徐月娟++++++張全安

[摘要] 目的 探究吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療難治性乳腺癌的臨床效果。 方法 選擇2014年2月～2015年2月在江蘇省南京市第二醫(yī)院接受治療的98例乳腺癌患者作為本次試驗的研究對象，按隨機數(shù)字表法將其分為對照組與觀察組，每組49例。對照組應用吉西他濱進行化療，觀察組應用吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療。治療3個月后，比較兩組的臨床療效，不良反應發(fā)生情況及生活質量水平。 結果 觀察組治療的總有效率為89.8%，高于對照組的65.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。觀察組與對照組均出現(xiàn)不同程度的不良反應，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后，觀察組患者生活質量改善率為89.90%，明顯高于對照組的63.63%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結論 吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療難治性乳腺癌效果明顯，且不良反應發(fā)生率較低，可明顯提高患者的生活質量，有利于患者的恢復，為臨床難治性乳腺癌聯(lián)合用藥方案的制訂提供參考依據(jù)。

[關鍵詞] 吉西他濱；異環(huán)磷酰胺；難治性乳腺癌

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（b）-0109-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Gemcitabine combined with Ifosfamide in treatment of refractory breast cancer. Methods 98 cases of breast cancer in the Second Hospital of Nanjing City in Jiangsu Province from February 2014 to February 2015 were selected as the object of this study， and were divided into the control group and the observation group according to the random number table method， 49 cases in each group. The control group was treated with Gemcitabine， the observation group received Gemcitabine combined with Ifosfamide treatment. After treatment for 3 months， the clinical efficacy and adverse reactions of the two groups， and the quality of life of the patients in the two groups were compared. Results The total effective rate of the observation group was 89.8%， higher than 65.3% in the control group， with statistical difference （P < 0.05）. The observation group and the control group had different degrees of adverse reactions， with no statistical differenc （P > 0.05）. After treatment， the improvement rate of life quality of the observation group was 89.90%， significantly higher than 63.63% of the control group， with statistical difference （P < 0.05）. Conclusion Gemcitabine combined with Ifosfamide in treatment of refractory breast cancer has obvious effect， and low incidence rate of adverse reaction， can significantly improve the quality of life of patients， is conducive to the recovery of patients， for clinical refractory breast cancer drug combination scheme to provide reference.

[Key words] Gemcitabine； Ifosfamide； Refractory breast cancer

乳腺癌在女性人群中的發(fā)病率約為99%，其發(fā)病率最近在不斷升高，嚴重威脅著女性的健康、生活質量及生命安全[1-3]。一般對于化療不耐受的患者會進行一定程度的放射治療，其中藥物治療，是難治性乳腺癌治療的必要方法。在所有實體瘤中，乳腺癌是應用化療最有效的疾病之一，特別是對于難治性乳腺癌，患者病情發(fā)展較快，對一定的抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥，為獲得較好的臨床療效，化療方案可采取聯(lián)合用藥的方式，抑制癌細胞的增殖和轉移，提高臨床治療效果[4-5]。本研究應用吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療難治性乳腺癌，其臨床效果好，不良反應發(fā)生少，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年2月～2015年2月在江蘇省南京市第二醫(yī)院接受治療的98例難治性乳腺癌患者作為本次試驗的研究對象，均為女性患者，入院時患者均表現(xiàn)乳房腫塊，乳頭、乳暈異常。所有患者入院后均進行全身性檢查，排除不符合要求的患者。經乳腺X線和MRI及實驗室指標檢查，且均經病理檢查以確診，符合WHO關于乳腺癌的診斷標準。排除患有嚴重肝腎功能異常、嚴重精神疾病、嚴重心臟疾病、其他部位原發(fā)性惡性腫瘤以及妊娠的患者。所有患者入院后的生活質量評分均≤2分；所有患者惡性腫瘤的病理學分型浸潤性導管癌70例，浸潤性小葉癌15例，髓樣癌8例，黏液腺癌5例；其中肺轉移65例，胸膜轉移4例，肝轉移29例；所有患者根據(jù)病情均不宜進行手術治療。按隨機數(shù)字表法將入選的98例患者分成對照組與觀察組，每組49例。對照組患者年齡24～64歲，平均（38.7±1.4）歲；觀察組患者年齡25～62歲，平均（37.9±1.2）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學的意義（P > 0.05），具有可比性。兩組患者均同意參加本次試驗。向患者詳細講述本次試驗的目的、具體過程以及注意事項，以取得患者的積極配合，使結果更具客觀性。

