白艷梅 劉海杰 高 微 高 娟

(河北大學(xué),保定071000)

mTOR在炎性自身免疫性疾病中的作用①

白艷梅 劉海杰②高 微③高 娟④

(河北大學(xué),保定071000)

mTOR(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一個(gè)非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是1991年Heitman等學(xué)者在酵母中作為雷帕霉素(Rapamyein)靶蛋白被發(fā)現(xiàn)的。mTOR作為一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在細(xì)胞內(nèi)的主要作用是整合胞外細(xì)胞代謝信號(hào)及控制合成代謝和分解過程，對(duì)生長因子、營養(yǎng)物質(zhì)、機(jī)體能量狀態(tài)等產(chǎn)生應(yīng)答，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、自噬、代謝、調(diào)控細(xì)胞周期等，在細(xì)胞生長與存活中起重要作用。

自身免疫性疾病是臨床較為常見的一大類疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、銀屑病等。目前，關(guān)于自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，研究顯示可能與Treg/Th17的失衡有密切關(guān)系[1]。Treg和Th17都是CD4+的輔助性T細(xì)胞，Treg可以控制炎性效應(yīng)性T細(xì)胞的活性和發(fā)育從而抑制炎癥反應(yīng)；Th17則促進(jìn)趨化因子的產(chǎn)生，主要分泌IL-17、TNF-α等炎性細(xì)胞因子，征募單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞到炎癥場所，可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)。而mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在Treg/Th17的失衡中起重要作用。因此，闡明mTOR信號(hào)通路在自身免疫性疾病中的作用具有非常重要的意義。

雷帕霉素是選擇性的mTOR抑制劑，是一種親脂性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是從吸水性鏈球菌發(fā)酵液中提取的，易溶于有機(jī)溶劑，不溶于水。自20世紀(jì)中期開發(fā)出來，雷帕霉素便作為T細(xì)胞增殖抑制劑來防止器官移植的排斥反應(yīng)，近年來發(fā)現(xiàn)其可抑制人類腫瘤細(xì)胞的生長。mTOR抑制劑雷帕霉素除了抗腫瘤、抗增殖的作用，還表現(xiàn)為調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、活性和功能[2,3]，其用于移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、結(jié)節(jié)性硬化癥、各種自身免疫性疾病、冠狀動(dòng)脈再狹窄、惡性腫瘤以及對(duì)其他治療方法耐受的自身免疫性惡性淋巴瘤已經(jīng)處于研究中或用于臨床。商品化的mTOR抑制劑除了雷帕霉素，還有Everolimus和Temsirolimus等，同時(shí)已經(jīng)有此類藥物進(jìn)入治療乳癌的臨床研究階段[4]。但目前上述藥物用于自身免疫性疾病的研究較少。

1 mTOR的分子結(jié)構(gòu)

mTOR由多種蛋白結(jié)構(gòu)域組成，從羧基末端到氨基末端依次為FATC、KD結(jié)構(gòu)域、FRB激酶結(jié)構(gòu)域、FAT結(jié)構(gòu)域和HEAT重復(fù)序列(圖1)[5]。其中FATC結(jié)構(gòu)域可以使mTOR的活性保持穩(wěn)定；KD結(jié)構(gòu)域?yàn)閙TOR分子中的激酶功能區(qū)，具有活化下游分子作用；FRB結(jié)構(gòu)域是FKBP12-rapamycin復(fù)合物的反應(yīng)位點(diǎn)，這二者結(jié)合可以特異性地抑制mTOR的活性[6]。

2 mTOR復(fù)合物的組成

研究表明，mTOR的存在形式在哺乳動(dòng)物中有兩種，包括mTORC1和mTORC2。mTORC1參與了多種細(xì)胞過程的控制，如轉(zhuǎn)錄、翻譯、自噬、細(xì)胞周期和微管動(dòng)力學(xué)。mTORC2調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)以及控制兩種蛋白激酶Akt和PKCa的活性，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、骨架及存活。

