥等，且上述不良反應(yīng)越來越受到關(guān)注[2]。因此，對療效更佳且安全性更好的抗精神病藥的需求不斷促進(jìn)新型抗精神病藥的研發(fā)與上市[6]。布南色林是一種高選擇性多巴胺2、3(D2、3)及5-羥色胺(5-HT)2A受體(5-HT2A)拮抗劑，作為新型抗精神病藥，已在日本和韓國獲批用于治療精神分裂癥。本文就該藥的藥理學(xué)特點、臨床療效及安全性進(jìn)行綜述。

1 布南色林的藥理學(xué)特點

1.1 受體親和力 布南色林的化學(xué)名稱是2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5、6、7、8、9、10-六氫-環(huán)辛[b]吡啶，該藥是一種多巴胺D2、D3及5-HT2A受體拮抗劑[7]。布南色林對D2受體的親和力比對5-HT2A受體的親和力高約6倍，對D2受體的親和力是氟哌啶醇的20倍，是利培酮的94倍。布南色林對多巴胺D1、4、5，5-HT1A、2B、2C、3-7，腎上腺素α1、α2、β，組胺H1以及毒蕈堿M1受體的親和力很低[7]。布南色林的受體結(jié)合力特點可能是其較少發(fā)生體位性低血壓、過度鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加、代謝異常等不良反應(yīng)的原因[8]。

在高加索健康志愿者人群中進(jìn)行的正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(pET)研究顯示，布南色林對紋狀體D2受體的占有率呈中度。另一項在精神分裂癥患者中開展的pET研究[9]結(jié)果則顯示，布南色林8 mg/d、16 mg/d、24 mg/d給藥至少4周后，紋狀體D2受體的占有率分別為60.8%、73.4%和79.7%；提示布南色林給藥劑量在12.9～22.1 mg/d時，紋狀體D2受體占有率為70%～80%。

1.2 其他藥理學(xué)作用 一項臨床前研究[10]證實，布南色林系統(tǒng)性給藥能增加前額皮質(zhì)中去甲腎上腺素及多巴胺的細(xì)胞外濃度，但并不增加5-HT、谷氨酸或γ-氨基丁酸的濃度。布南色林還可增加藍(lán)斑和腹側(cè)被蓋區(qū)的神經(jīng)元活性，但并不影響背縫神經(jīng)核或丘腦背內(nèi)側(cè)核的神經(jīng)元活性。除此之外，大鼠實驗[8]還顯示布南色林可增加阿樸嗎啡誘導(dǎo)的前脈沖抑制中斷。布南色林的上述效應(yīng)提示其對精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知損害可能有療效。

1.3 藥代動力學(xué) 布南色林口服后經(jīng)腸道快速吸收，約在1～1.5 h達(dá)峰，半衰期約為12～15 h[11]。健康志愿者接受布南色林重復(fù)給藥(4 mg/d)，則在5 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度[8]，且血藥濃度與給藥劑量相關(guān)[12]。體內(nèi)絕大部分布南色林與血漿蛋白結(jié)合，其中與白蛋白的結(jié)合占絕大多數(shù)[8]。多項pET研究計算了多個抗精神病藥在垂體及顳葉皮質(zhì)的D2受體占有率，結(jié)果顯示，相比奧氮平(腦/血漿濃度比B/p=2.7)、氟哌啶醇(B/p=2.4)、利培酮(B/p=1.61)以及舒必利(B/p=0.34)，布南色林的B/p值最高，為3.88[9,13]。B/p值代表抗精神病藥穿過血腦屏障的能力[13]，因此，相比上述抗精神病藥，布南色林最容易進(jìn)入腦部。