1.2 治療方法

對照組患者應用鹽酸吉西他濱（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093418）化療，靜脈滴注吉西他濱1000 mg/m2，30 min內滴完，1次/周，連續(xù)用藥3周后，間隔1周，繼續(xù)連續(xù)用藥，4周為1個循環(huán)，重復以上治療，連續(xù)治療3個月，并在治療的過程中觀察患者的不良反應，根據(jù)患者的不良反應調整用藥劑量。

觀察組患者采用吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20057626）治療，吉西他濱的用藥方式和服用方法與對照組相同，異環(huán)磷酰胺1.5 g/m2，靜脈滴注3 h，連續(xù)用藥5 d，順鉑，藥量為28 mg/m2，第1天和第3天進行靜脈滴注，并在用藥異環(huán)磷酰胺后的0、4、8 h進行靜脈滴注巰乙磺酸鈉，劑量按照異環(huán)磷酰胺的20%量，為預防相應的不良反應，治療之前應用止吐藥物，并服用巰乙磺酸鈉以預防膀胱炎的發(fā)生。在治療期間，每周進行1次血常規(guī)檢查，檢測有無骨髓抑制的發(fā)生，若發(fā)生及時給予皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子。1個月為1個治療周期，治療周期為3個月。治療3個月后，比較兩種不同治療方法的臨床效果、不良反應情況及隨訪兩種治療方法治療后患者的生活質量。

1.3 評價標準

采用WHO關于腫瘤的治療評價標準評價臨床療效，在CT顯示下測量腫瘤的直徑，評價患者的緩解情況?；颊叩哪[瘤消失、腫塊消失，癌細胞無轉移，這種狀態(tài)維持≥4周為治療后病情完全緩解；患者的腫瘤大小得到有效控制，較治療前明顯變小，癌細胞無轉移，且腫瘤的最大橫徑和最大垂直徑乘積降低≥50%認為基本緩解；患者的腫瘤得到控制，大小變化不大，無增大，且腫瘤的最大橫徑和最大垂直徑乘積降低<50%，但>30%時為病情穩(wěn)定；患者的腫瘤變大，癌細胞轉移嚴重，且腫瘤的最大橫徑和最大垂直徑乘積降低<25%時為病情發(fā)展。臨床治療總有效率=（完全緩解+基本緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。記錄患者在治療中出現(xiàn)的不良反應，并根據(jù)不良反應的嚴重程度分成Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級為癥狀較輕，Ⅳ為極其嚴重?；颊叱霈F(xiàn)的不良反應主要有血小板減少、嗜酸中性粒細胞減少、血紅蛋白異常、肝腎功能異常和嚴重的胃腸道反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉等，計算兩組患者不良反應發(fā)生率，并進行比較。經過不同的治療后，比較兩組患者的生活質量水平。治療前后隨訪患者，采用卡氏評分法評估患者的生活質量水平。卡氏評分法將患者的健康狀態(tài)總分評價為100分，0分為死亡，10分一個等級，得分越高健康狀態(tài)越好。改善：與治療前比較，治療后生活質量評分升高10分；穩(wěn)定：與治療前比較，治療后生活質量評分不升高也不降低；下降：與治療前比較，治療后生活質量評分降低10分。改善率=（改善+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%[6-8]。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組治療總有效率為89.8%，高于對照組的65.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良發(fā)應發(fā)生率的比較

觀察組不良反應發(fā)生率為34.7%，與對照組的49.0%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3兩組患者生活質量改善率的比較

