張優(yōu)琴，王智巍，卞 俊，胡衛(wèi)敏

·綜述與講座

中藥治療酒精性肝病的研究進展

張優(yōu)琴，王智巍，卞 俊，胡衛(wèi)敏

中藥；酒精性肝病；實驗研究

近年來，隨著我國國民生活水平提高，酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)的發(fā)生率也呈上升趨勢。ALD的病理發(fā)生過程，包括早期肝細胞的變性，中期的肝臟炎性改變和纖維組織增生，以及晚期肝硬變。ALD的發(fā)病機制較復(fù)雜，至今仍未完全明了。既往研究認為，ALD與機體的氧化應(yīng)激、谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗損、蛋氨酸代謝異常、營養(yǎng)不良以及腸道細菌內(nèi)毒素的產(chǎn)生等因素有關(guān)。近期的研究發(fā)現(xiàn)，特異細胞的信號通路、mRNA、細胞轉(zhuǎn)化因子、炎癥介質(zhì)、先天性免疫、化學(xué)激動劑以及干細胞等也可能參與了ALD的發(fā)病過程[1-2]。在ALD治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)除了戒酒和對癥處理，尚無更有效的治療方法。而與之相比，中醫(yī)藥的治療有其獨特的優(yōu)勢。目前，已發(fā)現(xiàn)具有抗ALD的單味中藥、臨床驗方、自擬方等見諸文獻，品種達數(shù)十種之多[3]。本文收集了近5年有關(guān)中藥抗ALD作用的文獻資料，并歸納和總結(jié)了中藥對急性ALD、慢性ALD、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL)和酒精性肝纖維化(alcoholic liver fibrosis, ALF)4種肝病的實驗性治療效果及研究進展。

1 中藥對急性酒精性肝病的治療作用

嚴重酗酒可發(fā)生急性ALD，肝功能指標的變化主要表現(xiàn)為血清中谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase, GST)-A1、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartic transaminase，AST)水平升高以及肝組織中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、GSH、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase， GSH-Px)、過氧化氫酶 (catalase，CAT)含量降低，丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量增高。其中GST-A1和ALT變化被認為是早期診斷急性肝損傷的最敏感指標，并有“金標準”之稱[4]。急性ALD發(fā)生的肝細胞凋亡，與ALT、AST、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、MDA含量增高有關(guān)，并導(dǎo)致肝臟的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷[5]。近期，有關(guān)單味中藥或中藥復(fù)方抗急性ALD的研究報道比較多，研究主要集中在中藥的抗氧化、抗炎作用等機制上，以探尋對酒精肝的保護作用。

李清等[6]發(fā)現(xiàn)垂盆草提取物能降低急性ALD小鼠的ALT、AST活性和MDA含量，升高SOD的活性，認為垂盆草對急性ALD有保護作用。烏藥是具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛消炎等作用的傳統(tǒng)常用中藥，陳偉明等[7]研究證實烏藥提取物對大鼠急性ALD有保護作用，其機理可能與肝的抗氧化能力增強有關(guān)。譚明明等[8]進一步的研究表明，烏藥除具有抗氧化作用外，還發(fā)現(xiàn)可抑制肝細胞炎癥因子，如白細胞介素(Interleuκin，IL)-1β、核轉(zhuǎn)錄因子κappa B (nuclear transcription factor，NF-κB)、TNF-α的表達。最近，錢明雪等[9]比較了6種石斛多糖(霍山石斛、鐵皮石斛、流疏石斛、鼓槌石斛、金釵石斛和田莖石斛)對急性ALD的保護作用。發(fā)現(xiàn)這6種石斛多糖對ALD均有一定的保護作用，能抑制血清ACT、AST、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、總膽固醇(total cholestrol，TC)、甘油三酯(triglycerid，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，使肝組織中TC、TG、MDA升高，并提升血清LDL-C和肝SOD、CAT、GSH-Px、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathione transferase，GR)、GST和GSH水平，上調(diào)肝組織ADH、ALDH活性，下調(diào)肝CYPIE1、TNF-α和IL-1的表達，減輕酒精肝的病理損傷。研究認為，石斛多糖可能通過抑制肝組織氧化損傷和炎性損傷的途徑達到抗急性ALD的作用。此外，近期有許多報道證實，茶多酚[10]、豆角[11]、靈芝孢子粉[12]、山楂葉[13]、辛夷[14]、刺五加[15]、香菇多糖[16]和空心蓮子草[17]等單味中藥對實驗性急性ALD均具有保護作用，其機制多與抗炎抗氧化作用有關(guān)。