食物顯著影響布南色林在健康志愿者中的生物利用度及平均殘留時間。在進(jìn)食狀態(tài)下，布南色林單次口服給藥0～12 h后，最大血藥濃度(Cmax)以及藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)比空腹?fàn)顟B(tài)高2.7倍，且在進(jìn)食狀態(tài)下，至Cmax的時間也顯著延長[8]?；诖?，布南色林建議飯后服用。但Saruwatari等[14]研究表明，布南色林的系統(tǒng)性暴露增加持續(xù)至進(jìn)食后4 h，因此，布南色林可以在睡前服用。布南色林的平均殘留時間在進(jìn)食狀態(tài)下相比空腹?fàn)顟B(tài)顯著延長(p值未給出)[8]。

布南色林主要在肝臟通過細(xì)胞色素p450(CYp) 3A4進(jìn)行代謝，主要代謝產(chǎn)物是M- 1(N-去乙基化布南色林)以及M-3(7-羥基化布南色林及8-羥基化布南色林)。M-1對多巴胺D2、D3受體以及5-HT2A受體的親和力最高，但其藥理學(xué)活性比布南色林本身低數(shù)倍[8]。

布南色林主要通過尿液(59%)和糞便(30%)消除。僅少于5%的給藥劑量以布南色林本身的形式通過糞便排出；在尿液中并未檢測到布南色林本身[8]。

目前暫無特殊人群的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，對于肝臟疾病患者及老年患者，建議謹(jǐn)慎給藥，原因在于布南色林在該人群中的血漿濃度可能升高。

1.4 藥物間相互作用 布南色林主要通過CYp3A4代謝，與CYp3A4的抑制劑同時服用時，可能會增加布南色林的血漿濃度，因此布南色林與上述藥物合用時需注意。例如，12個健康高加索健康志愿者接受布南色林2.5 mg和酮康唑400 mg/d后，布南色林從開始給藥到最后一次血漿濃度測定時的平均Cmax和AUClast分別增加了13倍和16倍[8]。與其他CYp3A4抑制劑如紅霉素、克拉霉素、環(huán)孢素、地爾硫卓以及西柚汁合用時，布南色林的血漿濃度亦不同程度增加。布南色林與CYp3A4的誘導(dǎo)劑如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類藥物以及利福平合用時，可能會降低布南色林的血漿濃度，因此也應(yīng)注意布南色林給藥的劑量。

布南色林并不抑制關(guān)鍵的CYp酶諸如CYp1A2、CYp2A6、CYp2B6、CYp2Cp、CYp2C19、CYp2D6、CYp2E1或CYp3A4酶的活性，因此，通過上述酶代謝的藥物與布南色林合用時，并不會發(fā)生顯著的藥代動力學(xué)相互作用[8]。

此外，布南色林禁忌與腎上腺素合用，原因在于有血壓嚴(yán)重降低的風(fēng)險[8]。

受中樞神經(jīng)抑制藥物影響嚴(yán)重的患者，不建議接受布南色林與中樞神經(jīng)抑制藥物合用，原因在于兩種藥物的療效均可能增加；若布南色林與酒精同時給藥，建議降低布南色林的給藥劑量。此外，布南色林與降壓藥合用時，可能會增加降壓藥的療效。布南色林與多巴胺激動劑(如左旋多巴及溴隱亭)合用時，則可能會降低布南色林的療效。

2 治療效果

2.1 短期療效 Yang等[15]在206例韓國慢性精神分裂癥患者中開展了一項為期8周、布南色林與利培酮對照的研究?；颊唠S機(jī)分配至布南色林組(8～24 mg/d，每日2次)或利培酮組(2～6 mg/d)。結(jié)果顯示，兩組第8周時的陽性與陰性癥狀量表(pANSS)總評分相較基線的平均改變相似；自第2周起，兩組pANSS總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分及一般精神病理學(xué)評分相較基線均顯著降低；在任一評估時間點，兩組的上述4項評分的下降值也均無顯著差異。兩組第8周的簡明精神病評定量表(BpRS)總評分相較基線均顯著下降，臨床總體印象-改善度(CGI-I)自基線的平均改善也相似。

