陳晶晶 趙宗珉

感染性疾病所致老年不明原因發(fā)熱

陳晶晶 趙宗珉

趙宗珉 教授

雖然對于不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin,FUO)病因進行探討的研究眾多,但是以老年人為主體進行的研究并不多,而對于感染性疾病所致老年FUO的研究則更加少之又少。研究證實,感染性疾病是老年FUO最常見的病因[1-4]。與年輕人相比,老年人更容易發(fā)生感染,包括常見感染在內(nèi)的各種感染性疾病的發(fā)病率及死亡率均明顯增高。

1 老年FUO常見感染性疾病病因

Hayakawa等[1]對所收集的1978～2011年針對老年FUO進行的調(diào)查研究加以分析[5-11],結(jié)果顯示,老年FUO的主要原因分別是感染性疾病(14.8%～60%,平均為40.3%)及結(jié)締組織病(4.5%～36.1%,平均為17.3%)。Knockaert等[12]研究顯示,隨著年齡增長,感染性疾病所致FUO的比例明顯下降,這種趨勢在年齡>70歲的老年人中更為明顯。從感染性疾病的疾病譜來看,老年FUO與年輕人FUO之間存在明顯不同。結(jié)核病(肺外結(jié)核病)、腹腔膿腫和盆腔膿腫、感染性心內(nèi)膜炎是老年病人常見的感染性疾病。

1.1 結(jié)核病 Hayakawa等[1]的研究顯示結(jié)核病在老年FUO病因中所占比例為8.1%～27.3%,平均在15.6%,明顯高于在年輕人FUO病因中所占比例。Knockaert等[6]的研究顯示,老年FUO病因中12%為結(jié)核病,而年輕人FUO病因中僅有2%為結(jié)核病。在這項研究中,結(jié)核病占老年感染性疾病的50%。而早期研究顯示,結(jié)核病占感染性疾病的20%。老年感染結(jié)核病的概率增加多與自身的基礎(chǔ)疾病相關(guān),例如糖尿病、腎功能不全、惡性腫瘤等,多為之前的結(jié)核病復(fù)發(fā)所致[13]。老年人與年輕人患結(jié)核病時的臨床表現(xiàn)不同,通常是隱襲性或非特異性的,影像學(xué)表現(xiàn)也不一樣。癥狀上可能出現(xiàn)虛弱、不明原因的體質(zhì)量下降、發(fā)熱或認(rèn)知障礙。貧血、盜汗、結(jié)核菌素(PPD)試驗陽性在老年病人中并不常見。有時胸腔積液可能是疾病的唯一表現(xiàn)。老年人更容易發(fā)生粟粒性肺結(jié)核,播散到淋巴結(jié)、骨、腎臟、胃腸道和皮膚時更不易確診[10]。許多老年結(jié)核病通過尸檢方得以明確診斷,這說明了老年人通過臨床診斷結(jié)核病的困難性。

1.2 腹腔膿腫 Knockaert等[6]研究發(fā)現(xiàn)腹腔膿腫在老年FUO病因中所占比例為4%,而先前的研究提示膿腫的病人比例更高。這種下降與廣泛使用超聲、CT檢查使膿腫更早被發(fā)現(xiàn),從而減少病人發(fā)展為FUO的機會有關(guān)。不同部位的腹腔膿腫有不同的臨床表現(xiàn)。肝膿腫、腹膜內(nèi)膿腫、膽囊炎通常會出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉。大多數(shù)肝膿腫、脾膿腫、腹膜內(nèi)膿腫的病人查體時會出現(xiàn)腹部輕壓痛。與年輕人相比,老年病人通常表現(xiàn)為長期不適,存在臨床癥狀和體征都不明顯的亞急性過程。有學(xué)者提出對于腹腔內(nèi)包塊,老年病人并不像年輕病人那樣出現(xiàn)急性腹痛,不適感更少,但這種看法未得到一致認(rèn)可。老年病人在發(fā)生嚴(yán)重的、甚至危及生命的腹腔內(nèi)疾病(如壞死性膽囊炎、腹主動脈瘤破裂、腸道穿孔)時有可能表現(xiàn)為輕微腹痛,尤其是在病人合并糖尿病慢性病變(神經(jīng)病變)以及長期使用某種藥物(比如皮質(zhì)類固醇或疼痛緩解劑)時。老年病人的腹壁肌緊張也明顯減弱或消失[14]。

