朱天吉++++++張卿

[摘要] 目的 探討血清炎性生物學(xué)指標(biāo)在支氣管哮喘患者中的應(yīng)用價(jià)值。 方法 選擇2015年1月～2016年1月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的急性發(fā)作期支氣管哮喘患者50例（急性期組）、緩解期支氣管哮喘患者50例（緩解期組）和健康成人50例（對照組）。比較三組患者免疫球蛋白E（IgE）、白細(xì)胞介素（IL）-37、IL-25、IL-27和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）的水平差異，并分析其與第1秒用力呼吸容積（FEV1）和呼氣峰流速（PEF）的關(guān)聯(lián)性。 結(jié)果 與對照組或緩解期組比較，急性期組患者IgE、IL-25、IL-27和ECP均顯著增高，IL-37顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與對照組比較，緩解期組患者IgE顯著增高，IL-37顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。IgE、IL-25、IL-27、ECP與FEV1、PEF均呈顯著負(fù)相關(guān)（P < 0.05）；IL-37與FEV1、PEF均呈顯著正相關(guān)（P < 0.05）。 結(jié)論 IgE、IL-37、IL-25、IL-27和ECP與支氣管哮喘患者病情嚴(yán)重程度緊密相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 支氣管哮喘；炎性生物學(xué)指標(biāo)；應(yīng)用價(jià)值

[中圖分類號] R562.250.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（b）-0117-04

[Abstract] Objective To investigate the application value of serum inflammatory biological indicators in patients with bronchial asthma. Methods Fifty cases of patients with acute exacerbation of bronchial asthma （acute stage group）， 50 cases with remittent stage of bronchial asthma （remittent stage group） and 50 cases with healthy adults （control group） admitted to the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University from January 2015 to January 2016 were selected. The levels of immunoglobulin E （IgE）， interleukin （IL）-37， IL-25， IL-27 and eosinophile cationic protein （ECP） among the three groups were compared， and the correlation between them and forced expiratory volume in the first second （FEV1）， peak expiratory flow （PEF） was analyzed. Results Compared with control group or remittent stage group， the levels of IgE， IL-27， IL25 and ECP in the acute stage group were significantly increased， and the level of IL-37 was significantly decreased， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Compared with control group， the IgE of remittent stage group was significantly increased， while the level of IL-37 was significantly decreased， the differences were statistically significant （P < 0.05）. IgE， IL-25， IL-27 and ECP were negatively correlated with FEV1 and PEF （P < 0.05）； IL-37 was positively correlated with FEV1 and PEF （P < 0.05）. Conclusion IgE， IL-37， IL-25， IL-27 and ECP are closely related to the severity of bronchial asthma.

[Key words] Bronchial asthma； Inflammatory biological indicators； Application value

支氣管哮喘是我國成人較為常見的疾病之一，其發(fā)病率高居不下[1-2]，嚴(yán)重危害了患者的身心健康[3]。研究認(rèn)為支氣管哮喘與患者免疫功能失調(diào)相關(guān)[4-5]。免疫球蛋白E（immune globulin E，IgE）、白細(xì)胞介素（IL）-37、IL-25、IL-27和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（eosinophile cationic protein，ECP）等是細(xì)胞免疫中重要的細(xì)胞因子，閻昱升等[6]研究顯示，IL-25和IL-27與支氣管哮喘患者嚴(yán)重程度呈正比。IL-37是近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，由Th1細(xì)胞產(chǎn)生[7]。IgE、ECP可以通過趨化嗜酸性粒細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致組織中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[8]。第1秒用力呼吸容積（FEV1）和呼氣峰流速（PEF）是評價(jià)支氣管哮喘嚴(yán)重度和療效的重要指標(biāo)，可以反映患者的氣流受限程度，支氣管哮喘發(fā)作時(shí)其水平降低，與支氣管哮喘嚴(yán)重度具有較好的正相關(guān)性。分析血清炎性指標(biāo)與FEV1和PEF的相關(guān)性，可以反映血清炎性指標(biāo)與支氣管哮喘患者病情嚴(yán)重度的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年1月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的急性發(fā)作期支氣管哮喘患者50例、緩解期支氣管哮喘患者50例和健康成人50例，分別設(shè)為急性期組、緩解期組和對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管哮喘；②年齡18～65歲；③入院時(shí)處于急性發(fā)作期或緩解期；④入院前7 d內(nèi)未接受過激素、支氣管舒張劑等特殊治療；⑤可以配合完成檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)1個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑；②臟器功能不全；③急性感染；④自身免疫性疾?。虎萁Y(jié)締組織??；⑥妊娠期；⑦研究期間轉(zhuǎn)院。急性期組男32例，女18例，年齡21～58歲，平均（45.38±12.48）歲；緩解期組男30例，女20例，年齡20～57歲，平均（45.69±10.49）歲；健康成人男31名，女19名，年齡20～59歲，平均（45.92±11.59）歲。三組研究對象性別和年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