Garcia等[16]在高加索人群中也開展了一項隨機(jī)、雙盲、國際多中心、為期6周的臨床研究。該研究分析了298例符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于急性惡化期的精神分裂癥患者。所有患者單盲接受4～7 d的安慰劑洗脫期后，隨機(jī)分配至布南色林2.5 mg/d組(60例)，5 mg/d組(57例)，或10 mg/d組(62例)，氟哌啶醇10 mg/d組(58例)或安慰劑組(61例)。研究結(jié)果顯示，治療6周后，布南色林組和氟哌啶醇組相比安慰劑組，在pANSS評分、臨床總體印象評分-嚴(yán)重度(CGI-S)評分以及BpRS評分上均顯著優(yōu)于安慰劑組(p均<0.05)。而布南色林組與氟哌啶醇組相比，布南色林起效更快，能顯著改善患者的陽性癥狀和陰性癥狀；氟哌啶醇則僅能改善患者的陽性癥狀；此外，布南色林高劑量組的療效優(yōu)于低劑量組。Murasaki[17]研究也表明布南色林組陰性癥狀量表評分的改善程度明顯優(yōu)于氟哌啶醇組，布南色林對陰性癥狀如情感淡漠、社交回避、感情遲鈍等的療效顯著優(yōu)于氟哌啶醇(p均<0.005)。

李華芳等[18]在中國人群中也開展了一項隨機(jī)、雙盲、為期8周的臨床研究，比較布南色林與利培酮的療效。261例患者隨機(jī)分配至布南色林組(128例)或利培酮組(133例)，布南色林的給藥范圍為8～24 mg/d，利培酮的給藥范圍為2～6 mg/d。重復(fù)測量的混合效應(yīng)模型(MMRM)分析結(jié)果顯示，治療8周后布南色林組和利培酮組pANSS總評分相較基線的變化量差值的最小二乘法均值LSMeans(95%CI)為2.28(-1.29～5.85)。兩組的次要療效指標(biāo)(治療結(jié)束時的pANSS分量表總評分、pANSS 5因子模型總評分、pANSS癥狀評分、CGI-S評分以及各評價期的CGI-I評分)均低于基線時期數(shù)值。雖然利培酮組有個別指標(biāo)優(yōu)于布南色林組，但總體來講，兩種藥物的有效性并無明顯差別。這與Miura[19]研究結(jié)果相似。因此，布南色林在改善陽性癥狀方面與氟哌啶醇及利培酮相當(dāng)，在改善陰性癥狀方面顯著優(yōu)于氟哌啶醇，且與利培酮相當(dāng)。

2.2 長期療效 Kinoshita[20]開展了長達(dá)56周的多中心研究，其對32例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者予以布南色林4～32 mg/d，治療28周后總體改善率達(dá)52%，52～56周后可達(dá)56%；Murasaki[21]對61例患者予以布南色林2～32 mg/d，治療28周后總體改善率達(dá)75%，52～56周后達(dá)87%。上述兩個研究均顯示在治療28周和52～54周時，pANSS總評分、陽性、陰性癥狀和一般精神病理學(xué)評分均有明顯改善。同樣，BpRS總分和各分類如乏力、思維障礙、焦慮或抑郁、興奮和敵對-懷疑的評分均有明顯改善(p≤0.005)；除夸大和定向障礙外，幾乎所有的單項BpRS癥狀分改善都很顯著。

2.3 對認(rèn)知功能的改善 認(rèn)知功能損害是精神分裂癥的核心癥狀之一，在疾病的早期即存在。Hori等[22]評估了布南色林對日本急性精神分裂癥患者認(rèn)知功能及社會功能的改善情況。39例急性精神分裂癥患者接受為期8周的布南色林(20例)或利培酮(19例)治療。認(rèn)知功能評價顯示，布南色林治療后“言語流暢性”及“執(zhí)行功能”顯著改善(p均=0.04)，利培酮治療后僅“言語流暢性”有顯著改善(p=0.01)；社會功能評分顯示，布南色林治療組“日常生活”(p=0.01)及“工作技能”評分(p=0.002)均顯著改善，利培酮組則僅“工作技能”評分顯著改善(p=0.005)；布南色林治療組對“日常生活”的改善顯著優(yōu)于利培酮組。

