楊定，田國剛

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口市人民醫(yī)院麻醉科，海南?？?70208；2.三亞市人民醫(yī)院麻醉科，海南三亞572000）

右美托咪啶在骨科手術(shù)中的臨床應(yīng)用與發(fā)展

楊定1，田國剛2

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院麻醉科，海南?？?70208；2.三亞市人民醫(yī)院麻醉科，海南三亞572000）

右美托咪啶作為高效、高選擇性的α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，因其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和阻滯交感神經(jīng)等作用，及有無呼吸抑制作用、易于喚醒的特點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于臨床麻醉中。骨科手術(shù)較其他手術(shù)對(duì)患者造成的創(chuàng)傷更大，其術(shù)后疼痛明顯且疼痛持續(xù)時(shí)間長。劇烈的疼痛、患者的恐懼感等因素會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，延長患者的住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用，因此骨科手術(shù)在鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的治療尤為重要。本文就右美托咪啶近年來在骨科手術(shù)中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為右美托咪啶的臨床應(yīng)用提供一種新思路。

右美托咪啶；骨科；鎮(zhèn)靜；鎮(zhèn)痛；術(shù)后譫妄

右美托咪啶(dexmedetomidine，dex)是一種新型的α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，對(duì)α2受體具有高效、高選擇性，能發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、預(yù)防術(shù)后譫妄和抑制交感神經(jīng)等作用。Dex通過激活α2腎上腺素能受體突觸后的G蛋白，抑制去甲腎上腺素的釋放，降低交感神經(jīng)的反應(yīng)，從而降低血壓、心率的反應(yīng)，且無顯著的呼吸抑制，因此右美托咪啶在骨科手術(shù)及其術(shù)后鎮(zhèn)痛方面得到廣泛的應(yīng)用。

1 臨床藥理作學(xué)特點(diǎn)及作用機(jī)制

Dex作為一種強(qiáng)效的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑[1]，在對(duì)α2受體的選擇性方面是可樂定的8倍[2]，α2、α1腎上腺受體結(jié)合的比例是1 620：1。靜脈輸注，15 min起效，持續(xù)輸注1 h后血藥濃度達(dá)到鋒濃度，分布半衰期6 min，清除率為0.32～0.64 mL/(kg·h)，蛋白結(jié)合率高達(dá)94%，分布容積為1.33 L/kg[3]。經(jīng)肝臟中的葡萄糖醛酸苷酶和細(xì)胞色素P450介導(dǎo)代謝，很少以原形經(jīng)尿及糞便中排除，因此當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損應(yīng)減少劑量，嚴(yán)重的腎功能受損失不受影響，其藥代動(dòng)力學(xué)特性不隨年齡、性別的改變而改變[4]。Dex通過興奮腦干藍(lán)斑核內(nèi)(調(diào)節(jié)覺醒和催眠)的α2腎上腺素能受體，降低藍(lán)斑核內(nèi)的去甲腎上腺素，減少交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮、減少麻醉的用量、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等作用。Dex有α2A、α2B、α2C三種亞型受體，興奮α2A受體可產(chǎn)生劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抑制交感神經(jīng)、抑制胰島素的分泌和保護(hù)神經(jīng)作用；興奮α2B受體能抑制中樞性顫抖，激動(dòng)血管平滑肌，能使血管收縮、血壓升高；興奮α2C受體可調(diào)節(jié)認(rèn)知功能，調(diào)整感覺及情緒刺激引起的自發(fā)活動(dòng)。持續(xù)低劑量的輸注右美托咪啶，可興奮延髓血管運(yùn)動(dòng)中樞，引起血壓和心率的降低；快速的輸注高劑量的右美托咪啶，可興奮血管平滑肌的α2腎上腺素受體，使得血管收縮，產(chǎn)生一過性高血壓[5]。

2 在全身麻醉中的應(yīng)用

骨科手術(shù)中，手術(shù)時(shí)間長、手術(shù)方式復(fù)雜及創(chuàng)傷大或破壞性的手術(shù)需行全身麻醉。Dex作為一種α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過增加腦干藍(lán)斑核副交感神經(jīng)的輸出，減少交感神經(jīng)的輸出，降低去甲腎上腺素的代謝，產(chǎn)生劑量依賴性的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、預(yù)防譫妄和抗焦慮等作用，激動(dòng)延髓血管運(yùn)動(dòng)中樞，從而降低血壓和減慢心率的作用，減少術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。在鎮(zhèn)痛方面，Dex復(fù)合阿片類藥物具有協(xié)同作用，可以減少阿片類藥物的用量，延長阿片類的使用時(shí)間，降低了阿片類的相關(guān)并發(fā)癥[6]。在鎮(zhèn)靜方面，相比于常用的鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚，Dex可產(chǎn)生類似于正常睡眠的“可喚醒”鎮(zhèn)靜狀態(tài)，無呼吸抑制作用，并提供穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，可減少鎮(zhèn)靜藥的用量，是一種理想的鎮(zhèn)靜藥物[7]。袁靜靜等[8]得出術(shù)中持續(xù)靜脈滴注0.2～0.4μg/(kg·h)右美托咪啶能夠維持骨科全麻患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，可預(yù)防氣管插管和拔管引起的心血管反應(yīng)，減少術(shù)中丙泊酚用量，降低術(shù)后并發(fā)癥。在控制性降壓方面顯示右美托咪啶復(fù)合尼卡地平可使尼卡地平和術(shù)中麻醉藥用量減少，患者麻醉恢復(fù)的時(shí)間縮短，尼卡地平控制性降壓的效果顯著[9]。雷鐘等[10]對(duì)比脊柱腫瘤手術(shù)中右美托咪啶和硝酸甘油的降壓效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明右美托咪啶術(shù)中心率及術(shù)后拔管時(shí)血壓更平穩(wěn)，但術(shù)中需輸注更多的膠體溶液，且發(fā)生嚴(yán)重的低血壓時(shí)應(yīng)用麻黃堿時(shí)升壓效果不佳。Dex可以預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)，術(shù)后寒戰(zhàn)[11]是麻醉蘇醒期常見的并發(fā)癥之一，與吸入麻醉藥、術(shù)中致熱源的釋放、液體丟失、術(shù)后疼痛和低體溫等有關(guān)。嚴(yán)江等[12]研究表明靜脈注射右美托咪啶能有效解除手術(shù)患者全麻后的寒戰(zhàn)且治療后再無寒戰(zhàn)的再次發(fā)生，降低寒戰(zhàn)的閾值，減少術(shù)后疼痛及躁動(dòng)，是預(yù)防手術(shù)術(shù)后理想的藥物。在預(yù)防和治療譫妄方面，右美托咪啶也有顯著的效果。王黃強(qiáng)等[13]對(duì)比右美托咪啶與丙泊酚用于治療老年患者的術(shù)后譫妄，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩者都有效，如果兩者聯(lián)合用藥[14]，前30 min對(duì)患者的中央室分布容積(VC)和中央室容積(VL)等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有明顯影響，但右美托咪啶在減少副作用方面更有優(yōu)勢(shì)，是一種理想的術(shù)后治療譫妄的藥物。此外，有研究證實(shí)右美托咪啶用于髖關(guān)節(jié)置換后鎮(zhèn)靜可減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，有利于髖關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)[15]。