支氣管哮喘：①反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。②發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。③上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。④除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。⑤臨床癥狀不典型者，支氣管試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽性；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性FEV1增加12%以上，F(xiàn)EV1增加絕對值200 mL以上；呼氣流量峰值日內(nèi)（或2周）變異率在20%以上。符合①～④或④～⑤即可診斷為支氣管哮喘。

支氣管哮喘急性發(fā)作期：喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生或急劇加重，可伴有呼吸困難、呼氣流量降低為特征。

支氣管哮喘緩解期：經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，持續(xù)3個(gè)月以上[9]。

1.3 治療方法

根據(jù)2008年《支氣管哮喘防治指南》[9]，對于支氣管哮喘患者給予吸氧、支氣管舒張劑、氨茶堿及β2受體激動(dòng)對癥支持治療，必要時(shí)給予人工通氣；對于緩解期患者，給予β2受體激動(dòng)進(jìn)行家庭治療。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測方法

首要觀察指標(biāo)包括三組研究對象血清IgE、IL-37、IL-25、IL-27和ECP水平，次要觀察指標(biāo)包括急性期組患者FEV1、PEF水平，并分析其與IgE、IL-37、IL-25、IL-27和ECP的關(guān)聯(lián)性。

入組后即抽取各組研究對象肘靜脈血5 mL，3000 r/min離心10～15 min后取上層血清，置于-80°C冷柜中保存待檢。分別使用IgE、IL-37、IL-25、IL-27和ECP酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒檢測研究對象相關(guān)指標(biāo)水平，ELISA試劑盒均購自美國R&D公司，操作過程參照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0完成本研究中所有數(shù)據(jù)的分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組計(jì)量資料比較采用ANOVA檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性使用Pearson檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組炎癥因子和ECP水平比較

與對照組或緩解期組比較，急性期組患者IgE、IL-25、IL-27和ECP均顯著增高，IL-37顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與對照組比較，緩解期組患者IgE顯著增高，IL-37顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 支氣管哮喘急性發(fā)作期各炎癥因子、ECP與FEV1、PEF的關(guān)聯(lián)性

支氣管哮喘患者FEV1和PEF分別為（1.89±0.35）L和（2.13±0.53）L/s。IgE、IL-25、IL-27、ECP與FEV1、PEF均呈顯著負(fù)相關(guān)（P < 0.05），IL-37與FEV1、PEF均呈顯著正相關(guān)（P < 0.05）。見表2。