治療后，觀察組患者生活質量改善率為89.90%，明顯高于對照組的63.63%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，乳腺癌在全球的發(fā)病率處在不斷上升的階段，嚴重威脅著女性的健康和生命安全。乳腺癌是惡性腫瘤中的一種，病發(fā)在女性乳腺的上皮組織，盡管乳腺在人體的生命活動中不起到關鍵性的作用，但是一旦患乳腺癌，癌細胞會在細胞間連接的位置脫落進而發(fā)生血液和淋巴液的轉移，癌細胞轉移到腦組織等人體重要器官后，會發(fā)生嚴重的機體功能損傷，甚至危及生命[9]。乳腺癌發(fā)病率逐年升高的原因之一為發(fā)現(xiàn)不及時，患者在患病初期未注意到乳腺異常腫塊，在出現(xiàn)嚴重疼痛感和乳暈等異常時，采取就醫(yī)，發(fā)現(xiàn)癌細胞存在一定的轉移，更有嚴重的患者出現(xiàn)嚴重的腦轉移，最后造成死亡。乳腺癌在發(fā)病初期進行治療可以控制病灶惡化，達到一定的治療效果，在較長時間內不再復發(fā)。然而在病情發(fā)展較晚期時進行治療，癌細胞多會發(fā)生轉移，當存在淋巴液內轉移時，癌癥的治療較為困難，并且對部分化療藥物產生抗性時，乳腺癌發(fā)展到類似這種程度時為難治性乳腺癌[10-11]。乳腺癌在臨床中的檢查診斷方法包括觸診、X射線和MRI檢查等方式。臨床中治療乳腺癌的主要手段包括手術、放射治療、化療和靶向治療等[12-13]。一般早期乳腺癌患者多選擇手術切除病灶，但是對于晚期或身體較差，患有嚴重疾病的患者，多選擇藥物治療。目前，因為人群對于乳腺癌的認知不夠，不能定期進行篩查，多數(shù)患者被診斷時已發(fā)展為晚期，此時多選用藥物化療等療法。根據(jù)患者的病情嚴重程度和腫瘤的不同分期選擇不同的治療手段，其中藥物治療在乳腺癌的治療中具有重要的作用[14-17]。合理的藥物治療抑制腫瘤增長，達到治療的效果。在乳腺癌和難治乳腺癌的治療中，化學藥物治療起至關重要的作用。本研究應用吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺進行化學藥物治療。

異環(huán)磷酰胺是一種細胞周期的非特異性的藥物，延遲細胞的G2期。異環(huán)磷酰胺與環(huán)磷酰胺的區(qū)別在氯乙基鏈接在■唑磷酰胺環(huán)上，其化學結構改變后的理化性質也發(fā)生了相應的改變，溶解度和代謝的活性均較環(huán)磷酰胺有明顯增加，異環(huán)磷酰胺在活化過程中水解后，產生的細胞毒作用可以與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結，抑制腫瘤細胞的生長與繁殖[18]。異環(huán)磷酰胺在FDA首次被批準上市之后，被排在抗腫瘤藥物的最高等級，主要原因是其與環(huán)磷酰胺的結構類似，為烷化的氮氧磷環(huán)類的烷化劑，作為一種前體藥物，在體內肝藥酶的作用下轉化為細胞毒活性代謝物，代謝物與DNA發(fā)生不可逆的交聯(lián)，使DNA的合成受到干擾，具有很強的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，其對軟組織腫瘤具有明顯的效果，臨床應用中會出現(xiàn)不同程度的不良反應，骨髓抑制較為嚴重，白細胞和血小板值會出現(xiàn)一定的異常，胃腸道反應中表現(xiàn)出惡心嘔吐的癥狀，腎毒性發(fā)生的概率較低，使用異環(huán)磷酰胺中出現(xiàn)的不良反應在可耐受的程度范圍內[19-21]。吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療難治性乳腺癌較單一用藥有更加明顯的效果，且疾病的無進展時間也較單一藥物治療長。臨床應用中發(fā)現(xiàn)，對于具有明顯全身癥狀及在多個臟器之間發(fā)生轉移的患者，聯(lián)合用藥是合理的治療方式，其能夠迅速降低腫瘤的負荷量，對剩余的腫瘤細胞具有較強的殺傷力，也能較快減輕腫瘤的相關癥狀，延緩疾病發(fā)展，為進一步治療爭取更多的時間，提高患者的生活質量，延長患者的生命。但是，化療藥物易引起患者肝腎功能障礙，所以在使用化療藥物時應定期復查患者的肝腎功能，嚴重損害時應及時停藥，并采取積極處理措施。

本研究對照組患者采用吉西他濱單獨給藥的方式進行化學治療，而觀察組采用吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺的藥物治療，結果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療的總有效率顯著高于對照組（P < 0.05）。觀察組與對照組均出現(xiàn)一定程度的不良反應，表現(xiàn)為血小板和白細胞水平降低，惡心嘔吐、一定程度的肝腎功能損傷和異常。根據(jù)不良反應的表現(xiàn)程度，將其分成了不同的等級，兩組出現(xiàn)極其嚴重的Ⅳ級不良反應的比例均為6.1%，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組。但兩組間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。經過治療后，觀察組患者生活質量改善率為89.90%，明顯高于對照組的63.63%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

