鄒宏超++++++趙萬潤++++++朱薇++++++王佳++++++晉松++++++和芳+++++++楊登科

[摘要] 目的 探討原發(fā)性干燥綜合征（pSS）患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療特點(diǎn)。 方法 收集2013年6月～2016年6月于云南省第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院pSS患者126例的臨床資料。按年齡分為中青年組（年齡<60歲） 81例和老年組（年齡≥60歲） 45例?；仡櫺苑治銎渑R床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及藥物治療的差異。 結(jié)果 老年組患者口干、眼干、猖獗齲、甲狀腺受累、唾液流率減低及唇腺活檢的陽性率明顯高于中青年組（P < 0.05）；老年組類風(fēng)濕因子（RF）升高占比、抗SSA抗體陽性率、抗SSB抗體陽性率、白細(xì)胞減低占比均明顯低于中青年組（均P < 0.01）；兩組眼科特異性檢查（角膜熒光染色，淚膜破裂時(shí)間，腮腺同位素顯影）、免疫球蛋白（IgG、IgA、lgM）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。在治療方面，老年組患者應(yīng)用白芍總苷治療比例高于中青年組（P < 0.05），而用羥氯喹治療比例低于中青年組（P < 0.01）。 結(jié)論 老年pSS患者口干、眼干及猖獗齲等臨床癥狀及體征更為典型，抗SSA抗體及抗SSB抗體等特異性抗體的陽性率低，合并白細(xì)胞減低及甲狀腺受累的概率低，診斷更多依賴唇腺活檢。

[關(guān)鍵詞] 老年人；干燥綜合征；唇腺活檢；自身抗體

[中圖分類號(hào)] R422.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）11（b）-0177-04

[Abstract] Objective To investigate the characteristics of clinical， laboratory examination and therapy of patients with primary Sjogren′s syndrome （pSS）. Methods From June 2013 to June 2016， in Department of Rheumatology， the First People′s Hospital of Yunnan Province， 126 patients with pSS were selected and divided into two groups based on the age of onset disease， young and middle-age group （81 cases， age<60 years old） and old group （45 cases， age≥60 years old）. The differeces of clinical features， laboratory indexes and drug therapy were analyzed retrospectively. Results The positive rates of xerostomia， dry eye symptom， rampant teeth， thyroid gland involvement， salivary flow rate dereasing and labial gland biopsy were significantly higher in the old group than those in the young and middle-aged group （P < 0.05）. In the old group the proportion of rheumatoid factor （RF） elevation， positive rates of SSA antibodies and SSB antibodies， proportion of leucopenia were significantly lower than those in the young and middle-age group （P < 0.01）. There were no statistical differences between two groups in ophthalmological examination， inlcuding Schirmer test， Corneal fluorescent dye and parotid gland isotope enhancement （P > 0.05） and immunoglobulin elevation， inlcuding IgG， IgA， IgM （P > 0.05）. In the aspect of treatment， the percentage of patients receiving Hydroxychloroquine as the main medicine was much lower in the old group than in the young and middle-age group （P < 0.01）， while percentage of treatment with Exclusive Glucosides of Paeony Capsules was much higher （P < 0.05）. Conclusion Elder pSS patients exhibit more abnormalities in clinical parameters， including xerostomia， dry eye symptom and rampant teeth， but fewer in immunological parameters （SSA and SSB antibodies）， incidence of leucopenia and thyroid gland involvement. Diagnosis relyes more on labial gland biopsy.

