俞波+王志勇+聶文龍+阿拉騰其木格

【摘要】急性心肌梗死是指持久、嚴重心肌缺血，造成心肌急性的壞死。由冠狀動脈血栓導致的血栓性疾病通常表現為急性心肌梗死（AMI）。在臨床上常表現為胸痛、急性循環(huán)功能障礙以及反映心肌損傷、缺血和壞死等一系列特征性的心電圖改變。相關研究顯示，我國每年至少新發(fā)50萬例急性ST段抬高型心肌梗死患者，急診經皮冠狀的動脈/PCI介入治療已經成為最有效的降低AMI患者死亡率的治療方法。在實施PCI治療同時給予抗栓治療效果在逐漸達到優(yōu)化，本文綜述了溶栓藥物的治療效果。

【關鍵詞】急性心肌梗死；介入治療；藥物溶栓

【中圖分類號】R542.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.22.00.03

1 鏈激酶（SK）與尿激酶（UK）

目前被廣泛用于心肌梗死介入手術中。

1.1 鏈激酶（streptokinase，SK）

1.1.1 作用機制

SK主要是由β-溶血鏈球菌的培養(yǎng)液中，所提煉的高純度酶之一，主要為類白色或是白色的凍干粉，稀溶液不夠穩(wěn)定。20世紀50年代Sherry報告對急性心肌梗死（AMI）患者靜脈注入鏈激酶，開始了AMI的溶栓治療。到80年代，大規(guī)模臨床試驗均證實AMI溶栓治療的安全性和有效性，使AMI早期病死率明顯下降[1]。

1.1.2 優(yōu)點

SK溶栓能力強，在創(chuàng)傷性的休克、急性的心肌梗死、腦栓塞、深部靜脈血栓體驗肺栓塞等疾病治療中，有顯著的效果。

1.1.3 缺點

SK溶栓的特異性比較缺乏，不僅可以對纖維蛋白進行溶解，而可以降解血液中纖維蛋白原，會引起局部血腫與出血等并發(fā)癥。SK屬于酶制劑之一，有很多化學品，主要包含消毒滅菌劑、蛋白質的沉淀劑與生物劑等，容易降低活力。

1.2 尿激酶

1.2.1 作用機制

SK屬于由從健康人尿之中分離出，或是由人腎組織之中培養(yǎng)獲得，可以直接作用在內源性的纖維蛋白系統中，可以催化纖溶酶原的裂解，轉化為纖溶酶，既可以對纖維蛋白的凝塊進行講解，又可以對纖維的蛋白原進行講解，繼而發(fā)揮出溶栓的作用。在進行幾小時的停藥以后，纖溶酶活性恢復原水平。

1.2.2 優(yōu)點

SK的溶栓力比較強，對于新形成血栓效果好與起效快，可以將血管中ADP的酶活性進行提高，對ADP誘導血小板的聚集進行抑制，防止形成血栓。

1.2.3 缺點

溶栓的特異性比較缺乏，在進行纖維蛋白進行溶解時，可以講解血液中纖維蛋白原，容易發(fā)生各種不良反應。

2 重組葡激酶、纖溶酶原的激活物、阿尼普酶與其衍生物等

2.1 纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）

2.1.1 作用機制

上述藥物在Pg（血漿葡萄糖濃度）激活并產生Pm時，不會受到纖維蛋白結合α1纖溶酶抑制物（α1-PI）與血漿中α2-抗纖溶酶（α2-AP）作用，和血漿之中纖維蛋白進行結合，進而形成復合物，這種復合物纖溶酶的原親和力比較高，可以把纖溶酶原轉換成纖溶酶。

2.1.2 優(yōu)點

因為和纖維蛋白原的親和力相對較低，所以具有溶栓的特異性。

2.1.3 缺點

藥物的半衰期比較短，在短時間以內用藥量比較大，卻藥物價格比較貴，容易出現副反應。

2.2 阿尼普酶（茵香酞化纖溶酶原一鏈激酶激活劑，Anistreplase）

2.2.1 作用機制

Anistreplase為纖溶酶原和鏈激酶激活劑復合物的乙酞化物。在體內經脫酞化作用，自發(fā)恢復激活纖溶酶原的作用。

2.2.2 優(yōu)點

Anistreplase半衰期可延長到90 min，可快速靜脈注射并延長溶栓作用時間，是治療急性心肌梗死安全而有效的藥物，可降低再阻塞率，改善左室功能，提高近期和遠期存活率。

2.2.3 缺點

Anistreplase無選擇特異性，大劑量可致低凝狀態(tài)或出血，也可引起過敏反應。

2.3 重組葡激酶及其衍生物（Recombinant Stapylokinase r-Sak）

2.3.1 作用機制

r-Sak是通過基因工程的方法制備的一種新型溶血栓藥物，與血漿之中纖溶酶原融合成復合物，將纖溶系統激活，使得纖溶酶原有效轉變成纖溶酶，并且纖維蛋白會被講解，溶解血栓。

2.3.2 優(yōu)點

可以用在血栓所致急性的心肌梗塞治療中，同時可以對血栓所致缺血性組織壞死或是外周血官的血栓所致缺血性組織壞死疾病進行治療，并且能夠開發(fā)成血栓疾病治療藥物。

2.3.3 缺點

較為安全有效，在溶栓時不伴有明顯的纖溶蛋白原降解作用，故只有少部分有出血、過敏等風險。

3 第三代溶栓藥物包括阿替普酶（Alteplase，CHO t-PA）等

3.1 阿替普酶作用機制

阿替普酶能夠結合纖維蛋白和賴氨酸殘基，同時將纖維蛋白的結合纖維溶酶原激活，使其轉變成纖溶酶。阿替普酶是通過CHO的細胞表達重組t-PA，與天然t-PA具備同樣結構的區(qū)域，并且用在AMI（急性心肌梗塞）治療中。

