趙歡 胡雪君

老年人腫瘤相關(guān)性發(fā)熱的診治進展

趙歡 胡雪君

胡雪君 教授

惡性腫瘤是老年人主要死因之一。老年腫瘤病人出現(xiàn)發(fā)熱的機制復(fù)雜,通常見于腫瘤合并感染所引起的發(fā)熱及腫瘤熱。但由于老年病人常合并多種慢性疾病,極易掩蓋病情,發(fā)熱原因鑒別困難,延誤診治。本文就近年來老年人腫瘤相關(guān)性發(fā)熱的診治進展做一綜述。

1 合并感染

腫瘤合并感染所引起的發(fā)熱是老年腫瘤病人發(fā)熱的首要病因,指腫瘤本身及診治過程中破壞自身屏障、抑制免疫反應(yīng),導(dǎo)致感染從而引起的發(fā)熱。腫瘤診治過程中放療、化療、使用免疫抑制藥物、留置導(dǎo)尿管等都容易抑制免疫系統(tǒng)的功能,造成機會感染。老年病人感染常見于呼吸道感染、敗血癥、結(jié)核、泌尿系感染、膽道感染等。致病病原體中,耐藥細菌、流感病毒和霉菌為老年腫瘤病人伴發(fā)感染的主要因素。因此,在對老年人免疫功能狀態(tài)進行系統(tǒng)評估及改善的同時,我們還應(yīng)加強實驗室檢查,包括血清學(xué)檢測、特異性抗原及分子生物學(xué)檢測等,以免影像學(xué)改變及細菌學(xué)指標無法及時、準確地提示病情而延誤診治。在近年來對C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(NEUT)和中性粒細胞百分比及血清降鈣素原(PCT)等的分析中[1],腫瘤晚期病人的腫瘤熱組與感染組及對照組的CRP水平均升高,提示CRP無法準確判斷是否存在感染;細菌感染病人PCT高表達,腫瘤熱組PCT低表達,提示PCT在鑒別終末期腫瘤病人的腫瘤熱與感染性發(fā)熱有重要意義。無論在血液系統(tǒng)腫瘤[2-4],還是實體瘤[5-6]的研究中都提示,PCT是有意義的診斷和預(yù)后評估指標。此外,粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是近年來備受關(guān)注的特異性實驗室檢測項目,既往研究顯示,G-CSF在感染中有較高陽性率,可以相對準確地辨別是否存在細菌感染[7-8]。

2 腫瘤性發(fā)熱

腫瘤性發(fā)熱(neoplastic fever)的機制目前并不明確,常常由腫瘤負荷增加或腫瘤快速增殖引起,也可能與腫瘤壞死、腫瘤壞死因子(TNF)的釋放和其他致熱源細胞因子的釋放有關(guān)。目前腫瘤性發(fā)熱的診斷標準為:(1)每天≥1次體溫>37.8 ℃;(2)發(fā)熱持續(xù)時間>2周;(3)在以下方面缺少感染證據(jù):體格檢查,實驗室檢查(如痰涂片或痰培養(yǎng),血、尿、便、骨髓、腦脊液、胸腔積液培養(yǎng)),影像學(xué)檢查(如胸部X線、頭部、腹部及盆腔CT),并排除局部病變;(4)排除變態(tài)反應(yīng)機制(如藥物過敏、輸血反應(yīng)、放療或化療藥物反應(yīng));(5)對經(jīng)驗性抗感染治療≥1周無效。除以上標準,萘普生可完全控制發(fā)熱,并在接受恰當(dāng)?shù)妮疗丈委煏r可以維持正常體溫,可提示腫瘤性發(fā)熱。腫瘤性發(fā)熱可發(fā)生于所有的惡性腫瘤,但主要發(fā)生在惡性淋巴瘤、急性白血病等非實體瘤病人,以及肝細胞癌、腎細胞癌、肺癌等實體瘤病人,少數(shù)可發(fā)生在心房黏液瘤等良性腫瘤中。

發(fā)熱是淋巴瘤最常見的表現(xiàn),它可以作為淋巴瘤的首發(fā)表現(xiàn),也可以出現(xiàn)在晚期淋巴瘤病人中。有些病人可出現(xiàn)淋巴瘤的B癥狀(包括發(fā)熱、盜汗、消瘦等全身癥狀),有25%霍奇金淋巴瘤病人存在B癥狀[9]。在近年研究中發(fā)現(xiàn),淋巴瘤病人外周血白介素(IL)-6、IL-10水平升高,且B癥狀與IL-6水平相關(guān)[10]。B癥狀被認為與病人預(yù)后差相關(guān),因此被包含在疾病的分期,并幫助淋巴瘤治療策略的選擇。血清乳酸脫氫酶(LDH)增高不僅提示診斷,也是老年惡性淋巴瘤的不良預(yù)后因素。除此之外,淋巴結(jié)腫大、脾大、不明原因性貧血、不明原因性血小板減少也可提示診斷,影像學(xué)檢查、骨髓穿刺和全面查體通?？梢园l(fā)現(xiàn)病變累及的部位。

