簡(jiǎn)潔，梁開如，余紹蘭，王青青，易曉戀，趙清平，石艷艷，謝成彬，夏春，高麗麗，羅娜，左鳳瓊，李婉宜

1. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教研室，成都 610041； 2. 四川省婦幼保健院婦女保健科，成都 610031； 3. 四川省婦幼保健院檢驗(yàn)科，成都 610031； 4. 四川省婦幼保健院婦科，成都 610031； 5. 四川省婦幼保健院病理科，成都 610031； 6. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，成都 610041

·論著·

成都市人乳頭瘤病毒16型感染與宮頸病變的相關(guān)性分析

簡(jiǎn)潔1，梁開如2，余紹蘭5，王青青5，易曉戀5，趙清平4，石艷艷3，謝成彬3，夏春4，高麗麗4，羅娜4，左鳳瓊6，李婉宜1

1. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教研室，成都 610041； 2. 四川省婦幼保健院婦女保健科，成都 610031； 3. 四川省婦幼保健院檢驗(yàn)科，成都 610031； 4. 四川省婦幼保健院婦科，成都 610031； 5. 四川省婦幼保健院病理科，成都 610031； 6. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，成都 610041

本研究旨在探討人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)16感染與宮頸病變的關(guān)系，為宮頸癌防治提供科學(xué)依據(jù)。通過(guò)核酸雜交法進(jìn)行HPV感染分型，納入1 057例HPV陽(yáng)性且行組織切片病理學(xué)檢查的患者，對(duì)各級(jí)別宮頸病變中HPV16構(gòu)成比、不同年齡組HPV16陽(yáng)性患者中宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅱ及以上病變的患病率，以及HPV16單一與多重感染患者中CIN Ⅱ及以上病變的患病率進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在1 057例HPV陽(yáng)性患者中，352例感染HPV16，CIN Ⅲ中HPV16構(gòu)成比最高，各級(jí)別病變中HPV16構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著病變級(jí)別增加，HPV16構(gòu)成比有增高趨勢(shì)(P<0.05)。不同年齡組HPV16陽(yáng)性患者中CIN Ⅱ及以上病變的患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨年齡增加而升高(P<0.05)。HPV16單一、雙重與三重以上感染患者中，CIN Ⅱ及以上病變的患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著感染型別種類增加，患病率降低(P<0.05)。本研究顯示，HPV16與高級(jí)別宮頸病變有較明顯的相關(guān)性，老年HPV16陽(yáng)性患者檢出宮頸癌的概率更高。因此，應(yīng)高度重視HPV16持續(xù)性感染，做到及時(shí)診斷與治療，以減少宮頸高級(jí)別病變和宮頸癌的發(fā)生。

人乳頭瘤病毒16；患病率；年齡；多重感染

宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤，也是發(fā)病率最高的女性生殖道惡性腫瘤之一。在我國(guó)，每年被診斷為宮頸癌的病例約7.5萬(wàn)，其中44%死亡[1]。大量流行病學(xué)及分子生物學(xué)資料證實(shí)，人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染為宮頸癌前病變和宮頸癌發(fā)生的必要條件[2]，特別是高危型HPV，其為宮頸癌重要的致病因子。有資料顯示，宮頸癌患者中HPV檢出率為99.7%，其中感染率最高的亞型為HPV16[3]。本研究根據(jù)病理診斷結(jié)果，對(duì)HPV16感染情況與宮頸病變進(jìn)行相關(guān)性分析，以探討HPV16感染在宮頸病變中的意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

所有HPV陽(yáng)性女性患者均為2013年1月—2015年12月于四川省婦幼保健院宮頸門診就診或行宮頸癌機(jī)會(huì)性篩查的人群，年齡16～76歲，共1 057例。 根據(jù)宮頸病理組織學(xué)檢查結(jié)果，將入選患者分為5組：宮頸炎組658例、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅰ組128例、CIN Ⅱ組200例、CIN Ⅲ組26例、宮頸癌組45例。

1.2 標(biāo)本收集與處理

將取材器插入子宮頸口1～1.5 cm，沿同一方向旋轉(zhuǎn)3圈取出并折斷刷頭，然后放入標(biāo)有患者編號(hào)且已加細(xì)胞保存液的取樣管中，擰緊瓶蓋，保存刷頭于瓶中并充分振蕩。

1.3 主要儀器與試劑

DNA提取試劑盒、HPV分型檢測(cè)試劑盒購(gòu)自潮州凱普生物化學(xué)有限公司。對(duì)21種HPV基因型進(jìn)行分型檢測(cè)，包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68共15種高危型，以及6、11、42、43、44、CP8340(81)共6種低危型。聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)儀為博日公司產(chǎn)品，醫(yī)用核酸分子快速雜交儀(凱普HHM-2)為廣東凱普生物科技股份有限公司產(chǎn)品。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

