穆杰 王慶國 王雪茜 程發(fā)峰 王梓松 朱文翔 李長香 翟昌明 馬重陽

·學(xué)術(shù)論壇·

論肝郁生痰為非酒精性脂肪肝病機(jī)

穆杰 王慶國 王雪茜 程發(fā)峰 王梓松 朱文翔 李長香 翟昌明 馬重陽

非酒精性脂肪肝病因多責(zé)于高脂飲食，基于“多食肥甘，易生痰濕”的理論多言其痰濕內(nèi)阻為主而治療重于化痰濕，然現(xiàn)臨床中非酒精性脂肪肝病機(jī)則多遵肝郁為始、痰濕致病的病機(jī)發(fā)展過程，即非酒精性脂肪肝的病機(jī)為肝郁生痰為主，治療時(shí)不可單重化痰而忽視從肝主疏泄論治的重要性。

非酒精性脂肪肝； 慢性應(yīng)激； 肝郁生痰； 病機(jī)

隨著社會學(xué)習(xí)、工作壓力的逐漸增大，人們焦慮、抑郁等情緒普遍存在，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率、發(fā)病年齡與范圍分布的逐漸擴(kuò)大趨勢，其發(fā)病與慢性應(yīng)激的相關(guān)性逐漸成為科學(xué)研究的焦點(diǎn)。中醫(yī)理論早有肝郁生痰的病機(jī)說理，而現(xiàn)代臨床中慢性心理應(yīng)激的普遍狀態(tài)作為情志病因引起的非酒精性脂肪肝多遵循肝郁為始、痰濕致病的病理變化過程，因此治療中不可單重視化痰而忽略疏肝。本文基于肝郁生痰的中醫(yī)理論基礎(chǔ)與現(xiàn)代科學(xué)研究，探討現(xiàn)代臨床中非酒精性脂肪肝肝郁生痰的病理變化過程，望為臨床解決實(shí)際問題提供理論支持。

1 非酒精性脂肪肝病機(jī)探析

1.1 肝郁當(dāng)為始發(fā)病機(jī)

現(xiàn)今臨床中，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率持續(xù)增高，發(fā)病年齡及人群分布逐漸擴(kuò)大[1]，而未及時(shí)治療易發(fā)展為肝纖維化、肝硬化等疾病。在非酒精性脂肪肝的早期研究中，本病發(fā)病因素多責(zé)于高脂飲食，近年來，雖然人們逐漸具備健康飲食、合理膳食的觀念，非酒精性脂肪肝發(fā)病率仍居高不下，其發(fā)病年齡及范圍分布同樣呈擴(kuò)大趨勢。

社會調(diào)查研究對某高校4年內(nèi)2894名15～22歲學(xué)生調(diào)查發(fā)現(xiàn)，由于高強(qiáng)度的學(xué)習(xí)壓力，新生脂肪肝發(fā)病率為8.8%～13.1%之間，畢業(yè)生發(fā)病率則為19.1%～22.7%之間[2]。另有研究對海軍某部764名特勤人員調(diào)查發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝發(fā)病率為17.1%[3]，某三甲醫(yī)院1307名醫(yī)務(wù)人員抑郁、高膽固醇、脂肪肝均為高發(fā)疾病[4]，佛山地區(qū)363名律師脂肪肝發(fā)病率為28.9%[5]。針對諸多社會與臨床研究，社會高壓力人群非酒精性脂肪肝的發(fā)病率明顯高于一般水平(中國非酒精性脂肪肝診療指南提示成年人非酒精性脂肪肝發(fā)病率為15%[6])，因此研究人員對于非酒精性脂肪肝的發(fā)病因素關(guān)注點(diǎn)也逐漸向慢性心理應(yīng)激與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性轉(zhuǎn)變。

基于調(diào)查與科學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代社會的高壓力狀態(tài)的普遍性、慢性應(yīng)激與非酒精性脂肪肝的機(jī)制相關(guān)性，形成并闡釋了非酒精性脂肪肝臨床中的高發(fā)病率與年齡、范圍分布擴(kuò)大的現(xiàn)狀，即慢性心理應(yīng)激論以情志因素引起的肝氣郁結(jié)實(shí)為非酒精性脂肪肝的始發(fā)病機(jī)。

1.2 從疏肝化痰論治反證肝郁生痰病機(jī)

在非酒精性脂肪肝的臨床治療中，西醫(yī)多給予飲食結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)、適當(dāng)增加運(yùn)動的治療方案，而中醫(yī)以辨證論治為指導(dǎo)思想，應(yīng)用中藥組方治療非酒精性脂肪肝在臨床中確能達(dá)到較好效果。