Miyake等[23]通過MMSE評估了布南色林對日本精神分裂癥患者的認(rèn)知功能改善。22例患者接受布南色林或利培酮治療8周，結(jié)果顯示，接受布南色林治療的患者言語性記憶Wechsler記憶量表(WMS-R)評估，其評分相較基線有顯著差異(p<0.05)，注意處理能力(通過WAIS-R數(shù)字符號評估)也有顯著改善(p<0.05)。而接受利培酮治療的患者則僅有言語性記憶的顯著改善。上述臨床研究結(jié)果提示，布南色林能改善精神分裂癥患者的某些認(rèn)知功能。但仍需大樣本臨床研究進(jìn)一步證實。

3 安全性及耐受性

3.1 錐體外系癥狀(EpS) EpS是抗精神病藥的常見不良反應(yīng)。就EpS而言，布南色林的發(fā)生率低于氟哌啶醇[17]，與利培酮相當(dāng)[15,19]或高于利培酮。

與氟哌啶醇對比的研究[17]顯示，布南色林的EpS發(fā)生率顯著較低(52.7% vs 75.0%)(p<0.001)。此外，藥物誘導(dǎo)的錐體外系癥狀量表(DIEpSS)的總評分和運(yùn)動障礙評分相較基線的平均改變顯示，布南色林組顯著優(yōu)于氟哌啶醇組。在DIEpSS的9項評分中，僅“多涎”這一項布南色林組相較基線有顯著惡化，但氟哌啶醇組則在總評分和絕大部分的各項評分中均有顯著惡化。

Mirua[19]在日本開展的臨床研究顯示，布南色林和利培酮相比，在EpS事件發(fā)生率方面并無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(66.7% vs 61.4%)。在最為常見的幾種EpS事件(即發(fā)生率超過20%)中，除了靜坐不能，布南色林組的發(fā)生率均顯著高于利培酮組。DIEpSS評分也一致地支持該結(jié)果。Yang等[15]在韓國開展的臨床研究則顯示，布南色林與利培酮相比，兩組DIEpSS總評分較基線的最大改變并無顯著統(tǒng)計學(xué)意義，但布南色林組震顫的發(fā)生率顯著高于利培酮組(32.26% vs 10.87%,p=0.0006)。除此之外，DIEpSS量表中其他癥狀在任一時間點的改變，兩組之間均并無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。李華芳等[18]在中國開展的臨床研究顯示，布南色林組EpS的發(fā)生率高于利培酮組(56.15% vs 32.84%)。兩組EpS的嚴(yán)重程度大部分均為輕度，僅利培酮組1例重度。治療結(jié)束時兩組間Simpson-Angus評分(SAS)總評分變化量并無顯著差異，但布南色林組的Barnes靜坐不能評分量表(BARS)變化量顯著高于利培酮組(p<0.05)。

長期臨床研究顯示，接受布南色林長期治療的患者有53%發(fā)生EpS，其中最為常見的是靜坐不能、震顫和運(yùn)動功能減退[20-21]。根據(jù)DIEpSS評分，布南色林長期治療并不會加重EpS。布南色林治療28周及52～56周后，DIEpSS總評分及總體嚴(yán)重度評分自基線顯著下降[18-19]。DIEpSS評分中的步態(tài)、運(yùn)動遲緩以及震顫在任何時間點相較基線均有顯著改善(p<0.05)。