核酸雜交實(shí)驗(yàn)主要包括DNA提取、PCR擴(kuò)增、雜交及顯色，均按試劑盒說(shuō)明書操作。①DNA提取：用細(xì)胞裂解液提取DNA，保存于4 ℃冰箱備用。②PCR擴(kuò)增：總體積為25 μL，包括23.25 μL PCR混合液(含引物)、0.75 μL DNA聚合酶、待測(cè)模板DNA 1 μL。同時(shí)設(shè)置陰性、陽(yáng)性對(duì)照。③雜交及顯色：向雜交孔內(nèi)加入1 mL雜交液〔NaCl、十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate，SDS)〕，溫育后排出；將0.5 mL雜交液與冰水浴處理后的20 μL PCR產(chǎn)物混勻，加至Biodyne C膜(氨基化探針)，溫育10 min后進(jìn)行導(dǎo)流雜交；最后用雜交液沖洗膜。整個(gè)過(guò)程需在45 ℃條件下進(jìn)行，雜交液需預(yù)熱至45 ℃。雜交結(jié)束后用NBT/BCIP顯色。

1.5 結(jié)果判斷

觀察導(dǎo)流雜交膜上的內(nèi)對(duì)照點(diǎn)、Biotin點(diǎn)、陽(yáng)性對(duì)照點(diǎn)、陰性對(duì)照點(diǎn)及各雜交點(diǎn)，相應(yīng)位點(diǎn)出現(xiàn)清晰可見的藍(lán)紫色圓點(diǎn)即判斷為陽(yáng)性點(diǎn)。導(dǎo)流雜交膜上內(nèi)對(duì)照點(diǎn)、Biotin點(diǎn)及設(shè)置的陽(yáng)性對(duì)照點(diǎn)必須為陽(yáng)性結(jié)果，陰性對(duì)照必須不顯色。然后，根據(jù)試劑盒提供的HPV分型分布圖判斷HPV型別。如果有1個(gè)或1個(gè)以上HPV分型點(diǎn)為陽(yáng)性，代表該型別HPV檢測(cè)陽(yáng)性，結(jié)果為單一或混合感染。如果HPV分型點(diǎn)均為陰性，則判定HPV檢測(cè)陰性。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，χ2檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 目標(biāo)人群HPV16感染情況

HPV16在不同病變級(jí)別HPV陽(yáng)性患者中的構(gòu)成比見表1。HPV16總構(gòu)成比為33.30%，在CIN Ⅲ中構(gòu)成比最高(73.08%)，CINⅠ中構(gòu)成比最低(19.53%)，各級(jí)病變HPV16的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=125.59，P<0.05)；且隨著疾病級(jí)別增加，HPV16構(gòu)成比有明顯增高趨勢(shì)(趨勢(shì)性χ2=102.85，P<0.05)。

表1 各級(jí)宮頸病變中HPV16構(gòu)成比

Tab.1 The proportion of HPV16 in different cervical diseases

GroupnHPV16nProportionCervicitis65816424.92%CINⅠ1282519.53%CINⅡ20011256.00%CINⅢ261973.08%Cervicalcaner453271.11%Total105735233.30%

2.2 不同年齡組HPV16感染者中宮頸病變情況

不同年齡組HPV16感染者中CIN Ⅱ及以上病變(包括CIN Ⅱ、CIN Ⅲ及宮頸癌)情況見表2。結(jié)果表明，不同年齡組之間HPV16感染者中CIN Ⅱ及以上病變的患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.78，P<0.05)；且隨著年齡增加，HPV16感染者中CIN Ⅱ及以上病變的患病率有增加趨勢(shì)(線性趨勢(shì)χ2=5.52，P<0.05)。

2.3 HPV16單一及多重感染者中宮頸病變情況

在HPV16陽(yáng)性者的各級(jí)宮頸病變中，均以單一HPV16感染為主。在宮頸癌患者中，84.38%為HPV16單一感染，未見三重及以上多重感染，單一感染在各級(jí)病變中的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.18，P<0.05)。隨著病變級(jí)別增加，單一感染構(gòu)成比有增加趨勢(shì)(趨勢(shì)性χ2=10.26，P<0.05)。各級(jí)病變的雙重感染構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.75，P<0.05)，在CIN Ⅰ中構(gòu)成比最大。各級(jí)宮頸病變中單一及多重感染情況詳見表3。

表2 不同年齡組HPV16感染者中CIN Ⅱ及以上病變的患病率

Tab.2 The prevalence of HPV16 infection in the patients with CIN Ⅱand higher diseases in different age groups

Agegroup(year)nCINⅡandhigherdiseasesnPrevalence<301083835.19%30-5020810751.44%>50361850.00%Total35216346.31%