自1997年中國中醫(yī)藥學(xué)會診斷專業(yè)委員會對非酒精性脂肪肝中醫(yī)命名為“肝(痞)癖”，至2008年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診治方案》將非酒精性脂肪肝分為肝郁脾虛、肝郁氣滯、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰濕內(nèi)阻和痰瘀互結(jié)5型。隨著對非酒精性脂肪肝不斷深入研究，非酒精性脂肪肝的認(rèn)識從過往的基于“多食肥甘，易生痰濕”轉(zhuǎn)變?yōu)楦吓R床的基于現(xiàn)代社會高壓力狀態(tài)、慢性心理應(yīng)激普遍性與非酒精性脂肪肝高發(fā)病率的相關(guān)性論，因此治療也從化痰祛濕轉(zhuǎn)變?yōu)槭韪位怠?/p>

徐中菊等[7]應(yīng)用劉智華教授丹芍舒肝顆粒從疏肝化痰論治90例非酒精性脂肪肝患者均有明顯療效；周君豐[8]應(yīng)用疏肝消脂湯治療47例非酒精性脂肪肝總有效率達(dá)89.3%；張良登等[9]等應(yīng)用系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析的方法納入802例非酒精性脂肪肝患者，以柴胡疏肝散專從肝主疏泄論治非酒精性脂肪肝均具有良好的治療效果。胡振斌等[10]應(yīng)用疏肝降脂顆粒從疏肝化痰論治非酒精性脂肪肝在動物實(shí)驗(yàn)中也得到了確切療效的結(jié)論。這些臨床中確切的治療效果也反證了非酒精性脂肪肝的病機(jī)實(shí)為肝郁生痰。在體質(zhì)學(xué)說調(diào)查研究中也發(fā)現(xiàn)肝郁者在9種體質(zhì)患非酒精性脂肪肝的構(gòu)成比占39.7%[11]，更近一步說明非酒精性脂肪肝發(fā)病不可忽視肝氣郁結(jié)的始發(fā)病機(jī)。

2 肝郁生痰的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

2.1 肝與津液代謝密切相關(guān)

肝屬木，將軍之官，主疏泄、藏血攝魂，喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，早在《內(nèi)經(jīng)》中便有對肝“疏泄”“調(diào)達(dá)”之性的記載，至丹溪首言“司疏泄者，肝也”，明代武之望于《濟(jì)陰綱目》中也提出“肝主疏泄而藏血”，而肝對于津液輸布代謝的作用便主要依賴于其疏泄功能。通過肝之疏泄以調(diào)暢氣機(jī)實(shí)現(xiàn)對津液輸布代謝的調(diào)節(jié)。

氣機(jī)是指人體內(nèi)氣的運(yùn)動變化，五臟皆有氣而肝司疏泄、調(diào)氣機(jī)，如《讀醫(yī)隨筆》謂：“肝者，貫陰陽，統(tǒng)氣血，……握升降之樞也?！倍蛞旱妮敳即x雖有賴于肺之通調(diào)水道、脾之輸布津液、腎之蒸騰氣化、三焦之通行作用，然諸此臟腑皆需以氣機(jī)之通達(dá)、肝氣疏調(diào)為基礎(chǔ)，如周學(xué)?！蹲x醫(yī)隨筆》言“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必借肝膽之氣，化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”，而肝主疏泄又以調(diào)暢氣機(jī)為主要作用之一，如“肝主疏泄為契機(jī)之樞”，由此可看出，肝通過對氣機(jī)的調(diào)暢實(shí)現(xiàn)對津液代謝的調(diào)節(jié)作用。

2.2 肝氣郁結(jié)致痰濕內(nèi)生的理論基礎(chǔ)

肝喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，在正常生理狀態(tài)下，肝氣調(diào)達(dá)舒暢，肝司疏泄而調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)和氣血、通利經(jīng)絡(luò)，當(dāng)情志抑郁不揚(yáng)時(shí)，肝氣怫郁、肝失疏泄、肝氣郁結(jié)不行從而影響機(jī)體正常的生命活動，如丹溪所言“氣血沖和百病不生，一有怫郁，百病生焉”，《臨證指南醫(yī)案》也指出“郁動肝致病，疏泄失職”，《簡明中醫(yī)辭典》謂“氣郁即氣機(jī)郁抑不暢，由于情志郁結(jié)，肝氣不舒所致”。