3 mTOR的主要激活途徑

3.1 mTORC1的主要激活途徑

3.1.1 AMPK信號(hào)途徑 細(xì)胞的營養(yǎng)水平、能量及缺氧也能調(diào)節(jié)mTORC1的活性。細(xì)胞處于低能量狀態(tài)及缺氧時(shí)，腺苷酸環(huán)化酶活化蛋白激酶(AMPK)被激活，接下來使TSC復(fù)合體磷酸化，使mTORC1的活性受抑制。AMPK也可以直接使Raptor磷酸化，使mTORC1的活性抑制[7]，從而促進(jìn)自噬的發(fā)生，減少炎癥因子的產(chǎn)生[8]。

圖1 mTOR的組成結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of mTOR

3.1.2 RAS-ERK途徑和PI3K-AKT途徑(圖2)[4]生長因子及其超家族通過mTORC1的上游信號(hào)途徑(RAS-ERK途徑和PI3K-AKT途徑)抑制腫瘤抑制蛋白結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體1和2(TSC1 and 2)，通過其磷酸化而激活mTORC1，正向調(diào)節(jié)mTOR功能。TSC復(fù)合體對(duì)于mTORC1是負(fù)向調(diào)節(jié)的,AKT和ERK磷酸化TSC復(fù)合體可使其活性降低[9]。

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，對(duì)維持細(xì)胞功能至關(guān)重要，同時(shí)對(duì)細(xì)胞增殖、生長、生存、遷移及腫瘤發(fā)生同樣重要。最近有報(bào)告，PI3K-AKT-mTORC1-S6K信號(hào)軸通過促進(jìn)RORγt核轉(zhuǎn)運(yùn)積極調(diào)解Th17的分化，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)了PI3K-AKT-mTORC1在Th17分化中的重要性[10]。

3.1.3 4EBP1和P70S6K途徑 4EBP1和P70S6K是mTORC1下游的兩個(gè)主要激活途徑。4EBP1 mRNA含有遺傳信息，是生物合成蛋白質(zhì)的模板。mTOR信號(hào)通路通過使4EBP1磷酸化，促進(jìn)翻譯起始復(fù)合物的形成，從而使蛋白質(zhì)的合成加速。相反，當(dāng)營養(yǎng)素或生長因子缺乏時(shí)，或者存在mTOR抑制物時(shí)，4EBP1去磷酸化，抑制翻譯起始，使蛋白質(zhì)合成受限制。P70S6K是核糖體40S小亞基S6蛋白激酶，可使S6激活，而激活的S6可以使含5′-TOR的一類mRNA的翻譯效率提高。mTOR可以磷酸化并激活P70S6K，使核糖體40S小亞基易于結(jié)合翻譯復(fù)合物，從而提高5′-TOR mRNA的翻譯效率。

3.2 mTORC2的激活途徑 mTORC2的激活途徑目前尚未完全明了。有研究證明TSC復(fù)合體功能缺失可使mTORC2激酶喪失活性。此外，mTORC1與mTORC2之間也可能存在相互作用，從而調(diào)節(jié)mTORC2的活性。雷帕霉素治療短期內(nèi)可以阻斷mTORC1信號(hào)通路，長期才可阻斷mTORC2的活性。

圖2 PI3K-AKT途徑Fig.2 Signaling pathway of PI3K-AKT

4 mTOR與自身免疫性疾病

4.1 mTOR與多發(fā)性硬化 多發(fā)性硬化是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，因時(shí)間多發(fā)和空間的多發(fā)性而得名,全球有超過250萬患者受累。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病的發(fā)生與Treg和Th17的平衡關(guān)系密切,而在Th17的細(xì)胞分化過程中，IL-6發(fā)揮著重要作用，IL-6的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠被雷帕霉素阻斷。通過抑制TGF-β/IL-6來調(diào)節(jié)Th17分化，對(duì)Th17細(xì)胞增殖發(fā)揮抑制作用，從而使炎性細(xì)胞因子的分泌減少。Treg是另一大類CD4+T細(xì)胞亞型，它可以全程控制炎性效應(yīng)性T細(xì)胞在自身免疫性疾病中的活性和發(fā)育[11]。近些年來，越來越多的證據(jù)傾向于多發(fā)性硬化發(fā)病的主要原因是Treg功能失活，隨著Foxp3+(Treg細(xì)胞表面標(biāo)志物)的深入研究更是大大支持了這種觀點(diǎn)。例如，擴(kuò)增Treg會(huì)緩解或抑制自身免疫性腦脊髓炎的病情，而刪除小鼠的Treg將會(huì)引起自身免疫性疾病的發(fā)生[12]。雷帕霉素誘導(dǎo)Foxp3+Treg細(xì)胞可能是其特異作用機(jī)制。雷帕霉素不僅通過部分JAK/STAT-IL-2信號(hào)通路來維持或誘導(dǎo)Foxp3表達(dá)，還可以通過抑制mTOR選擇性的阻斷PI3K信號(hào)通路，干擾致炎性T細(xì)胞的功能，干擾Th細(xì)胞蛋白合成或者降低其增殖能力，從而殺死效應(yīng)性Th細(xì)胞。