近年來，有關(guān)中藥復(fù)方干預(yù)ALD的研究報道有增多趨勢，這些復(fù)方制劑具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化、減少肝組織促炎因子的產(chǎn)生等作用。阮連國等[18]發(fā)現(xiàn)中藥肝脾調(diào)補方(黨參、白芍、郁金、甘草、當歸、茯苓、半夏、白術(shù)、柴胡、陳皮、雞內(nèi)金)對大鼠急性ALD有防治作用。肝脾調(diào)補方可明顯降低大鼠血清ALT、AST、TNF-a、IL-6水平；降低肝一氧化氮(nitric oxide，NO)的含量，提高SOD、GSH-Px活性。研究認為，肝脾調(diào)補方能改善肝功能，其機制可能與減輕肝臟炎癥、抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)。閆嘉茵等[19]給急性ALD小鼠服用九味肝泰膠囊(三七、姜黃、五味子、大黃、黃芩、郁金、蜈蚣、山藥和蒺藜)，發(fā)現(xiàn)九味肝泰膠囊能顯著降低小鼠肝臟指數(shù)，改善肝臟的脂肪變性；顯著降低血清ALT、AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphates, ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、TC、TG和LDL-C等的含量，提升肝SOD、GSH-Px、GST活性；抑制肝組織中TNF-α和IL-1β的mRNA表達，降低TNF-α和IL-1β的含量。傅琪琳等[20]探索了中藥復(fù)方健脾活血方(白術(shù)、丹參、枳殼、白芍、葛根、澤瀉、五味子和姜黃)在ALD中的抗脂質(zhì)過氧化的作用及其機制,認為健脾活血方可抑制促氧化物質(zhì)一氧化氮合成酶 (nitric oxide synthetase，NOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)、及血清Fe2+產(chǎn)生，增加抗氧化自由基清除酶SOD、GSH-Px活性。杜麗萍等[21]觀察了自擬方菊杞保肝膠囊(菊花、枸杞子、丹參、山楂、黃精、葛根)對大鼠急性ALD的防治作用，認為菊杞保肝膠囊的保肝作用機理可能與降低血清中前列腺素E 2(prostaglandin E2，PGE2)、TNF-α、IL-6含量，下調(diào)肝組織環(huán)氧酶(cyclo-oxygen-ase,COX)-2的表達以及抗氧化應(yīng)激有關(guān)。毛中伏等[22]研究了解酒中藥復(fù)方肝易復(fù)(白茅根、枸杞子、山楂、五味子、甘草和陳皮)的抗酒精肝的效果。結(jié)果表明，肝易復(fù)能降低急性ALD小鼠血清中ALT、AST和MDA水平，上調(diào)SOD活性。中藥復(fù)方肝易復(fù)對小鼠急性ALD具有保護作用，其機制可能與增強肝臟抗氧化能力有關(guān)。