綜上所述，采用化學藥物治療難治性乳腺癌是治療手段中較為常用、效果較好的手段之一，但單獨的藥物治療效果不能滿足治療需要，聯(lián)合化學藥物治療可以提高治療效果。本研究應用吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺后，臨床治療效果較好，不良反應發(fā)生率較低，與傳統(tǒng)僅應用吉西他濱治療比較，其不良反應發(fā)生率并無明顯升高，為難治性乳腺癌化學藥物治療的聯(lián)合用藥方案提供了參考。在難治性乳腺癌在晚期化療中藥物的選擇上提供了一定的參考，有利于抑制癌細胞的擴散和增殖，降低失敗藥物聯(lián)用方案的使用，為乳腺癌治療爭取有效的時間，提高患者治療后的生活質量。本研究中的藥物聯(lián)合方案可在臨床中進一步研究與應用。

[參考文獻]

[1] 張少華，江澤飛，謝曉東，等.不同用法多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類失敗復發(fā)轉移性乳腺癌[J].中華醫(yī)學雜志，2010，90（26）：1813-1815.

[2] 王遠鶴.吉西他濱加順鉑與吉西他濱加紫杉醇方案治療復發(fā)轉移性乳腺癌的療效和安全性[J].中國腫瘤臨床與康復，2014，21（3）：296-298.

[3] 童文偉，劉玉軍，徐守森，等.長春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)轉移性乳腺癌療效觀察[J].中國醫(yī)學工程，2012，20（3）：90-91.

[4] 何麗玲.吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療經紫杉類和蒽環(huán)類治療后復發(fā)轉移乳腺癌的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（20）：161-162.

[5] 劉先領，曾惠愛，馬芳，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)轉移性乳腺癌的療效觀察[J].腫瘤防治研究，2011，39（9）：1055-1057.

[6] 韓正全，鄭榮生.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)轉移性乳腺癌臨床觀察[J].中華全科醫(yī)學，2011，9（6）：866-867.

[7] Funakoshi S，Hashiguchi A，Teramoto K，et al. Second-line chemotherapy for refractory small cell neuroendocrine carcinoma of the esophagus that relapsed after complete remission with irinotecan plus cisplatin therapy： case report and review of the literature [J]. Oncol Lett，2013，5（1）：117-122.

[8] 關潤芝.吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療復發(fā)性乳腺癌60例療效觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2010，17（4）：36-37.

[9] 吳旻驊，吳偉主.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的臨床療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（4）：73-74.

[10] 陳露.國產吉西他濱聯(lián)合順鉑治療48例晚期乳腺癌臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2011，8（17）：70-71.

[11] Pham AQ，Berz D，Karwan P，et al. Cremophor-induced lupus erythematosus-like reaction with taxol administration： a case report and review of the literature [J]. Case Rep Oncol，2011，4（3）：526-530.

[12] 田忠成，邵飛飛，邱實.不同化療方案治療三陰乳腺癌的療效對比分析[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9（2）：80-81.

[13] 陳百松，朱小勇，郭銀紅.吉西他濱聯(lián)合順鉑二線治療晚期三陰性乳腺癌21例[J].醫(yī)藥導報，2012，31（1）：27-28.

[14] 楊慧，黃海欣，李桂生.吉西他濱聯(lián)合卡鉑或順鉑治療晚期三陰乳腺癌的療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2014， 22（5）：1076-1077.

[15] 張詠梅，張捷，曲范杰.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌52例分析[J].中國誤診學雜志，2012，12（17）：4728-4729.

[16] 姚麗鴿，王慧珠，朱眉.吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療耐藥性乳腺癌近期療效觀察[J].臨床醫(yī)學，2011，31（4）：87-88.

[17] 陸漢紅，李青，徐兵河，等.以吉西他濱為主的聯(lián)合化療方案治療難治性乳腺癌的臨床觀察[J].癌癥進展，2010， 8（1）：80-83.

[18] 章恒，李迅，楊順娥，等.長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案治療蒽環(huán)類和紫杉類耐藥晚期乳腺癌[J].腫瘤研究與臨床，2012，24（12）：815-818.

[19] 徐佳，劉愛寧，嚴霜紅.血清TGF-β1和VEGF水平判定吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療非小細胞肺癌患者反應性臨床研究[J].河北醫(yī)學，2016，22（1）：55-58.

[20] 陳傳喜，袁紅，楊志勇.吉西他濱與奧沙利鉑聯(lián)合三維適形同步放化療治療Ⅲ期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].西部醫(yī)學，2014，26（4）：442-444.

[21] 王莉，梁嶸，劉志輝，等.晚期肺腺鱗癌不同化療方案療效分析[J].西部醫(yī)學，2016，28（6）：840-844.