3.2 內(nèi)分泌改變 布南色林對內(nèi)分泌的影響較小，較少產(chǎn)生泌乳素升高、月經(jīng)異常及體質(zhì)量增加等。

一項中國研究[18]則顯示，布南色林組泌乳素相關(guān)不良事件的發(fā)生率低于利培酮組(52.31% vs 68.66%)，且僅發(fā)現(xiàn)了臨床檢查值異常的血泌乳素升高，利培酮組不僅發(fā)現(xiàn)了血泌乳素升高，還發(fā)現(xiàn)了溢乳、高泌乳素血癥。治療8周時，布南色林組與利培酮組血漿泌乳素相對基線的變化分別為12.24 ng/ml及62.17 ng/ml，布南色林組的變化量顯著低于利培酮組(p=0.0002)。

長期臨床研究[21]則顯示，布南色林發(fā)生高泌乳素血癥的患者比例為34.4%或20.9%[20]。至于其他激素或性功能方面的不良反應(yīng)，除月經(jīng)異常，布南色林顯著高于氟哌啶醇組(9.3% vs 3.7%)；在其他方面，布南色林與氟哌啶醇或利培酮相比并無顯著差異[17，19]。布南色林長期治療發(fā)生上述不良反應(yīng)的比例總體來講也較低(<2%)，其中月經(jīng)異常發(fā)生率小于7%[20-21]。

布南色林相比氟哌啶醇，發(fā)生過度鎮(zhèn)靜的比例顯著較低(2.3% vs 9.1%,p=0.031)[17]。此外，布南色林發(fā)生體位性低血壓的比例顯著低于利培酮(0.6% vs 4.8%,p=0.031)[19]。布南色林長期臨床研究[20-21,24]則顯示，體位性低血壓的發(fā)生率低于5%。

布南色林發(fā)生食欲增加的比例顯著低于利培酮(1.3% vs 6.2%,p=0.03)[19]，但布南色林與氟哌啶醇在這一點上并無顯著差異(0.8% vs 3.0%)[17]。與此結(jié)果一致的是，接受布南色林6周治療的患者中僅3%發(fā)生體質(zhì)量增加[16]。在接受布南色林8周治療的患者中，體質(zhì)量增加的發(fā)生率也很低，與氟哌啶醇相比無顯著差異(1.6% vs 0%)[17]，與利培酮相比也無顯著差異(0.6 vs 4.1%)[19]。在中國患者中開展的布南色林與利培酮比較的研究[19]顯示，治療4周時，布南色林對體質(zhì)量的影響顯著小于利培酮(p<0.05)，但治療8周時，兩組間發(fā)生體質(zhì)量增加的比例并無顯著差異。布南色林長期治療的患者中未見體質(zhì)量相較基線有顯著的改變(62.2～62.5 kg[20]或60.5～61.5 kg[21])，發(fā)生體質(zhì)量增加的患者比例≤8.2%[20-21]。

3.3 對實驗室參數(shù)和生命體征的影響 在短期治療中，接受布南色林或安慰劑治療6周的患者的實驗室參數(shù)并未見顯著改變[16]。

接受布南色林或利培酮治療的患者發(fā)生血糖升高的比例并無顯著性差異(1.9% vs 0.7%)[19,24]。長期臨床研究[20-21,24]顯示布南色林發(fā)生尿糖或蛋白尿的比例很低(<3.5%)。

多項短期臨床研究顯示，接受布南色林治療的患者發(fā)生膽固醇、三酰甘油或血脂升高的比例很低(<4%)，且布南色林治療組與氟哌啶醇組或利培酮組之間并無顯著性差異[17，19]。長期臨床研究[20]顯示，接受布南色林治療的患者中僅<3%的患者發(fā)生高膽固醇血癥或高三酰甘油血癥。

與氟哌啶醇比較，布南色林發(fā)生心電圖異常的比例并無顯著性差異(1.5% vs 1.6%)[17]。與利培酮比較，接受布南色林治療的患者治療4周、8周后心電圖出現(xiàn)有臨床意義的異常比例均較低[18]。在長期臨床研究[20]中，僅少于2%的接受布南色林治療的患者出現(xiàn)心電圖異常。