表3 各級(jí)宮頸病變中HPV單一及多重感染情況

Tab.3 Simple and multiple infections of HPV in different cervical diseases

GroupSimpleHPVsubtype(%)TwoHPVsubtypes(%)ThreeandmoreHPVsubtypes(%)Cervicitis100(60.98%)42(25.61%)22(13.41%)CINⅠ12(48.00%)10(40.00%)3(12.00%)CINⅡ88(78.57%)16(14.29%)8(7.14%)CINⅢ12(63.16%)5(26.32%)2(10.53%)Cervical caner27(84.38%)5(15.63%)0(0)

CIN Ⅱ及以上病變患者中HPV16單一及多重感染情況見表4。結(jié)果顯示，CIN Ⅱ及以上病變患者中HPV16單一與多重感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.19，P<0.05)。隨著HPV感染型別種類增加，CIN Ⅱ及以上病變的患病率有降低趨勢(shì)(趨勢(shì)性χ2=13.07，P<0.05)。

本研究所有HPV雙重感染患者中，除16型外的另一HPV型別中，高危型主要為58型(15/78)、52型(13/78)和18型(9/78)，低危型主要為81型(5/78)、6型(4/78)和11型(2/78)。HPV16陽(yáng)性CIN Ⅱ及以上病變患者主要為單一感染和雙重感染，雙重感染另一型別主要為58、33及18型，僅2例為低危型(HPV16+6、HPV16+44)。

表4 HPV16單一及多重感染在CIN Ⅱ及以上病變中的構(gòu)成比

Tab.4 The prevalence of HPV16 infection in the patients with CIN Ⅱ and higher diseases in simple and multiple infections of HPV

GroupnCINⅡandhigherdiseasesnPrevalenceSimpleHPVsubtype23912753.14%TwoHPVsubtypes782633.33%Threeandmore HPVsubtypes351028.57%Total35216346.31%

3 討論

HPV廣泛存在于自然界中，無(wú)包膜，能特異感染人皮膚和黏膜上皮細(xì)胞，引起組織異常增生[4]。目前，經(jīng)全基因測(cè)序證實(shí)HPV型別已超過(guò)200種[5]，根據(jù)致癌危險(xiǎn)性將其分為低危型HPV和高危型HPV。低危型HPV主要引起生殖道濕疣、扁平濕疣及CIN Ⅰ，而高危型HPV感染主要引起CIN Ⅱ、CIN Ⅲ和宮頸癌[6]。2015年《美國(guó)宮頸癌篩查過(guò)渡期臨床指南》中提到，對(duì)于>25歲女性，單一HPV檢測(cè)可成為細(xì)胞學(xué)篩查以外的選擇；且推薦30～65歲的女性每5年做一次細(xì)胞學(xué)與HPV聯(lián)合篩查[7]。

HPV16是大部分地區(qū)檢出率最高[8-10]的高危型HPV，其表達(dá)的3種癌蛋白E5、E6、E7對(duì)宮頸上皮細(xì)胞有刺激生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化的功能。E6、E7在癌細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，促使病毒DNA整合至宿主細(xì)胞染色體基因組的脆性位點(diǎn)處，分別干預(yù)P53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，Rb)蛋白的表達(dá)，使其失去對(duì)細(xì)胞周期的正常調(diào)控，引起細(xì)胞無(wú)限增生并向惡性轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮致癌作用。E5在癌癥發(fā)生早期階段通過(guò)干預(yù)細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體通路[11]、干擾細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴激酶、促進(jìn)病毒癌基因轉(zhuǎn)化等過(guò)程而發(fā)揮致癌作用。E5還能下調(diào)miRNA 196a[12]，并通過(guò)與人白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA) Ⅰ類分子結(jié)合協(xié)助感染細(xì)胞免疫逃逸[13]，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。E5可與E6、E7協(xié)同發(fā)揮更強(qiáng)的致宮頸癌作用[14-15]。

在1 057例不同級(jí)別宮頸病變HPV陽(yáng)性患者中，352例HPV16陽(yáng)性，CIN Ⅲ中HPV16構(gòu)成比最高，為73.08%，與宮頸炎、CIN Ⅰ、CIN Ⅱ、宮頸癌相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=125.59，P<0.05)。隨著病程加重，HPV16的構(gòu)成比有增加趨勢(shì)(趨勢(shì)性χ2=102.85，P<0.05)。該結(jié)果也證實(shí)HPV16持續(xù)性感染有更明確的致癌風(fēng)險(xiǎn)[16]。

本研究將患者按年齡分組，HPV16感染主要集中在30～50歲。在所有感染HPV16的患者中，>50歲組CIN Ⅱ及以上病變的患病率最高。隨著年齡增加，CIN Ⅱ及以上病變的患病率有增加趨勢(shì)。相關(guān)研究表明，免疫狀況好、抵抗力強(qiáng)者機(jī)體可自行清除HPV感染。隨著年齡增加，機(jī)體免疫力和抵抗力降低，無(wú)法自行清除HPV，臨床及病理改變的概率增加，更有可能導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生[17]。