有臨床實(shí)驗(yàn)證明，臨床確診的多發(fā)性硬化接受雷帕霉素治療后可明顯獲益，發(fā)作次數(shù)和新發(fā)核磁增強(qiáng)病灶明顯減少，且相對(duì)安全[13]。雷帕霉素在自身免疫性神經(jīng)炎動(dòng)物模型中同樣也發(fā)揮重要作用，雷帕霉素可以有效控制自身免疫性神經(jīng)炎發(fā)病初期和高峰期的病情。李振飛[14]研究發(fā)現(xiàn)，單用大劑量雷帕霉素及亞臨床劑量的阿托伐他汀和雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用后可以抑制炎性細(xì)胞因子IL-17浸潤實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的Treg細(xì)胞分化，增加外周Treg細(xì)胞的比例，改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠病情。

4.2 mTOR信號(hào)通路與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種以B細(xì)胞過度激活、T細(xì)胞缺陷及大量致病性自身抗體產(chǎn)生，以慢性炎癥為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可以侵犯人體任何器官[15]。研究發(fā)現(xiàn)狼瘡腎炎患者血清和外周單個(gè)核細(xì)胞中有mTOR的表達(dá)，腎臟中有mTOR信號(hào)通路的活化[16]。在狼瘡鼠自身免疫性疾病發(fā)展前肝臟里就有代謝的改變和mTOR的高表達(dá)[17]。還發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者周圍血中T細(xì)胞分泌的IL-17增加，Th17滲透到所累及臟器中(包括腎臟)[18]，循環(huán)中Tregs減少或者功能喪失[19]。低的Treg亞群數(shù)量以及大量的Th17細(xì)胞可能導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者由免疫復(fù)合物、自身抗體、炎性細(xì)胞因子、激活T細(xì)胞而引發(fā)的器官損傷。Kato等[20]研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1 增加了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者Th17、IL-4及CD4-CD8雙重否定T細(xì)胞的表達(dá)，使IFN-γ表達(dá)下降，從而使Tregs的表達(dá)受抑制；而雷帕霉素可以使mTORC1的活性受抑制，從而抑制IL-17、IL-4的分泌，增加IFN-γ及CD4+CD25+Foxp3+Tregs的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者促炎因子的失衡。Andras等[21]發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激情況下，mTOR信號(hào)通路激活是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的潛在發(fā)病因素，mTOR信號(hào)激活引起線粒體超極化，使T細(xì)胞出現(xiàn)壞死傾向，促進(jìn)抗核抗體產(chǎn)生、樹突細(xì)胞活化及炎癥的發(fā)生。Stylianou等[22]發(fā)現(xiàn)PI3K/AKTmTOR通路的激活對(duì)狼瘡模型鼠腎炎的發(fā)生起重要作用，mTOR抑制劑雷帕霉素不僅可以抑制mTOR下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且本身可以負(fù)調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR通路，雷帕霉素單一治療可以完全阻止鼠腎炎的發(fā)生，顯著改善病情。Gu等[23]研究表明，雷帕霉素通過抑制mTOR通路可以減輕狼瘡腎炎的臨床癥狀并延長狼瘡鼠的存活時(shí)間，逆轉(zhuǎn)狼瘡鼠和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的衰老表型，改善間充質(zhì)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)。以上研究均提示,PI3K/Akt/mTOR路徑的檢測為人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角，雷帕霉素可能成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的有效治療藥物。