接受布南色林或安慰劑6周治療的患者未見有臨床意義的QTc延長[16]。此外，接受布南色林或利培酮為期8周治療的患者，QTc間隙延長的發(fā)生率并無顯著性差異(1.3% vs 0.7%)，而且所有的延長均被認(rèn)為是小幅度的[19]。

4 布南色林治療精神分裂癥的地位及在中國的展望

精神分裂癥治療的目標(biāo)在于緩解疾病癥狀，恢復(fù)社會功能，提高生活質(zhì)量?？咕癫∷幠壳叭匀皇蔷穹至寻Y治療的主要手段[1]。雖然目前市面上已經(jīng)有多種抗精神病藥，但精神分裂癥治療的部分需求顯然并未得到充分滿足[2]?，F(xiàn)有抗精神病藥對于精神分裂癥的陽性癥狀療效確切，但在陰性癥狀和認(rèn)知損害的改善方面，可能療效有限。而陰性癥狀和認(rèn)知損害目前被認(rèn)為是精神分裂癥的核心癥狀，對于患者的功能預(yù)后起到十分重要的作用[25]。

此外，現(xiàn)有的很多FGAs能導(dǎo)致急性和慢性EpS；而SGAs則能導(dǎo)致體質(zhì)量增加以及代謝異常。因此，既能改善精神分裂癥陽性和陰性癥狀，同時較少發(fā)生代謝異?；駿pS等不良反應(yīng)的抗精神病藥是目前醫(yī)生和患者的共同期待。

布南色林是一種新型非典型抗精神病藥，對多巴胺D2,3及5-HT2A受體有高親和力，與其他SGAs不同的是，布南色林對其他神經(jīng)遞質(zhì)受體如組胺H1、腎上腺素α1及M1等的親和力很低，上述特點可能使其發(fā)生某些不良反應(yīng)如體質(zhì)量增加、鎮(zhèn)靜、體位性低血壓或口干的可能性降低。

多項臨床研究結(jié)果顯示，布南色林治療精神分裂癥的短期療效確切。Garcia等[16]的臨床研究結(jié)果已經(jīng)證實，布南色林能有效治療精神分裂癥急性惡化期的患者。相比安慰劑，布南色林10 mg/d在每個療效指標(biāo)都有更為顯著的改善。布南色林在較低劑量的2.5 mg/d及5 mg/d也有確切療效。Murasaki[17]的臨床研究顯示，布南色林的療效不劣于氟哌啶醇，且在陰性癥狀的改善方面，其療效顯著優(yōu)于氟哌啶醇。多項隨機(jī)雙盲對照研究[15,19]也一致的顯示，布南色林的療效不劣于利培酮。布南色林對長期治療及改善患者的某些認(rèn)知功能均有幫助[20-22]。

布南色林總體耐受性良好，雖然EpS發(fā)生率相對較高，但對內(nèi)分泌、體質(zhì)量、代謝參數(shù)以及心臟相關(guān)不良反應(yīng)的影響很小。

5 結(jié)論

布南色林作為一種新型非典型抗精神病藥，對精神分裂癥患者的陽性癥狀和陰性癥狀療效確切，還可能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。布南色林較少發(fā)生體質(zhì)量增加、代謝異常及泌乳素升高等不良反應(yīng)，總體安全性良好。今后還需要大樣本量臨床研究來進(jìn)一步確認(rèn)布南色林的安全性和有效性。

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R749.053

A

1005-3220(2017)06-0422-04

國家重點研發(fā)計劃(2016YFC1306805)；國家自然科學(xué)基金(81471359)；上海市科委中西醫(yī)引導(dǎo)項目(14411963400)

200065 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科(陸崢，管曉楓)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心(陸崢,張明園)

張明園，E-Mail:myzhangsmhc@163.com

2017-06-13

2017-07-20)