[Key words] Senile； Sjogren′s syndrome； Labial gland biopsy； Autoantibody

干燥綜合征（SS）是一種侵犯唾液腺和淚腺等外分泌腺的慢性系統(tǒng)性疾病，當(dāng)其未并發(fā)其他自身免疫性疾病時(shí)稱為原發(fā)性干燥綜合征（pSS）。pSS常常不伴其他疾病，作為一種原發(fā)疾病單獨(dú)存在，但有時(shí)也可累及皮膚、腎臟、肝臟、肺和神經(jīng)系統(tǒng)，有些患者可以出現(xiàn)全身性淋巴組織增生、假性淋巴瘤，甚至淋巴樣惡性腫瘤。繼發(fā)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥等自身免疫性疾病時(shí)稱為繼發(fā)性干燥綜合征，臨床病變除累及口、眼、外分泌腺外，常常造成多系統(tǒng)損壞。不同年齡pSS患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室資料及腺外多器官受累的情況有明顯不同[1]，目前國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道較少。本研究回顧性分析了云南省第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（以下簡稱“我科”）近年來收治的不同年齡pSS患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及治療特點(diǎn)，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年6月～2016年6月我科126例pSS住院患者資料，女122例，男4例；年齡21～76歲，平均（52.1±7.2）歲；病程3個(gè)月～25年，平均（4.9±6.6）年。根據(jù)年齡分為老年組（年齡≥60歲）45例，均為女性，年齡60～76歲，平均（67.7±5.6）歲；中青年組（年齡<60歲）81例，女77例，男4例，年齡21～59歲，平均（42.6±8.1）歲。診斷符合2002年美國-歐洲共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 治療方法

以對(duì)癥治療為主：①關(guān)節(jié)痛、肌痛者予以非甾體類抗炎藥；②白芍總苷；③硫酸羥氯喹或硫酸羥氯喹+白芍總苷。④合并有血小板減少、腎小管酸中毒、肺間質(zhì)改變及肝臟損害者予以糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)聯(lián)合雷公藤、環(huán)磷酰胺等治療。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

回顧性收集整理患者一般資料，包括口干、眼干癥狀，猖獗齲，干眼征（Schirmer試驗(yàn)、淚膜破裂時(shí)間及角膜熒光染色陽性），唾液流率，腮腺同位素顯影及唇腺活檢等。角膜熒光染色：角膜1%剛果紅染色，染色點(diǎn)>10個(gè)為陽性。唇腺活檢：取下唇腺組織常規(guī)切片染色，顯微鏡下觀察，4 mm2內(nèi)能見到1個(gè)以上淋巴細(xì)胞灶（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在50個(gè)以上為1個(gè)細(xì)胞灶）為陽性臨床癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括白細(xì)胞（白細(xì)胞<4×109/L為白細(xì)胞減少）、血小板、血紅蛋白、免疫球蛋白（Ig）、補(bǔ)體（C3、C4）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、抗核抗體（ANA）、類風(fēng)濕因子（RF）、肺CT等。其中IgG、IgM、IgA、C3、C4采用速率比濁法測(cè)定（貝克曼生物有限公司），抗SSA、SSB抗體采用點(diǎn)印跡法（歐盟生物有限公司）檢測(cè)，循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）采用聚乙二醇（PEG）沉淀法測(cè)定（元康生物有限公司），ANA滴度及分型采用間接免疫熒光法檢測(cè)（上海生物工程有限公司），RF采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)（元康生物有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

老年組口干癥狀、眼干癥狀、猖獗齲、甲狀腺受累、唾液流率減低、唇腺活檢陽性率的陽性率高于中青年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；而兩組Schirmer試驗(yàn)、淚膜破裂、角膜熒光染色、腮腺同位素顯影比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查比較

老年組抗SSA抗體及抗SSB抗體陽性率、RF升高及白細(xì)胞減低明顯低于中青年組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；兩組補(bǔ)體C3下降、補(bǔ)體C4下降、血沉增快、IgA升高、IgM升高、IgG升高、ANA陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療情況比較

老年組應(yīng)用非甾體類抗炎藥及白芍總苷單藥治療的比例高于中青年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；羥氯喹治療比率低于中青年組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；而兩組激素+雷公藤治療、激素+環(huán)磷酰胺治療及其他治療情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