1.3 感染性心內(nèi)膜炎 感染性心內(nèi)膜炎在老年FUO病因中所占比例日漸增多。Hayakawa等[1]的研究顯示感染性心內(nèi)膜炎所占比例在2.1%～13.6%,平均為4.8%。裝有人工瓣膜的老年人患病率有所增加;醫(yī)院獲得性血流感染也更為常見,心臟瓣膜疾病病人發(fā)生率更高。鏈球菌和葡萄球菌是主要病原體,80%的老年感染性心內(nèi)膜炎病人可分離出這2種病原體。研究顯示老年病人中腸球菌的致病率較高。另外,從結(jié)腸癌合并感染性心內(nèi)膜炎病人體內(nèi)分離的牛腸球菌也較為常見。不同病原菌感染的臨床表現(xiàn)無顯著不同。老年感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生在二尖瓣的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)生在主動脈瓣[15]。初始感染部位包括口腔、泌尿生殖道(尤其是在侵入性操作之后)、皮膚以及比較少見的胃腸道。因結(jié)腸病變導(dǎo)致細(xì)菌經(jīng)消化道以及因前列腺或膀胱疾病導(dǎo)致細(xì)菌經(jīng)泌尿道造成感染性心內(nèi)膜炎的情況在老年病人中越來越多見,所以在診斷時應(yīng)注意以上2種途徑,并且強調(diào)老年病人在進行內(nèi)鏡檢查前預(yù)防性應(yīng)用抗生素的重要性。老年病人中起搏器性感染性心內(nèi)膜炎最為常見,診斷困難,預(yù)后不良[16]。老年感染性心內(nèi)膜炎病人的主要癥狀多為非特異性的,如嗜睡、疲乏、周身乏力、厭食、體質(zhì)量下降。老年病人的心臟雜音可能被誤認(rèn)為心瓣膜鈣化或退行性改變所致而被忽略。有時老年感染性心內(nèi)膜炎可能與卒中、周圍神經(jīng)系統(tǒng)異常等疾病同時出現(xiàn)。使用Duke標(biāo)準(zhǔn)診斷感染性心內(nèi)膜炎時發(fā)現(xiàn),老年病人與年輕病人在長期發(fā)熱、心力衰竭、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)病變、致病菌分布等方面并無差異,但老年病人常出現(xiàn)腎功能不全和腫瘤。

1.4 骨髓炎 老年FUO病因中骨髓炎比較罕見。感染來源于血行播散或周圍組織感染擴散。血源性骨髓炎主要累及椎骨,也可累及長骨(如股骨、脛骨、肱骨)。老年血源性骨髓炎多為單一病原體感染,多為金黃色葡萄球菌,其次為β溶血性鏈球菌,來源于泌尿生殖器感染的革蘭陰性需氧桿菌也可引起血源性骨髓炎。血管功能不全(如糖尿病、動脈粥樣硬化或脈管炎)和神經(jīng)病變(如糖尿病)是導(dǎo)致老年人足部和足趾部小骨骨髓炎的常見因素。壓力性潰瘍可以同時發(fā)生潛在的骨髓炎,這種潛在的骨髓炎在臨床上很難區(qū)分是感染還是周圍軟組織定植。>50%的感染性骨髓炎(鄰近感染播散性骨髓炎)病例致病菌為金黃色葡萄球菌。與之相比,血源性骨髓炎常可出現(xiàn)包括革蘭陰性菌及厭氧菌在內(nèi)的多種病原微生物混合感染。發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌通常包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、革蘭陰性需氧桿菌及厭氧菌。從竇道分離出的普通病原體除金黃色葡萄菌外,均不能確定為真正導(dǎo)致骨髓炎的責(zé)任病原菌,因此,慢性骨髓炎的細(xì)菌學(xué)診斷必須依據(jù)準(zhǔn)確的骨培養(yǎng)。椎骨骨髓炎可能是遠(yuǎn)處感染通過血行播散所致。更為少見的是,在男性泌尿道感染中,需氧的革蘭陰性桿菌可通過Batson靜脈叢上升到達(dá)腰椎?；撔宰倒枪撬柩妆仨毰c老年人常見的結(jié)核性椎骨骨髓炎相鑒別[17]。骨髓炎在普通病人和老年病人的主要表現(xiàn)是疼痛和發(fā)熱。然而,一些合并壓力性潰瘍以及患有足部骨髓炎的糖尿病病人,因為身體較為虛弱,疼痛的表現(xiàn)可能并不明顯。

