梁家榕，曹存巍，林有坤

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，南寧 530021

·病例分析·

馬爾尼菲藍狀菌病致溶骨性損害合并Sweet樣皮疹1例

梁家榕，曹存巍，林有坤

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，南寧 530021

本文報道廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科收治的馬爾尼菲藍狀菌病致溶骨性損害合并Sweet樣皮疹1例。免疫力正常人群較少患馬爾尼菲藍狀菌病。本例患者既往體健，起初合并融骨性損害，在兩性霉素B、伊曲康唑治療過程中逐漸出現(xiàn)Sweet樣皮疹。患者經(jīng)兩性霉素B、伊曲康唑、激素等治療后，病情逐漸好轉(zhuǎn)。

馬爾尼菲藍狀菌；溶骨性損害；Sweet樣皮疹

長期以來，馬爾尼菲藍狀菌被認為易侵犯免疫力低下者，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、長期使用激素及免疫抑制劑患者，常引起全身系統(tǒng)癥狀，如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、消瘦、肺部膿腫等。馬爾尼菲藍狀菌病臨床癥狀不典型，缺乏特異性，臨床診斷較困難，確診需依賴組織培養(yǎng)出馬爾尼菲藍狀菌。此外，馬爾尼菲藍狀菌病易引起骨髓炎，但較少引起骨質(zhì)破壞。在臨床工作中，當馬爾尼菲藍狀菌病合并融骨性損害時，影像學(xué)檢查往往提示惡性腫瘤可能，易導(dǎo)致臨床誤診、誤治；同時合并有Sweet樣皮疹時臨床更不常見，誤診率更高。本例馬爾尼菲藍狀菌病患者合并溶骨性損害，在治療中出現(xiàn)Sweet樣皮疹，臨床罕見，在此特別報道；同時復(fù)習(xí)患者臨床診療經(jīng)過并查閱相關(guān)文獻，總結(jié)經(jīng)驗，以期提高對該病的認識，增長臨床知識，減少誤診、誤治。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者，女，40歲，因“頸部淋巴結(jié)腫大8個月，左肩疼痛20 d”入院?；颊哂?015年8月發(fā)現(xiàn)右頸部淋巴結(jié)腫大，無紅腫熱痛。行淋巴結(jié)細針穿刺活檢，提示“慢性淋巴結(jié)炎”。予抗生素治療無好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)左頸部多發(fā)性淋巴結(jié)腫大。頸部計算機斷層掃描(computed tomography，CT)示：雙頸部淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)結(jié)核可能性大。右頸部淋巴結(jié)活檢病理示：肉芽腫性炎癥原因待查。予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四聯(lián)抗結(jié)核治療1月余，兩側(cè)淋巴結(jié)無明顯消退。4個月后輕微活動時出現(xiàn)左肩部疼痛。當?shù)蒯t(yī)院胸部X線平片檢查示：左鎖骨骨折。未予特殊治療，左鎖骨骨折處逐漸形成潰瘍，有膿性分泌物附著。骨發(fā)射型計算機斷層掃描(emission computed tomography，ECT)及正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)/CT均提示：四肢長骨多處不規(guī)則的異常核素濃聚影(圖1)。行左側(cè)鎖骨處潰瘍組織及膿性分泌物培養(yǎng)：馬爾尼菲藍狀菌生長。擬診“馬爾尼菲藍狀菌病”入住廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科治療。患者既往體健，個人史及家族史無特殊。入院查體：生命體征正常，心肺腹未見特殊；左、右頸部可見數(shù)個腫大淋巴結(jié)，直徑0.2～1.2 cm，局部融合成團，質(zhì)中，無紅腫壓痛，與周圍組織境界清，不活動。左鎖骨上見一深在性潰瘍，大小4.8 cm×3.2 cm×1.8 cm，不規(guī)則，表面見少許乳白色分泌物，少許滲出，有壓痛。左腋窩見一竇道，直徑約2.0 cm，類圓形，深2.3 cm，有血性液體滲出，壓痛明顯(圖2、3)。

圖1 骨ECT示全身多處骨見較多不規(guī)則的異常核素濃聚影

Fig.1 ECT bone scanning shows abnormal radionuclide concentration over large area of the body