SS是一種以淚腺和唾液腺的淋巴細(xì)胞浸潤伴有干燥性角膜結(jié)膜炎及口腔干燥為主要臨床表現(xiàn)的免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，是常見的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病之一[3]，主要侵犯涎腺、淚腺等外分泌腺，可以累及皮膚、肝、腎、肺、血液、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)慢性支氣管炎、胸膜炎、間質(zhì)性肺炎及肺纖維化，亦可有頸或全身淋巴結(jié)腫大、肝脾大、間質(zhì)性腎炎或Ⅰ型腎小管酸中毒、心肌炎、心包炎等，本病可有假性淋巴瘤表現(xiàn)，有的病例轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒粤馨土?，本病常與其他疾病合并存在，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、青年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎及淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞腫瘤；總之臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜[4-13]。pSS在臨床并不少見，在我國的患病率為0.3%～0.7%，約半數(shù)病例的主要癥狀在40歲以前發(fā)生，其初發(fā)年齡集中于20～40歲，但老年人發(fā)病率也可高達(dá)3%～4%[14]。本病90%以上的患者為女性，本研究中女性患者達(dá)到96.8%。本研究中老年患者口干、眼干、猖獗齲、甲狀腺受累唇腺活檢的陽性率及唾液流率減低均高于中青年患者，但SSA抗體、SSB抗體陽性率及RF升高均低于中青年組，提示老年pSS患者雖然口干、眼干、猖獗齒的癥狀明顯，但SS相關(guān)免疫學(xué)特異性差，而唇腺活檢特異性高。因此，對(duì)于疑似老年pSS患者建議及早進(jìn)行唇腺組織病理檢查。

本研究表明，pSS患者白細(xì)胞減低的發(fā)生率高，與國內(nèi)一些學(xué)者的研究結(jié)果一致[15]。白細(xì)胞減低發(fā)病率高與用藥導(dǎo)致白細(xì)胞降低關(guān)系不大，而應(yīng)與原發(fā)病有關(guān)。國外Marwaha等[16]研究表明，pSS患者肺間質(zhì)病變的發(fā)生率最高。這需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步說明。目前國內(nèi)外對(duì)pSS的治療以抗炎、免疫抑制、對(duì)癥支持治療再加上個(gè)人經(jīng)驗(yàn)治療為主，缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)資料。其中，對(duì)無多系統(tǒng)器官受累患者以對(duì)癥支持治療為主，可不給予特殊治療；對(duì)于合并多系統(tǒng)器官受累患者，給予激素+免疫抑制劑治療。Fox等[17]報(bào)道了40例pSS患者經(jīng)過2年以上的硫酸羥氯喹治療后，口干、眼干、關(guān)節(jié)痛及肌痛等癥狀明顯改善，肺纖維化程度改善，白細(xì)胞升高，CRP和IgA水平顯著下降。Dawson等[18]學(xué)者報(bào)道硫酸羥氯喹可抑制體內(nèi)乙酰膽堿酯酶的活性，具有增加淚腺和唾液腺分泌的作用。本研究中老年組患者長期接受硫酸羥氯喹治療的比例明顯低于中青年組，可能與老年患者眼底及心臟病變較多，臨床醫(yī)生對(duì)此較為顧慮有關(guān)。白芍總苷是一種雙向免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗炎、止痛和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[19]，近年來開始用于pSS的治療。本研究中老年患者應(yīng)用白芍總苷的比例高于中青年組，除了藥物本身的作用機(jī)制外，可能與老年人多數(shù)存在便秘，白芍總苷有一定的導(dǎo)瀉作用有關(guān)。姚中強(qiáng)等[15]研究表明，老年pSS患者CIC、RF、Ig、丙種球蛋白量低于中青年pSS患者，而補(bǔ)體C3水平明顯高于中老年患者，說明青中年pSS患者免疫應(yīng)答更強(qiáng)，更多的B細(xì)胞被活化，更多的免疫復(fù)合物產(chǎn)生，更多的補(bǔ)體被消耗。因此，在治療方面相對(duì)老年患者，青中年pSS患者需要更積極的治療，應(yīng)加大糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的用量。Haga[20]研究也證實(shí)中青年發(fā)病的pSS患者有更高的RF、IgG水平。本研究中，中青年pSS患者RF升高、抗SSA抗體及抗SSB抗體陽性率均高于老年患者，提示了中青年pSS患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)強(qiáng)于老年患者[20-21]，且老年人多器官老化，因此，對(duì)于老年pSS患者，尤其合并多種慢性病的老年患者應(yīng)減少激素及免疫抑制劑的用量，否則弊大于利。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 程永靜，黃慈波.干燥綜合征的診斷治療進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志，2010，1（1）：10-13.