1.5 病毒感染 病毒感染引起老年FUO較為少見。少數(shù)病毒如巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒和人類免疫缺陷病毒(HIV)可引起FUO。發(fā)生皰疹病毒、CMV和EB病毒感染可出現(xiàn)長期發(fā)熱,全身癥狀明顯,局部器官無特殊表現(xiàn),老年病人尤甚。這些病毒感染常累及淋巴結(jié),但當(dāng)淋巴結(jié)無明顯腫大時,體格檢查常常會忽略。老年人也可以發(fā)生傳染性單核細(xì)胞增多癥。當(dāng)病人淋巴細(xì)胞增多并出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞,血清學(xué)試驗可以確診。當(dāng)初始檢查結(jié)果為陰性時,對于疑似病例,可在發(fā)病2～3周后重復(fù)檢測。

HIV感染是年輕性活躍人群常見疾病,老年病人少見。近年來研究顯示老年病人有所增加。1996年美國國家疾病控制與預(yù)防中心報道12%的HIV病人為>65歲的老年人。老年HIV感染的危險因素與年輕人相同:性行為、靜脈注射毒品、輸血。同時,老年人免疫力低下也是發(fā)病危險因素。HIV感染病人發(fā)熱的主要原因是HIV急性感染、播散性分枝桿菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎、CMV感染、播散性組織胞漿菌病、淋巴瘤。HIV感染及艾滋病(AIDS)的老年病人很多情況下更易被忽視,甚至是在他們出現(xiàn)與年輕人同樣的條件致病菌感染時。這組人群中出現(xiàn)的癥狀可能因為與其他疾病癥狀相似而難以確診。老年AIDS病人出現(xiàn)條件致病菌感染癥狀時,常被當(dāng)作其他疾病進行治療,比如腦血管疾病、細(xì)菌或病毒性肺炎、營養(yǎng)不良或潛在的惡性腫瘤。例如HIV癡呆可能被當(dāng)作阿爾茨海默病或帕金森病。同樣,有慢性心臟病的老年耶氏肺孢子菌肺炎病人可能被誤診為心力衰竭。因此,許多時候老年HIV感染常確診較晚。

2 老年FUO的診斷與治療

感染性疾病,尤其是老年結(jié)核病導(dǎo)致老年FUO的診治存在很大的困難,需要全面檢查和詳細(xì)分析。適宜的處理是完善病史和體格檢查,注重腹腔內(nèi)部疾病、心臟病、結(jié)核、骨骼肌肉障礙及腫瘤的癥狀體征,完善胸片、實驗室檢查、腹部影像學(xué)檢查、反復(fù)血培養(yǎng)及超聲心動圖檢查[18]。老年人發(fā)生瓣膜改變(退行性變或鈣化)及安裝人工瓣膜的情況較多,這使得經(jīng)胸超聲心動圖的敏感度減少45%。老年經(jīng)食道超聲心動圖檢查可增加45%感染性心內(nèi)膜炎的診斷率。

腹部超聲因其費用低,檢查信息豐富而成為FUO病人首先需要檢查的項目。接下來可進行胸部CT掃描和腹部CT掃描[1,3]。腹部CT掃描在檢測腹腔內(nèi)部疾病時有重要作用,其診斷價值高并且在腹腔膿腫和淋巴組織增殖性疾病這2種FUO病因鑒別診斷時發(fā)揮重要作用[19]。這些檢查不僅有助于出現(xiàn)癥狀和體征并懷疑有腹腔疾病病人的診斷,而且即使對病變部位不清的病人也是有益的。盡管僅依靠影像學(xué)檢查結(jié)果不能做出確診,但可以區(qū)分異常組織,有助于臨床醫(yī)師穿刺、抽吸或者引流定位。MRI僅適用于證實其他檢查結(jié)果或診斷不清時。如果沒有明顯的癥狀和體征,CT和MRI因檢查集中于身體的某一部位,臨床價值有限。核成像技術(shù)因其低毒性和優(yōu)秀的檢驗特性而被用于潛在感染和炎癥病灶的定位[20]。