圖2 左鎖骨潰瘍

Fig.2 Ulcer in the left subclavian

圖3 左腋窩竇道

Fig.3 Sinus in the left armpit

1.2 實驗室及影像學(xué)檢查

患者入院時查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)15.32×109/L，中性粒細胞絕對值11.06×109/L，紅細胞沉降率79 mm/h；肝功能、HIV、CD4+T細胞、CD8+T細胞、心肌酶、降鈣素原、G試驗、GM試驗、血培養(yǎng)均未見異常。多次膿性分泌物及活檢物培養(yǎng)未找到抗酸及分枝桿菌。腹部彩超示：肝、膽、胰、脾未見異常。肺部CT示：右肺下葉外基底段慢性炎癥；縱隔腫大淋巴結(jié)影。右頸部浸潤性斑塊處活檢病理(圖4～6)示：化膿性炎改變，真皮淺、中層血管旁有大量中性粒細胞浸潤，過碘酸希夫(periodic acid-Schiff，PAS)反應(yīng)(-)、抗酸(-)。左側(cè)鎖骨處潰瘍組織及膿性分泌物培養(yǎng)示：見馬爾尼菲藍狀菌生長。菌株進一步經(jīng)rDNA基因轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)(internal transcribed spacer，ITS)鑒定，為馬爾尼菲藍狀菌。

圖4 馬爾尼菲藍狀菌臨床人分離株在25 ℃和37 ℃ PDA上培養(yǎng)5 d后的菌落形態(tài)

Fig.4 Growth ofTalaromycesmarneffeiin PDA plates at 25 ℃ and 37 ℃ after 5 d of incubation

圖5 馬爾尼菲藍狀菌37 ℃培養(yǎng)

Fig.5 Microscopic histopathology ofTalaromycesmarneffeiat 37 ℃ after 5 d of inoculation

1.3 診斷

結(jié)合以上病史及真菌培養(yǎng)結(jié)果等，診斷為“馬爾尼菲藍狀菌病”。

1.4 治療

患者住院后立即予兩性霉素B抗真菌治療，起始用量為5 mg，每日增加5 mg，直至每日1 mg/kg維持治療。患者左鎖骨潰瘍及左腋窩竇道逐漸好轉(zhuǎn)，但治療過程中出現(xiàn)右頸、前胸部疼痛性水腫性紅斑，上有水皰，后逐漸累及頸項、背部(圖7)、雙上肢及軀干，紅斑上見米粒大小假水皰樣皮疹。皮疹病理檢查示：真皮白細胞密集浸潤，無血管炎改變，PAS反應(yīng)(-)。皮損真菌培養(yǎng)(-)(圖8)?？紤]患者皮損為Sweet綜合征。在予患者兩性霉素B及伊曲康唑聯(lián)合抗真菌治療的基礎(chǔ)上，每日靜脈滴注甲潑尼龍40 mg；Sweet樣皮疹好轉(zhuǎn)后，激素逐漸減量至停用。同時給予白細胞介素2和胸腺法新增強免疫?；颊咂p消退，目前仍繼續(xù)伊曲康唑抗真菌治療。

圖6 馬爾尼菲藍狀菌25 ℃培養(yǎng)

Fig.6 Microscopic histopathology ofTalaromycesmarneffeiat 25 ℃ after 5 d of inoculation

圖7 頸項、背部Sweet樣皮疹

Fig.7 Sweet’s syndrome like lesions on the neck and upper back

圖8 病理結(jié)果：真皮淺層見大量中性粒細胞浸潤
Fig.8 Histopathology: Large numbers of neutrophils infiltrating the superficial dermis

2 討論

馬爾尼菲藍狀菌，既往又稱馬爾尼菲青霉[1]，是溫度依賴性雙相真菌，其所致的機會性感染在我國南方廣西、廣東等地區(qū)及東南亞各國有區(qū)域性流行。該病主要感染免疫功能低下者，如艾滋病患者。在廣西，約19%的HIV感染者合并馬爾尼菲藍狀菌感染，是繼結(jié)核分枝桿菌后第2位HIV相關(guān)條件致病菌[2]。近年來，陸續(xù)有報道發(fā)現(xiàn)[3]馬爾尼菲藍狀菌病亦可在免疫力未見異常的健康人群中發(fā)生，且逐漸增多。本例即為健康人群感染者，既往體健，入院多次查HIV、CD4+T細胞、CD8+T細胞未見異常，亦未長期使用激素、免疫抑制劑等藥物。