在HPV16陽(yáng)性各級(jí)別宮頸病變患者中，均以單一HPV16感染為主，且隨著病變級(jí)別增加，單一感染構(gòu)成比增加。而在HPV16陽(yáng)性宮頸癌患者中，84.38%為單一感染，無(wú)三重及以上多重感染，雙重感染另一型別只有高危型HPV58和HPV45，無(wú)低危型，表明宮頸癌主要由高危型HPV感染所致。單一感染與多重感染患者中，CIN Ⅱ及以上病變的患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著感染型別種類增加，患病率有降低趨勢(shì)，與相關(guān)文獻(xiàn)有差異[18-19]。綜上所述，本研究認(rèn)為多重感染會(huì)增加上皮癌變的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)高級(jí)別病變的發(fā)生未見明顯促進(jìn)作用。

目前研究表明，不同地區(qū)的HPV感染型別存在差異，但其主要感染型別及致病型別中均包含16型[20-22]。有研究表明，HPV16持續(xù)感染者在隨后幾年內(nèi)罹患CIN Ⅲ的風(fēng)險(xiǎn)接近10%[23]。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)提出，HPV16陽(yáng)性患者應(yīng)行陰道鏡檢查。本研究也顯示，宮頸高級(jí)別病變中HPV感染主要為HPV16感染，老年HPV16陽(yáng)性者被檢出CIN Ⅱ及以上病變的概率更大，多重感染并不影響疾病的發(fā)生發(fā)展，單一HPV16感染與疾病具有更大的相關(guān)性。本研究提醒人們應(yīng)重視HPV16持續(xù)性感染，并按相關(guān)指南進(jìn)行篩查與復(fù)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)與治療，減少宮頸高級(jí)病變的發(fā)生。

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. LI Wanyi, E-mail：hxliwany@126.com

Correlation analysis between human papillomavirus 16 infection and cervical diseases in Chengdu

JIAN Jie1, LIANG Kairu2, YU Shaolan5, WANG Qingqing5, YI Xiaolian5, ZHAO Qingping4, SHI Yanyan3, XIE Chengbin3, XIA Chun4, GAO Lili4, LUO Na4, ZUO Fengqiong6, LI Wanyi1

1.DepartmentofMicrobiology,WestChinaofPreclinicalandForensicMedicine,SichuanUniversity,Chengdu610041,China; 2.DepartmentofWomen’sHealthCare,MaternalandChildHealthCareHospitalofSichuanProvince,Chengdu610031,China; 3.DepartmentofLaboratory,MaternalandChildHealthCareHospitalofSichuanProvince,Chengdu610031,China; 4.DepartmentofGynaecology,MaternalandChildHealthCareHospitalofSichuanProvince,Chengdu610031,China; 5.DepartmentofPathology,MaternalandChildHealthCareHospitalofSichuanProvince,Chengdu610031,China; 6.DepartmentofImmunology,WestChinaofPreclinicalandForensicMedicine,SichuanUniversity,Chengdu610041,China

The present paper aims to investigate the relationship between human papillomavirus 16 (HPV16) infection in cervical diseases, and to provide scientific basis for prevention and treatment of cervical cancer. The proportion of HPV16 in different cervical diseases, the prevalence of HPV16 infection in the patients with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) Ⅱ and higher diseases in different age groups, and the prevalence of simple and multiple infections of HPV were analyzed. A total of 1 057 patients infected with HPV were selected, and subjected to sub-typing for HPVs. The results revealed that 352 patients were HPV16 positive and the proportion of HPV16 detection was the highest in CIN Ⅲ group. The proportion of HPV16 positive was significantly different among varied cervical diseases (P<0.05) and it gradually increased along with the increased disease grade (P<0.05). There were significant differences in the prevalence of HPV16 infection in the patients with CIN Ⅱ and higher diseases among different age groups (P<0.05). The prevalence increased with the increased age (P<0.05). The prevalence of HPV16 infection in the patients with CIN Ⅱ and higher diseases was significant different between HPV simple and multiple infections (P<0.05). With types of HPV increasing, the prevalence showed a tendency of increase. The research indicates that there is certain relationship between HPV16 infection and high-grade cervical lesions. The older persons infected with HPV16 have the greater risks for cervical cancer. Taking the persistent infection of HPV16 into account, timely diagnosis and treatment for HPV infection could reduce the occurrence of high-grade CIN and cervical cancer.

Human papillomavirus 16; Prevalence; Age; Multiple infection

四川省科技廳基金(2012JY0017)

李婉宜

2016-11-09)