因為老年結(jié)核病癥狀及放射學(xué)特征常不典型,診斷困難,容易漏診,并影響進一步診治,所以對于老年FUO常規(guī)推薦篩查結(jié)核病。老年結(jié)核病臨床表現(xiàn)差異大,臨床醫(yī)生應(yīng)在疾病早期就采取適當(dāng)?shù)臋z測方法。PPD試驗是診斷結(jié)核的首選方法。然而健康的老人也可能因既往感染而呈現(xiàn)陽性結(jié)果,而一些真正患有結(jié)核病的老人則可呈陰性反應(yīng),所以PPD試驗結(jié)果需認(rèn)真分析。對于多年未做過皮試或從未檢測過的具有高風(fēng)險的老年人推薦進行2個步驟的PPD。在一項研究中,86.2%患有結(jié)核的年輕人出現(xiàn)PPD 陽性,但老年人僅為67.6%。老年人PPD試驗陽性率低可能源于T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答受損。痰涂片查結(jié)核分枝桿菌和痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)是常規(guī)檢查項目,一些病例需要支氣管肺泡灌洗和活檢,開胸肺活檢較為少見。痰涂片查結(jié)核分枝桿菌需要在清晨收集3口痰液樣本進行顯微鏡檢查。50%的病人痰涂片抗酸桿菌陽性。因為尿和胃灌洗液樣本中存在分枝桿菌正常菌群,易引起假陽性,所以不推薦檢測。如果懷疑肺外結(jié)核病,可進行組織學(xué)檢查和培養(yǎng)。粟粒性結(jié)核、腹膜結(jié)核時PPD試驗常為陰性,50%肺外結(jié)核病病人胸片正常,這2種有效的檢測方法通常在此時用處不大。80%～90%粟粒性肺結(jié)核和肝結(jié)核行活檢提示肉芽腫,僅一半的病人骨髓活檢提示肉芽腫。DNA技術(shù),如聚合酶鏈反應(yīng)和基因探針,可能對于老年結(jié)核病人有診斷意義。結(jié)核作為引起老年人FUO的重要原因,在出現(xiàn)臨床狀態(tài)快速惡化時,需要進行診斷性抗結(jié)核治療。許多病人依據(jù)治療反應(yīng)才能確定診斷,因此,對那些已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的病人,應(yīng)該在確定診斷前就開始治療。

在進行全面詳盡的診斷分析而仍然無法確診時,常對于臨床狀態(tài)欠佳的老年病人診斷性給予10～14 d廣譜抗生素治療,觀察抗生素治療效果[21]。選用抗感染藥物作診斷性治療時,應(yīng)遵循的原則是:診斷的唯一性、藥物的針對性、結(jié)果的可判性。盡量選用針對所懷疑的病原體有特效,而對其他病原無效的藥物,切勿出現(xiàn)所謂能夠覆蓋所有病原體的超廣覆蓋的用藥方案。藥物劑量應(yīng)充足并完成整個療程,無特殊原因不得隨便更換試驗藥物。需要注意的是,一些導(dǎo)致FUO的感染性疾病如結(jié)核病、布魯菌病,臨床上可以表現(xiàn)出間歇性發(fā)熱,病人可在尚未明確診斷或抗感染藥物尚未發(fā)揮作用前自行熱退,從而造成診斷上的偏差,所以對治療反應(yīng)進行判斷時,不要將疾病臨床表現(xiàn)與治療反應(yīng)之間的前后關(guān)系簡單地等同于因果關(guān)系。而對一些治療效果不理想的病人應(yīng)該遵循重復(fù)性原則,對治療前后情況加以對比以期找到導(dǎo)致發(fā)熱的原因。

總之,感染性疾病在導(dǎo)致老年FUO的病因中仍然占據(jù)重要地位,臨床醫(yī)生必須掌握感染性疾病的基礎(chǔ)知識及進展,在臨床工作上加強感染性疾病的病原微生物學(xué)思維,同時掌握大量的非感染性疾病的相關(guān)知識,才能從眾多導(dǎo)致老年FUO的疾病中找出病因。

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2016-12-14)