3 討論

導(dǎo)致支氣管哮喘反復(fù)發(fā)作的原因是慢性氣道炎癥，炎癥細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子共同參與了其發(fā)病過程。IgE、IL-37、IL-25、IL-27和ECP是人體血清中重要的炎性細(xì)胞因子，這些炎性因子與Th1/Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等存在緊密的關(guān)聯(lián)性[10-12]。Kumar等[13]研究表明支氣管哮喘患者Th1/Th2細(xì)胞免疫平衡失調(diào)。Tang等[14]研究一樣顯示支氣管哮喘患者與Th1/Th2平衡失調(diào)顯著相關(guān)，并最終促進(jìn)患者支氣管哮喘的發(fā)作。T淋巴細(xì)胞是控制炎癥的主要細(xì)胞[15]，在支氣管哮喘的患者中，Th1/Th2的平衡失調(diào)主要表現(xiàn)為Th1/Th2細(xì)胞免疫向Th2細(xì)胞漂移[16]，Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫，而Th2細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫，支氣管哮喘患者Th2細(xì)胞免疫亢進(jìn)，可導(dǎo)致支氣管黏膜中長期慢性炎癥，進(jìn)而促進(jìn)其發(fā)生和發(fā)展過程[17-18]。IgE、IL-37、IL-25、IL-27和ECP等血清細(xì)胞因子是體液免疫的重要組成部分，可以介導(dǎo)Th1、Th2細(xì)胞功能，促進(jìn)炎癥因子和嗜酸性粒細(xì)胞聚集。因此，血清中IgE、IL-37、IL-25、IL-27和ECP等生物學(xué)指標(biāo)可能與支氣管哮喘的發(fā)生有關(guān)。為探討此問題，2016年Salter等[19]納入了10例變態(tài)性支氣管哮喘患者，結(jié)果顯示支氣管哮喘患者IL-25水平顯著升高，且伴隨著Th2細(xì)胞免疫的失調(diào)，F(xiàn)arahani等[20]、Yao等[21]研究同樣顯示IL-25與支氣管哮喘的發(fā)生緊密相關(guān)。Fujita等[22]研究則顯示IL-27在支氣管哮喘患者中顯著升高。同樣有研究顯示IgE、ECP等因子在支氣管哮喘患者中顯著升高[23-24]。上述研究與本研究類似，本研究顯示IgE、IL-25、IL-27和ECP在支氣管哮喘患者中均顯著升高，且與患者FEV1和PEF水平呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）。IgE、IL-25、IL-27和ECP導(dǎo)致支氣管哮喘氣道慢性炎癥的機(jī)制可能是通過促進(jìn)氣道慢性炎癥的持續(xù)，誘導(dǎo)趨化因子的聚集和嗜酸性粒細(xì)胞等在氣道中的浸潤，進(jìn)而參與了支氣管哮喘的發(fā)生。IgE是正常人血清中含量最少的免疫球蛋白，可以引起Ⅰ型超敏反應(yīng)。lgE有能夠與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合的免疫功能。ECP可以通過趨化嗜酸性粒細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致組織中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[8]。IL-27屬于IL-6/IL-12家族的細(xì)胞因子，具有免疫促進(jìn)和免疫抑制雙重特點(diǎn)，其在支氣管哮喘患者中具體作用尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。IL-25是一種促炎因子，聯(lián)合IgE和ECP等參與了嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞對組織的浸潤過程。IL-37又稱IL-1F7，是一種抗炎因子，Sakai等[25]研究顯示IL-37在保護(hù)肝臟缺血再灌注損傷中具有很好的作用，其機(jī)制可能是通過抑制C-JUN等酶，進(jìn)而降低體內(nèi)炎性細(xì)胞因子和趨化因子。作為IL-1家族成員，IL-37對I/R損傷、炎癥性腸道疾病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等均有較好的保護(hù)作用，周夢晨等[26]研究同樣顯示IL-37可以抑制細(xì)胞凋亡，抑制IL-6和CXCL2等炎癥因子的過度表達(dá)。本研究顯示支氣管哮喘急性發(fā)作期IL-37水平顯著降低，說明其抗炎能力下降，進(jìn)而可能參與了支氣管哮喘的發(fā)生過程。

綜上所述，IgE、IL-37、IL-25、IL-27和ECP與支氣管哮喘患者病情嚴(yán)重度緊密相關(guān)。但目前相關(guān)研究尚少，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] O'Toole J，Mikulic L，Kaminsky DA. Epidemiology and pulmonary physiology of severe asthma [J]. Immunol Allergy Clin North Am，2016，36（3）：425-438.

[2] Piccirillo AL，Packnett ER，Cowan DN，et al. Epidemiology of asthma-related disability in the U.S. Armed Forces：2007-2012 [J]. J Asthma，2016，53（7）：668-678.

[3] Glick AF，Tomopoulos S，F(xiàn)ierman AH，et al. Disparities in mortality and morbidity in pediatric asthma hospitalizations，2007 to 2011 [J]. Acad Pediatr，2016，16（5）：430-437.

[4] Best LG，O'Leary RA，O'Leary MA，et al. Humoral immune factors and asthma among American Indian children：a case-control study [J]. BMC Pulm Med，2016，16（1）：93-102.

[5] Marusyk UI. Immune and atopic status of school-age children with asthma，given the asthma phenotype [J]. Lik Sprava，2014，7（8）：10-14.

[6] 閻昱升，湯渝玲.支氣管哮喘患者血清IL-25、ECP、IL-27的測定及臨床意義[J].免疫學(xué)雜志，2013，29（10）：912-914.

[7] Zhang G，Tang C，Tan J，et al. IL-37 inhibits the proliferation，invasion and migration of SMMC-7721 cells in vitro [J]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2015，31（10）：1301-1305.