3.2 優(yōu)點

由于本藥選擇性地激活纖溶酶原，因而不產生應用鏈激酶時常見的出血并發(fā)癥。溶栓迅速、血漿中半衰期長、專一性強、安全性好，可用于心肌梗死介入治療術中。

3.3 缺點

極少數有出血傾向，與其他影響凝血功能的藥物（包括醋硝香豆素、茴茚二酮、雙香豆素、苯茚二酮，華法林、肝素）同用時，會顯著增加出血的危險性，并且還會缺點常引起出血及過敏反應，會影響到臨床治療的效果。

4 新型溶栓藥物

4.1 微生物來源的新型溶栓劑

4.1.1 鏈霉菌類纖溶酶

Bono F[1]由鏈霉菌的發(fā)酵液之中將纖溶酶的活性蛋白酶提出，并證明了其是專一性比較強的纖維蛋白之一，同時優(yōu)化其發(fā)酵與產生條件。因為鏈霉菌主要優(yōu)勢是易培養(yǎng)、繁殖快與易生長，所以鏈霉素類的溶栓藥物逐漸受到重視。

4.1.2 糞鏈球菌類纖溶酶

Lee[2]等從糞鏈球菌之中提出新糞鏈球菌纖溶酶之一，并且體外溶栓實驗也得出纖溶酶屬于新纖溶酶類的藥物，然而，因為這種藥物熱穩(wěn)定性不強，所以沒有提純的方法。

4.1.3 芽孢桿菌類產生的纖溶酶

Wodeuk kim[3]等人從芽孢桿菌之中純化與分離出枯草激酶，同時炎癥這種纖溶酶纖溶活性與其他酶相比，高出了八倍，為進一步臨床試驗奠定基礎。

4.1.4 海洋假單胞菌類的纖溶酶

劉晨光[4]等從銅綠假單胞菌中提出新纖溶酶，同時驗證這種酶能夠對賴氨酸與精氨酸所形成肽鍵進行切割，目前尚處于研發(fā)初期階段。海洋微生物具有耐鹽、耐高溫、耐高壓等的優(yōu)勢近年來也成為了研究熱點。

4.2 動植物來源的新型溶栓劑

4.2.1 納豆激酶（NK）

在1987年，日本Sumi[5]等人在納豆之中發(fā)現與提取出NK，這種激酶在體外有溶栓的功能。Li等應用實驗驗證NK有著顯著溶栓作用，可以對凝血酶的激活因子進行溶解，將纖溶酶原的激活劑生理活性進行提高，對血栓類疾病進行預防與治療，是一種研究起步晚但是發(fā)展迅速的新一代溶栓劑。

4.2.2 蛇毒類纖溶酶（TSV-PA）

TSV-PA主要通過我國發(fā)現，同時命名成新型的纖溶酶，具備天然的抗凝血酶原激活因子的抑制因子的作用，但其缺點在于溶栓時候缺乏特異性，對纖維蛋白敏感性差[7]。

4.2.3 水蛭素（Hirudim）

Hirudim[8]主要由歐洲水蛭唾液之中提取而來，Kostromina等臨床實驗證明Hirudim比肝素帶來的出血的副作用低。如今已經用基因重組的方式構建并生產。

4.2.4 吸血蝙蝠唾液類的纖溶酶（DSPA）

Hacke[9]等研究發(fā)現DSPA與人t-PA有85%的同源性，同時還不含有K2區(qū)，并且DSPA優(yōu)于t-PA，也具有很強的抗PAI（甲狀旁腺活性指數）抑制作用。

4.3 抗體導向類的溶栓劑

4.3.1 作用機制

Fujise[10]等人構建了t-PA/P-selecyin融合蛋白，并通過實驗證明t-PA/P-selecyin融合蛋白與天然組織的纖溶酶原激活劑活性一致，并且各方面比t-PA要好。Rijken[12]等人建立t-PA/u-PA的雜合體，其通過u-PA與t-PA絲氨酸的蛋白酶形成雜合體，其半衰期和溶栓能力均有所提高。Asselbergs[13]等人研究出t-PA/u-PA的雜合體，其分子結構各個區(qū)域間有著相互的作用，同時驗證t-PA/u-PA的雜合體能夠減弱纖維蛋白親和力。Zhao等構建K12G0S32和K12G2S32兩個重組的雜合分子，并實驗證明了兩者比u-PA都要高，并且K12G0S32優(yōu)于K12G2S32。Holvoet[14]等人建立u-PA/t-PA與SK，和單克隆的抗體交聯新型抗靶向的溶栓藥，經過實踐證明，這種藥物能夠給血栓疾病纖溶預防治療提供一個新方向。

4.3.2 優(yōu)點

導向溶栓指的是把第一代與第二代溶栓藥和相應抗體結合成的一種復合物，所以這種藥物在溶栓劑研究方面有著一定優(yōu)勢，并且導向溶栓可以使得溶栓效力增強數倍甚至數十倍，

4.3.3 缺點

導向溶栓有具備潛在抗原性，價格相對昂貴，現在還處在研發(fā)的階段，在臨床上沒有大規(guī)模的應用。

目前在心肌梗死介入術中溶栓的藥物治療研究中，所制藥物沒有特異性強、安全與有效等有點，同時價格不夠合理，給藥比較復雜。所以通過生物工程與基因工程等高科技來研制開發(fā)出更高效、更安全的溶栓藥物具有更廣闊的發(fā)展前景，可以將心肌梗死的介入治療治愈率與存活率提高，進而改善患者生活的質量。

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