2 中藥對慢性酒精性肝病的治療作用

長期飲酒可導(dǎo)致肝臟的慢性損傷(細胞變性和凋亡)，也是發(fā)生酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化的病理學(xué)基礎(chǔ)。在慢性肝損傷時，肝組織的細胞因子[如轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)-β1]、炎癥介質(zhì)(如IL-1、IL-6、TNF-α)等含量增加，以及多種基因蛋白的過度表達等。慢性ALD也可由急性ALD轉(zhuǎn)化而形成，其肝組織中MDA水平的升高，以及代謝酶的活性變化(如AST和ALT升高，SOD含量降低等)等指標仍有可能處于起伏波動變化。研究證明，許多中藥及其復(fù)方制劑不僅對慢性ALD有很好的治療效果，而且可減輕肝組織的慢性纖維化。

由青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院從海洋三列凹頂藻中提取純化的海兔素，該院海兔素課題組對其進行了系列抗ALD實驗研究，證實海兔素可通過調(diào)節(jié)代謝酶活性蛋白表達、緩解氧化、改善線粒體功能、抑制細胞凋亡通路的激活，從而有效改善實驗性ALD。豐暖等[23]觀察了海兔素對ALD大鼠肝組織Fas和Fasl的表達及血清TNF-α水平的影響。發(fā)現(xiàn)海兔素可明顯改善酒精所致的肝損傷，其機制可能通過減少肝組織Fas和Fasl的表達，降低血清TNF-α水平，從而抑制肝細胞的凋亡，對ALD起到了保護作用。戈娜等[24]則研究了海兔素對慢性ALD大鼠肝超微結(jié)構(gòu)及ALT、AST、NO和iNOS活性及表達的影響。結(jié)果提示，海兔素組iNOS活性和NO含量均降低。研究認為，海兔素能通過抑制體內(nèi)iNOS活性，下調(diào)體內(nèi)iNOS蛋白表達，減少NO生成，從而達到保肝作用。傅泳等[25]在上述研究的基礎(chǔ)上，研究了海兔素對酒精性腸上皮細胞損傷的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海兔素可減輕酒精對腸絨毛膜上皮的損傷程度，明顯降低脂肪酸結(jié)合蛋白2(fatty acid-binding protein 2，F(xiàn)ABP2)、TNF-α和TGF-β的含量，并顯著提升叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子O4(forkheadboxclass O4,FOXO4)的表達。作者認為，海兔素對酒精誘導(dǎo)的大鼠腸上皮細胞屏障損傷具有一定保護作用，其作用機制可能與海兔素調(diào)節(jié)炎性相關(guān)蛋白表達，減少炎性因子分泌有關(guān)。

宋琪雯等[26]研究了冬凌草對慢性ALD模型大鼠炎性因子及肝功能的影響。結(jié)果提示，冬凌草治療組血清AST、ALT、GST、谷氨酸脫氫酶(glutamic dehydrogenase，GLDH)水平以及肝NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-8 的含量顯著低于模型對照組。作者認為，冬凌草可減輕慢性酒精性肝損傷，緩解肝臟的炎癥反應(yīng)。韻海霞等[27-28]探討了藏藥帕珠丸對慢性ALD大鼠肝臟的保護作用，發(fā)現(xiàn)帕珠丸可顯著提高ALD大鼠肝組織SOD、CAT活性，降低MDA含量；帕珠丸還可顯著降低肝組織IL-1、IL-6、TNF-α以及TGF-β1的含量，下調(diào)mRNA表達。研究認為，帕珠丸能夠有效地清除自由基，提高肝組織抗氧化能力，其機理可能是通過降低炎癥細胞因子的水平來發(fā)揮保肝作用。最近，羅慧英等[29]經(jīng)體外試驗，發(fā)現(xiàn)藏藥蕨麻可增加酒精損傷后肝細胞的存活率，減少凋亡，其機理可能與蕨麻增強抑凋亡基因Bcl-2表達，降低促凋亡基因Bax表達有關(guān)。高艷和李小花等[30-31]研究了苦參堿對慢性酒精性肝損傷大鼠血脂調(diào)節(jié)和抗氧化能力的影響，認為苦參堿可通過調(diào)節(jié)血脂和提高機體抗氧化能力對慢性酒精性肝損傷起保護作用。李慶德等[32]最近觀察了中藥復(fù)方醒酒護肝口服液(枳椇子、葛花、草豆蔻、黨參和干姜)對慢性ALD的保護作用。研究結(jié)果表明，醒酒護肝口服液能加快乙醇代謝速率，同時降低肝損傷小鼠AST、ALT水平及肝損傷的病理評分值，這對于減輕酒精中毒后的肝臟負擔、減少肝臟損害、保護肝臟起重要作用。