[8] Huang Y，Zhang Y，Li C，et al. Immunoregulation effect of crude extract of C. elegans on allergic asthma [J]. Int J Clin Exp Med，2014，7（4）：886-892.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）[J].中華哮喘雜志：電子版，2008，2（1）：3-13.

[10] Wang B，Bian R，Wei C，et al. Cefodizime increases peripheral blood CD4/CD8 and Th1/Th2 ratios in senile patients with bacterial pneumonia [J]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2015，31（4）：528-531.

[11] Miyagawa F，Hasegawa A，Imoto K，et al. Differential expression profile of Th1/Th2-associated chemokines characterizes Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis（SJS/TEN）and drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms（DIHS/DRESS）as distinct entities [J]. Eur J Dermatol，2015，25（1）：87-89.

[12] Xia T，Zheng XF，Qian BH，et al. Plasma interleukin-37 is elevated in patients with rheumatoid arthritis：its correlation with disease activity and Th1/Th2/Th17-related cytokines [J]. Dis Markers，2015，32（4）：124-131.

[13] Kumar A，Das S，Agrawal A，et al. Genetic association of key Th1/Th2 pathway candidate genes，IRF2，IL6，IFNGR2，STAT4 and IL4RA，with atopic asthma in the Indian population [J]. J Hum Genet，2015，60（8）：443-448.

[14] Tang F，Wang F，An L，et al. Upregulation of Tim-3 on CD4（+）T cells is associated with Th1/Th2 imbalance in patients with allergic asthma [J]. Int J Clin Exp Med，2015， 8（3）：3809-3816.

[15] Gaddam RR，F(xiàn)raser R，Badiei A，et al. Differential Effects of Kupffer Cell Inactivation on Inflammation and the Liver Sieve Following Caecal-Ligation and Puncture Induced Sepsis in Mice [J]. Shock，2016. [Epub ahead of print]

[16] Rogala B，Bozek A，Gluck J，et al. Prevalence of IgE-mediated allergy and evaluation of Th1/Th2 cytokine profiles in patients with severe bronchial asthma [J]. Postepy Dermatol Alergol，2015，32（4）：274-280.

[17] Shim JU，Koh YI. Increased Th2-like Invariant Natural Killer T cells in Peripheral Blood From Patients With Asthma [J]. Allergy Asthma Immunol Res，2014，6（5）：444-448.

[18] Pi CC，Wang HY，Lu CY，et al. Ganoderma formosanum polysaccharides attenuate Th2 inflammation and airway hyperresponsiveness in a murine model of allergic asthma [J]. Springerplus，2014，3（5）：297-305.

[19] Salter BM，Oliveria JP，Nusca G，et al. IL-25 and IL-33 induce Type 2 inflammation in basophils from subjects with allergic asthma [J]. Respir Res，2016，17（5）：134-142.

[20] Farahani R，Sherkat R，Hakemi MG，et al. Cytokines （interleukin-9，IL-17，IL-22，IL-25 and IL-33）and asthma [J]. Adv Biomed Res，2014，3（127）：435-442.

[21] Yao X，Wang W，Li Y，et al. Characteristics of IL-25 and allergen-induced airway fibrosis in a murine model of asthma [J]. Respirology，2015，20（5）：730-738.

[22] Fujita H，Teng A，Nozawa R，et al. Production of both IL-27 and IFN-gamma after the treatment with a ligand for invariant NK T cells is responsible for the suppression of Th2 response and allergic inflammation in a mouse experimental asthma model [J]. J Immunol，2009， 183（1）：254-260.

[23] Jonsson UB，Hakansson LD，Jogi R，et al. Associations of ECP（eosinophil cationic protein）-gene polymorphisms to allergy，asthma，smoke habits and lung function in two Estonian and Swedish sub cohorts of the ECRHS Ⅱ study [J]. BMC Pulm Med，2010，10（36）：734-742.

[24] Chung KF. Staphylococcal enterotoxin-specific IgE：a biomarker for a distinct phenotype of severe asthma [J]. Clin Exp Allergy，2016，46（3）：387-389.

[25] Sakai N，Van Sweringen HL，Belizaire RM，et al. Interleukin-37 reduces liver inflammatory injury via effects on hepatocytes and non-parenchymal cells [J]. J Gastroenterol Hepatol，2012，27（10）：1609-1616.

[26] 周夢晨，姜桂青，李倩倩，等.IL-37抑制缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的研究[J].中國病理生理雜志，2016，12（8）：1519-1520.