[2] Vitali C，Bombardiere S，Jonsson R，et a1.Classification criteria for Sjogren′s syndrome：A revised version of the European criteia proposed by the American European Consensus Group[J]. Ann Rheum Dis，2002，61：554-558.

[3] García-Carrasco M，Ramos-Casals M，Rosas J，et al. Primary Sjogren′s syndrome：clinical and immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients [J]. Medicine（Baltimore），2002，81（4）：270-280.

[4] Yazisiz V，Arslan G，Ozbudak IH，et al. Lung involvement in patients with primary Sjogre′s syndrome：what are the predic-tors？[J]. Rheumatol Int，2010，30（20）：1317-1324.

[5] Davidson BK，Kelly CA，Griffiths ID. Ten year follow up of pulmonary function in patients with primary Sjogren′s syndrome [J]. Ann Rheum Dis，2000，59（9）：709-712.

[6] Ramos-Casals M，Solans R，Rosas J，et al. Primary Sjogren′s syndrome in Spain：clinical and immunologic expression in 1010 patients [J]. Medicine（Baltimore），2008， 87（4）：210-219.

[7] Ito I，Nagai S，Kitaichi M，et al. Pulmonary manifestations of primary Sjogren′s syndrome：a clinical，radiologic，and patho-logic study [J]. Am J Respir Crit Care Med，2005， 171（6）：632-638.

[8] 于織波，張立濤，鄭桂敏，等.原發(fā)性干燥綜合征50例臨床分析[J].臨床薈萃，2014，29（9）：1030-1032.

[9] Lohrmann C，Uhl M，Waruatz K，et al. High-resolution CT imaging of the lung for patients with primary Sjogren′s syndrome [J]. Eur J Radiol，2004，52（2）：137-143.

[10] 鄭健，竺紅.原發(fā)性干燥綜合征肺部病變患者的臨床特點(diǎn)分析[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38（1）：65-67.

[11] Koyama M，Johkoh T，Honda O，et al. Puhnonarv involvement in Primary Sjogren′s syndrome：spectrum of puhnonary abnor-malities and computed tomography findings in 60 patients [J]. J Thorac Imaging，2001，16（4）：290-296.

[12] Taouli B，Brauner MW，Mourey I，et al. Thin—section chest CT findings of Primary Sjogren′s syndrome：correlation with pul-monary fimction [J]. Eur Radiol，2002，12（6）：1504-1511.

[13] Kreider M，Highland K. Pulmonary involvement in Sjogren′s syndrome [J].Semin Respir Crit Care Med，2014， 35（2）：255-264.

[14] 張卓莉.干燥綜合征[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2000，6（10）：58-61.

[15] 姚中強(qiáng)，龍麗，栗占國.不同年齡發(fā)病的原發(fā)性干燥綜合征的免疫學(xué)異常及臨床特點(diǎn)的比較[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2006，10（11）：683-686.

[16] Marwaha V，Mohapatra S，Handa R. Sjogren′s syndrome presenting with interstitial lung disease [J]. J Assoc Physicians India，2005，53（1-2）：153-154.

[17] Fox RI，Dixon R，Guarrasi V，et al.Treatment of primary Sjogren′s syndrome with Hydroxychloroquine：a retrospective，open-label study [J]. Iupus，1996，5（Suppl 1）：S3l-S36.

[18] Dawson LJ，Caulfied VL，Stanbury JB，et al. Hydroxychloroquine therapy in patients with primary Sjogren，s syndrom may improve salivary gland hypofunction by inhibition of glandular cholinesterase [J]. Rheumatology，2005，44（4）：449-455.

[19] 高崇凱，吳雁，王勇，等.白芍總苷粉針劑的免疫藥理作用[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，19（1）：43-45.

[20] Haga J. The influence of age on disease manifestations and serological characteristics in primary Sjogren′s syndrome [J]. Scand J Rheum，1999，28（4）：227-232.

[21] 祝忠良，龐珍珍，劉津麟，等.聯(lián)合檢測(cè)ANA、抗SSA和抗SSB對(duì)原發(fā)性干燥綜合征診斷的臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（13）：125-128.