臨床上將馬爾尼菲藍狀菌病分為局限型和播散型，主要為系統(tǒng)播散型。播散型馬爾尼菲藍狀菌病主要侵犯單核-巨噬細胞系統(tǒng)，常累及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)和肺。馬爾尼菲藍狀菌病引起溶骨性損害較為少見。Qiu等[4]研究14例馬爾尼菲藍狀菌病合并溶骨性損害時發(fā)現(xiàn)，溶骨性損害主要累及扁骨和長骨，如肋骨、鎖骨、顱骨、腓骨、肱骨等。鄧卓霖等研究發(fā)現(xiàn)，馬爾尼菲藍狀菌病患者中約25%有骨及關(guān)節(jié)損害，導(dǎo)致骨及關(guān)節(jié)疼痛。溶骨性病變的發(fā)生機制可能與患者在細胞免疫功能正常情況下強烈的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致中性粒細胞大量聚集并釋放大量蛋白溶酶有關(guān)。此酶既能溶解馬爾尼菲藍狀菌，也可溶解骨組織，從而引起溶骨性損害[5]。本例患者細胞免疫功能正常，出現(xiàn)溶骨性損害可能與其局部強烈炎癥反應(yīng)有關(guān)。

馬爾尼菲藍狀菌病可有皮膚損傷表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為軟疣性丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)，中央有壞死，可形成潰瘍及膿腫[6]。近年來發(fā)現(xiàn)，馬爾尼菲藍狀菌病患者同樣可合并Sweet樣皮疹，但報道甚少。Sweet樣皮疹為反應(yīng)性皮疹，可由藥物、腫瘤、感染、免疫缺陷相關(guān)疾病等刺激后誘發(fā)，主要表現(xiàn)為疼痛性紅色浸潤性斑塊或結(jié)節(jié)，部分患者可出現(xiàn)水皰或膿皰。組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為真皮淺、中層毛細血管擴張，真皮上部有以中性粒細胞為主浸潤的密集細胞，可見核塵[7]。本例患者在抗真菌治療過程中右頸部、前胸出現(xiàn)疼痛性浸潤性斑塊，且右頸部皮損活檢提示化膿性炎改變，真皮淺、中層血管旁有大量中性粒細胞浸潤，符合Sweet樣皮疹改變。其不僅有全身多處溶骨性損害，在治療過程中還出現(xiàn)頸部及前胸部Sweet樣皮疹，臨床上極少見。

由于馬爾尼菲藍狀菌病的臨床癥狀不典型，缺乏特異性，臨床診斷較困難。診斷常需組織培養(yǎng)，但不同溫度對該菌影響較大，只有具備一定條件的實驗室方能正確培養(yǎng)，故極易漏診、誤診。馬爾尼菲藍狀菌病合并全身溶骨性損害及Sweet樣皮疹，臨床更少見。因此，臨床工作中如遇到有全身多處淋巴結(jié)腫大的患者，合并全身多處溶骨性損害并Sweet樣皮疹，經(jīng)一般治療無效時應(yīng)考慮本病可能。馬爾尼菲藍狀菌病應(yīng)積極予兩性霉素B抗真菌治療，必要時與伏立康唑或伊曲康唑聯(lián)合抗真菌治療；當出現(xiàn)Sweet樣皮疹時，在加強抗真菌治療的基礎(chǔ)上及時予激素治療，抑制炎癥反應(yīng)；同時給予白細胞介素2、胸腺法新等加強免疫。經(jīng)治療后，本例患者頸部淋巴結(jié)逐漸縮小，原左鎖骨潰瘍及左腋窩竇道逐漸愈合，目前仍在隨訪中。

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. LIN Youkun, E-mail: linyoukun7@alinyun.com

Osteolysis and Sweet’s syndrome like lesions caused byTalaromycesmarneffeiinfection: case report

LIANG Jiarong, CAO Cunwei, LIN Youkun

DepartmentofDermatologyandVenereology,FirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China

Talaromycesmarneffei(T.marneffei) infection in healthy subjects is rare. A case of osteolysis plus Sweet’s syndrome like lesions associated withT.marneffeiinfection was presented. The patient was human immunodeficiency virus (HIV) negative. The osteolysis caused byT.marneffeiwas detected first and Sweet’s syndrome like lesions were developed during antifungal treatment with amphotericin B and itraconazole. After the treatment with amphotericin B, itraconazole and glucocorticoids, the patient’s condition gradually improved.

Talaromycesmarneffei; Osteolytic destruction; Sweet’s syndrome like lesion

國家自然科學(xué)基金(81571971、81060128、812718040)，廣西自然科學(xué)基金(0991144、2012jjAA40175)

林有坤

2016-11-15)