3 中藥對酒精性脂肪肝的治療作用

AFL多由長期過量飲酒造成，是慢性ALD的一種表現(xiàn)，其血液學(xué)指標主要有TG、TC、LST和ALT水平的變化，其中TG和TC值改變是形成脂肪肝的基礎(chǔ)。實驗性AFL的病理學(xué)檢查可見肝細胞出現(xiàn)脂肪樣變性以及肝細胞的凋亡等。研究發(fā)現(xiàn)，對慢性ALD具有保護作用的一些中藥和復(fù)方制劑，對脂肪肝也具有同樣的干預(yù)效果。

鞣花酸是一組天然多酚類化合物，具有酚類化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，廣泛存在于自然界各種植物組織中。張巧紅等[33]采用高脂飲食加乙醇飲用的復(fù)合造模方法誘導(dǎo)大鼠AFL，觀察了鞣花酸對脂肪肝大鼠血清血脂、肝功能、血清瘦素(Leptin)、TNF-α和肝組織GSH、SOD、MDA等指標的影響。發(fā)現(xiàn)，鞣花酸對AFL大鼠具有抗氧化、降低血脂、改善肝功能、降低TNF-α和Leptin水平的作用。董清清等[15]的研究提示，刺五加注射液可使AFL模型小鼠血清中的AST、ALT和TG含量及肝組織中的MDA水平明顯降低，肝組織脂肪變性明顯減輕。研究認為，刺五加注射液可減輕酒精性肝脂肪變性，其機理可能與抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。李素婷等[34]研究了山楂總黃酮對小鼠AFL的保護作用，觀察到山楂總黃酮具有抗脂質(zhì)過氧化作用，可降低肝臟脂肪變。Bharrhan等[36]給大鼠飲酒后出現(xiàn)明顯的內(nèi)毒素血癥和肝臟脂肪變性，同時伴有轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和TNF-α的高表達。給酒精組服用兒茶素后可顯著下調(diào)NF-κB和TNF-α表達。研究認為，兒茶素可減輕酒精誘導(dǎo)的肝脂肪變。傅恭博等[36]觀察了白芥子對AFL小鼠的保護作用，發(fā)現(xiàn)白芥子可使脂肪肝小鼠SOD、TNF-α升高，ALT、AST、MDA、Leptin降低，脂聯(lián)素(adiponeitin)顯著升高。認為白芥子可降低酒精對肝細胞的損傷作用，預(yù)防肝臟酒精性脂肪變，可能是通過抗氧化、調(diào)節(jié)脂肪細胞因子分泌來實現(xiàn)。

陳東方等[37]研究了解酒口服液(葛根、銀杏葉、蘆根、陳皮和烏梅)對酒精肝的保護作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型對照組比較，肝GSH含量明顯升高，TG和MDA含量明顯降低，肝組織脂肪變性明顯減輕。研究提示，解酒口服液對ALD具有保護作用。李丹等[38]探討了復(fù)方總黃酮(葛花和枳椇子等提取)對AFL小鼠的治療作用，觀察了血清TC和TG，肝MDA、SOD、GSH-Px和ACT的含量,以及肝臟組織病理學(xué)檢查。結(jié)果，服用復(fù)方總黃酮組各種肝損傷指標明顯減輕，肝脂肪變性顯著改善。研究認為，酒精通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)損傷肝臟，而復(fù)方總黃酮可以提高抗氧化酶水平抑制脂質(zhì)過氧化。