急性白血病中,老年人發(fā)病率最高的是急性髓系白血病?？赡苁怯捎陔S著年齡的增長,老年人的血液系統(tǒng)出現(xiàn)退行性病變,導(dǎo)致病人體內(nèi)的骨髓造血干細胞發(fā)生惡性克隆性改變,從而導(dǎo)致病人造血系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂。由于其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多組織、多器官等特點,很容易被誤認為感染、貧血等常見疾病,對不規(guī)則發(fā)熱伴貧血、關(guān)節(jié)疼痛及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)等的老年病人應(yīng)考慮到白血病的可能,并盡早進行血液檢查,以免誤診。

高達20%的腎細胞癌病人存在發(fā)熱、有時伴乏力和消瘦等全身反應(yīng)[9]。促紅細胞生成素(EPO)引起鏡下血尿或紅細胞增多有助于腎細胞癌的診斷,血清堿性磷酸酶升高的病人,在排除肝臟病變和骨骼病變后,也應(yīng)考慮腎細胞癌的可能。在腎細胞癌病人中,血清IL-6水平的增加與腫瘤性發(fā)熱相關(guān)[11-13]。另外,在既往研究中報道,腎細胞癌腫瘤直徑每增加1 cm,出現(xiàn)全身癥狀的概率增加至1.54倍,提示腫瘤的體積越大,炎癥因子的濃度可能越大,發(fā)熱等全身反應(yīng)發(fā)生概率越高[14]。

除以上常見腫瘤外,嗜鉻細胞瘤常與發(fā)作性高血壓伴發(fā),體溫隨著血壓升高而增高,隨著血壓降低而降至正常,這有助于嗜鉻細胞瘤的診斷?？ㄋ固芈∈且环N免疫系統(tǒng)亢進的少見的淋巴增生性疾病,IL-6的過多生成導(dǎo)致了發(fā)熱、盜汗、惡病質(zhì)等全身癥狀,因此可以使用抗IL-6藥物治療預(yù)后不好的卡斯特曼病。近期一項研究證實,接受單抗治療的病人的腫瘤反應(yīng)和全身免疫反應(yīng)持久[15],提示IL-6的廣泛使用將有助于其他全身免疫相關(guān)腫瘤的治療。

3 治療

在老年腫瘤熱的大多數(shù)病例中,治療目標都集中于已診斷及尚未診斷的腫瘤本身的治療,然而大部分腫瘤無法得到有效治療。在晚期腫瘤的姑息性治療過程中,由于代謝需求增加,發(fā)熱也會頻繁加重,易造成腫瘤病人惡病質(zhì),給病人帶來極大痛苦。腫瘤性發(fā)熱的常用治療藥物有對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)及抑制性細胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ、TNF-α)。

近期研究發(fā)現(xiàn),沙利度胺可有效控制麻風(fēng)相關(guān)發(fā)熱,它是一種廣譜的免疫調(diào)節(jié)藥物,但其可引起藥物的抗增殖效應(yīng)和致畸效應(yīng)[16]。沙利度胺退熱機制可能是它可增強活性T細胞釋放IL-2和IFN,抑制調(diào)節(jié)性T細胞的免疫抑制效應(yīng),增強NK細胞介導(dǎo)的細胞毒性,抑制TNF-α和其他細胞因子(如IL-6)的釋放[17]。研究發(fā)現(xiàn),沙利度胺對全身癥狀如腫瘤惡病質(zhì)、疼痛、惡心、失眠等都有效,可以減輕晚期癌癥病人癥狀,提高病人生存質(zhì)量[18]。而在另一項對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤IL-2/IFN治療病人的回顧性研究中,發(fā)熱是有效免疫反應(yīng)的癥狀之一,沒接受對乙酰氨基酚治療組比接受對乙酰氨基酚治療組擁有更多的長期生存病人[19],此研究雖無法證實體溫與客觀療效評價之間的關(guān)聯(lián),但仍提出并嘗試繼續(xù)證實,高熱可以作為IL-2/IFN治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人改善生存率的生物標志。因此,關(guān)于免疫治療中的發(fā)熱,需要有進一步的研究,來探索發(fā)熱可能在抗腫瘤免疫治療中扮演的角色。

除了感染性發(fā)熱、腫瘤性發(fā)熱,輸血、血栓形成和藥物等也可引起老年病人的發(fā)熱,近年來也有很多研究和病例分析提出了老年腫瘤病人發(fā)熱診治的新觀點。有研究顯示,焦慮在老年腫瘤病人有著高發(fā)病率,且常伴有復(fù)雜的身體狀況如發(fā)熱,這種心因性發(fā)熱雖不常見,但極易與感染性發(fā)熱及腫瘤熱混淆,恰當(dāng)?shù)目菇箲]及抗抑郁治療可避免對病人的抗腫瘤治療造成影響[20]。而術(shù)后非感染性發(fā)熱可能作為宿主反應(yīng)的指示劑,從而幫助更精確地預(yù)測預(yù)后以及發(fā)現(xiàn)新的治療策略[21]。

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110001遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科

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2016-12-14)