肝失疏泄、肝氣郁結(jié)、氣機(jī)不暢、津液不行則痰濕內(nèi)生，如《雜病源流犀燭》言“由氣成積，由積生痰，痰甚則氣不得宣而愈甚”，又如周學(xué)海所言“凡病之氣結(jié)血凝痰飲，跗腫臌脹，痙厥……皆肝之不能舒暢所致”。雖然津液的輸布依賴于肺、脾、腎、三焦的作用為主，但肝之疏泄作用對于各臟腑氣機(jī)的疏調(diào)與津液輸布代謝的正常與否關(guān)系密切，如龐安?！皻忭槃t一身津液亦隨氣而順矣”，又如陳無澤“臟氣不行，郁而生涎，涎結(jié)為飲”。即肝主疏泄、調(diào)氣機(jī)對于體內(nèi)津液輸布代謝具有調(diào)節(jié)作用，因此當(dāng)情志致病時(shí)，肝郁不得疏泄，氣機(jī)郁滯、津行不暢、痰濕內(nèi)生，且痰阻氣機(jī)互為因果，形成惡性循環(huán)。

3 非酒精性脂肪肝肝郁生痰病機(jī)的現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)

非酒精性脂肪肝肝郁生痰病機(jī)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)已基本建立，慢性心理應(yīng)激為情志病因，多致肝失疏泄、肝氣郁結(jié)，而肝臟脂肪性變多因“胖者多痰濕”而視為痰濕內(nèi)阻，對于慢性心理應(yīng)激與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性探索即為揭示非酒精性脂肪肝的肝郁為始、痰濕致病病機(jī)現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵的方式。

首先在脂質(zhì)代謝層面上，慢性應(yīng)激引起的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸亢進(jìn)狀態(tài)所形成的高水平皮質(zhì)激素與非酒精性脂肪肝的形成存在直接相關(guān)性[12]。此外皮質(zhì)醇可以上調(diào)乙酰輔酶A羧化酶、HMG-CoA還原酶的mRNA表達(dá)[13]，并可直接作用于核受體增加激素敏感性脂肪酶、脂肪甘油三酯脂肪酶的mRNA表達(dá)[14]，促進(jìn)肝內(nèi)脂質(zhì)儲堆與周圍脂肪分解。

其次在信號通路層面上，皮質(zhì)醇引起的游離脂肪酸增多形成的中間產(chǎn)物二酰甘油、神經(jīng)酰胺對于胰島素信號通路具有抑制作用[15]，神經(jīng)酰胺可以激活PKC通路與磷酸酶2A，而二酰甘油不僅可以促進(jìn)神經(jīng)酰胺的生成，同時(shí)也可以激活PKC通路。PKC通路的激活與磷酸酶2A的增多可引起胰島素信號通路PI3K通路的第二信使磷脂酰肌醇-2-磷酸的儲量減少從而引起胰島素信號通路受阻[15]，胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝發(fā)病存在著密切相關(guān)性。

因此慢性心理應(yīng)激與非酒精性脂肪肝的發(fā)病存在著密切的相關(guān)性，而這也為非酒精性脂肪肝肝氣郁結(jié)而致痰濕內(nèi)生的病機(jī)提供了充分的科學(xué)依據(jù)。

4 結(jié)語

非酒精性脂肪肝在過往臨床與研究中多以高脂飲食而論，即“多食肥甘，易生痰濕”，以痰濕內(nèi)阻理論論治，而現(xiàn)代科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)合理膳食仍易引發(fā)非酒精性脂肪肝，結(jié)合現(xiàn)代社會高壓力普遍狀態(tài)與非酒精性脂肪肝高發(fā)病率的正相關(guān)、慢性心理應(yīng)激與非酒精性脂肪肝發(fā)病的相關(guān)性研究、肝氣郁結(jié)致痰濕內(nèi)生的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，提示現(xiàn)臨床中非酒精性脂肪肝的病機(jī)遵肝郁為始、痰濕致病的過程，于痰濕論治之中不可忽視肝氣郁結(jié)的始發(fā)病機(jī)。

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(本文編輯： 董歷華)

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81303260)

100029 北京，教育部證候及方劑基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室[王慶國、程發(fā)峰、穆杰(碩士研究生)、王梓松(博士研究生)、朱文翔(博士研究生)、李長香(博士研究生)、翟昌明(碩士研究生 )、馬重陽(碩士研究生)]；北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)金匱教研室(王雪茜)

穆杰(1990- )，2014級在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)辨證論治理論體系、經(jīng)方治療常見病疑難病、經(jīng)方配伍規(guī)律與作用機(jī)制及臨床中西醫(yī)結(jié)合治療消化系統(tǒng)疾病的研究。E-mail：1041415560@qq.com

程發(fā)峰(1983- )，博士，副研究員。研究方向：經(jīng)典方劑的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。E-mail：ch5328373@sohu.com

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10.3969/j.issn.1674-1749.2017.01.009

2016-03-07)