4 中藥對酒精性肝纖維化的治療作用

長期過量飲酒對肝臟的損害作用呈進行性，最終可導(dǎo)致肝的慢性纖維化，進一步發(fā)展可形成肝硬化，甚至癌變。研究表明，酒精可刺激肝臟的Κupffer細胞產(chǎn)生大量NF-κB，NF-κB再誘導(dǎo)Κupffer細胞產(chǎn)生大量的炎癥因子，如TNF-α、IL-1等，從而引起肝細胞變性、炎癥、壞死，同時刺激肝細胞增生，抑制膠原酶活性，促進肝纖維化的形成[39]。此外，細胞因子(如TGF-β)也是肝纖維化形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，它可誘發(fā)和促進成纖維細胞增殖和轉(zhuǎn)化[40]。血清中透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(laminin，LN)和羥脯氨酸(hydroxyproline，Hyp)含量，以及肝組織Ⅲ型前膠原(precollagenⅢ，PCⅢ)、Ⅳ型膠原(collagenⅣ，CⅣ)水平的變化是反映肝纖維化程度比較公認的指標[41]。其中，HA可反映肝纖維產(chǎn)生的量，LN則反映肝纖維化的進展程度。

最近，黃靜等[42]研究了水飛薊賓膠囊對ALF大鼠的保護作用及其機制。發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，水飛薊賓高、中、低劑量組大鼠血清HA、LN、Hyp、PCⅢ、CⅣ明顯降低；水飛薊賓高、中劑量組大鼠肝組織Wnt蛋白表達量顯著降低；水飛薊賓組肝組織膠原纖維面積明顯減少，肝纖維化程度明顯改善。作者認為，水飛薊賓膠囊能明顯改善大鼠酒精性肝組織損傷，減輕肝纖維化。其作用機理有可能通過抑制Wnt/β-連鎖蛋白(β-catenin)信號通路降低HA、LN、Hyp、PCⅢ、CⅣ水平，促進肝纖維化恢復(fù)，從而表現(xiàn)出對ALF模型大鼠有明顯的治療作用。孫曉倩等[41]通過高脂、酒精刺激造成大鼠肝纖維化模型，研究了柴胡醇提物對肝纖維化的保護作用。結(jié)果提示，柴胡醇提物可明顯降低肝纖維化大鼠血中HA、LN、IV-C、PCⅢ等指標含量和肝臟指數(shù)，病理學(xué)檢查顯示肝纖維化程度顯著減輕。研究認為，柴胡醇提物可以明顯改善大鼠肝纖維化程度，且呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系。

5 結(jié)語

近年來廣大藥學(xué)工作者進行了大量的有關(guān)中草藥抗ALD作用的篩選研究，從中挖掘出了許多作用于ALD不同病程階段(如急性或慢性)的單味中藥或復(fù)方制劑，并經(jīng)研究證實其對實驗性ALD有明顯的干預(yù)和治療效果，并同時從藥物作用于ALD的理論機制上進行了積極的探索，不斷有新的研究成果出現(xiàn)，但仍有一些新的問題需要進一步深入探索和研究。如，通過實驗研究，雖發(fā)掘出許多具有抗ALD作用的單味中藥或復(fù)方制劑，但發(fā)揮抗ALD作用的是哪類生理活性物質(zhì)(或成分)，對其藥理藥效作用的研究仍顯缺乏，有待進一步深入研究。據(jù)了解，現(xiàn)經(jīng)臨床實踐證明對ALD具有確切療效的單味中藥或復(fù)方制劑的品種并不多，這就需要推進對有較好抗ALD作用的一些中藥單體或復(fù)方制劑的藥理藥效及其作用機制更深入的研究，以期開發(fā)出更多有臨床效果的抗ALD制劑或產(chǎn)品。

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(本文編輯：莫琳芳)

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