4.3 mTOR信號(hào)通路與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性進(jìn)展的復(fù)雜的炎性自身免疫性疾病，影響全世界約1%的人口。其主要侵犯滑膜組織，增生的滑膜血管翳創(chuàng)造了一個(gè)缺氧的炎癥環(huán)境，誘發(fā)血管再生，進(jìn)一步促進(jìn)血管翳生長和持續(xù)的炎細(xì)胞和基質(zhì)降解酶的釋放，引起周圍韌帶、關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的破壞，從而形成這種疾病的慢性進(jìn)展過程，臨床上主要表現(xiàn)為功能喪失和關(guān)節(jié)變形[24]。Kim等[25]證明mTOR活性在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織尤其是滑膜破骨細(xì)胞中高度活化，PI3K/AKT/mTOR通路對(duì)破骨細(xì)胞分化和存活起重要作用，抑制該通路可以阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞。Malemud[26]發(fā)現(xiàn)，直接針對(duì)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的小分子抑制劑對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有治療作用。血管生成素1(Ang-1)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的血管新生和骨質(zhì)破壞也有密切關(guān)系，Hashiramoto等[27]證明Ang-1通過促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K/AKT/mTOR通路引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)破壞。還有學(xué)者觀察到，在自身免疫性疾病如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，IL-22 誘導(dǎo)人類角質(zhì)細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增生，其作用取決于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，而mTOR抑制劑雷帕霉素有效的阻止此通路,對(duì)自身免疫性疾病起到治療作用[28]。多項(xiàng)研究顯示，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中起如下作用：PI3K/AKT/mTOR活化可以上調(diào)嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，使肥大細(xì)胞脫顆粒，促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的成熟和生存；促進(jìn)滑膜細(xì)胞的增生，增加 IL-17 的產(chǎn)生；相反的，PI3K/AKT/mTOR的激活也引起免疫細(xì)胞的增生，促進(jìn)凋亡。同時(shí)，雷帕霉素通過抑制mTOR通路顯著降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠成纖維樣滑膜細(xì)胞入侵，這表明，雷帕霉素可以減少由成纖維樣滑膜細(xì)胞造成的關(guān)節(jié)破壞及侵蝕性變化[29]。

4.4 mTOR信號(hào)通路與其他免疫性疾病 近年來發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌中都有mTOR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異常，mTOR抑制劑可以抑制由于該信號(hào)通路異常引起的腫瘤的生長、腫瘤血管生成和癌基因的轉(zhuǎn)化。Zhou等[30]研究發(fā)現(xiàn)，Ciclopirox olamine(CPX)通過激活A(yù)MPK,抑制mTORC1信號(hào)發(fā)揮抗癌效應(yīng)而被認(rèn)為是一種潛在的抗癌劑。但Pool等[31]學(xué)者報(bào)道，mTOR抑制劑依維莫司可促使胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤大鼠模型發(fā)生轉(zhuǎn)移。Ⅰ型糖尿病是由自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的產(chǎn)生胰島素的胰腺B細(xì)胞破壞所致。胰島素通過激活PI3K/AKT/mTOR途徑和抑制依賴Foxo這一自噬關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄而抑制自噬。研究證明，雷帕霉素既可誘導(dǎo)免疫耐受，發(fā)揮免疫抑制作用，又可通過自噬直接破壞胰島從而加重Ⅰ型糖尿病代謝紊亂和并發(fā)癥[32]，所以實(shí)際應(yīng)用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。Jiang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞mTORC1信號(hào)通路中斷可以減輕肥胖鼠的炎癥反應(yīng)，并通過阻止HFD-軟脂酸誘導(dǎo)的IRE1α/JNK/NF-κB通路激活減輕胰島素抵抗。另外，還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)通路和銀屑病、干燥綜合征等自身免疫病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，值得我們進(jìn)一步深入研究。

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[收稿2016-04-10 修回2016-08-02]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.02.030

①本文受河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(10206128D)資助。

白艷梅(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)免疫與脫髓鞘疾病研究，E-mail: abaiyanmei@163.com。

及指導(dǎo)教師：高 娟(1972年-)，女，博士，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)免疫與脫髓鞘疾病研究，E-mail:gaojuzhulia@163.com。

R393

A

1000-484X(2017)02-0301-04

②天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，天津300052。

③天津醫(yī)科大學(xué)，天津300052。

④河北大學(xué)附屬醫(yī)院，保定071000。