3 在局部麻醉中的應(yīng)用

骨科手術(shù)中，四肢及手足骨折常行靜脈局部麻醉、椎管內(nèi)麻醉、頸叢麻醉、臂叢麻醉、坐骨神經(jīng)阻滯。右美托咪啶復(fù)合局麻藥能縮短起效時(shí)間，延長阻滯時(shí)間和鎮(zhèn)痛時(shí)間，減少鎮(zhèn)痛藥的用量，無呼吸抑制等，但目前對(duì)于不同途經(jīng)，不同劑量的右美托咪啶復(fù)合不同的局麻藥劑量、比重之間的相互作用的麻醉效果缺乏臨床研究證據(jù)。右美托咪啶可引起心動(dòng)過緩，所以對(duì)于老年人、房室傳導(dǎo)阻滯、有心動(dòng)過緩等心臟疾病者慎用。靜脈局部麻醉主要用于四肢手術(shù)，通過遠(yuǎn)端靜脈注入局部麻醉藥以阻滯止血帶以下部位肢體，其阻滯效果及時(shí)間有限，Dex能加強(qiáng)阻滯效果及延長阻滯時(shí)間。Mizrak等[16]將20 mL濃度為0.5μg/kg的利多卡因復(fù)合Dex 0.5μg/kg在腕管松解手術(shù)中行靜脈局部麻醉，結(jié)果表明Dex可使麻醉起效時(shí)間加快，改善了麻醉效果，延長了首次鎮(zhèn)痛時(shí)間，并有一定的鎮(zhèn)靜作用。

椎管內(nèi)麻醉主要用于許多脊柱、下肢的手術(shù)，臨床上右美托咪啶復(fù)合局部麻醉藥應(yīng)用于椎管內(nèi)麻醉中,局麻藥起效時(shí)間縮短，感覺及運(yùn)動(dòng)的阻滯時(shí)間延長，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量減少。有研究在行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉中對(duì)比布比卡因12.5 mg復(fù)合Dex 5μg和布比卡因復(fù)合其他阿片類藥物及單獨(dú)使用的效果，結(jié)果顯示布比卡因復(fù)合Dex明顯延長了感覺及運(yùn)動(dòng)的阻滯時(shí)間[17]，局麻藥的作用得到增強(qiáng)[18]。此外，右美托咪啶可降低羅哌卡因硬膜外阻滯的半數(shù)有效藥物濃度，推薦劑量為0.5μg/kg[19]。吉林等[20]研究表明右美托咪啶復(fù)合羅哌卡因可使起效時(shí)間、運(yùn)動(dòng)阻滯的起效時(shí)間縮短，感覺、運(yùn)動(dòng)阻滯阻滯的持續(xù)時(shí)間延長，術(shù)后譫妄的發(fā)生率降低。Saravana等[21]在行硬膜外麻醉時(shí)將羅哌卡因加入Dex與可樂定作比較，發(fā)現(xiàn)復(fù)合Dex可使麻醉起效達(dá)峰時(shí)間縮短，并延長術(shù)后鎮(zhèn)痛的時(shí)間.因此在椎管內(nèi)麻醉中右美托咪啶復(fù)合局麻藥可顯著增強(qiáng)局麻藥的效果。骶管麻醉操作簡(jiǎn)單，效果確切，多用于直腸、肛門及會(huì)陰部手術(shù)，也用于嬰幼兒及學(xué)齡前兒童的腹部手術(shù)。圍術(shù)期疼痛可引起強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，引起生理功能的紊亂，影響術(shù)后患者的康復(fù)。作為高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的右美托咪啶注射至骶管，不僅可吸收進(jìn)入血液循環(huán)或擴(kuò)散進(jìn)入腦脊液，作用于中樞神經(jīng)元α2受體可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛作用，而且激動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞α2B受體導(dǎo)致微循環(huán)血管收縮。延髓骶管內(nèi)藥物的吸收，還可阻斷敏感性電壓門控性Na+通道，抑制神經(jīng)細(xì)胞膜的動(dòng)作電位，產(chǎn)生局麻藥效應(yīng)[22-25]，右美托咪啶復(fù)合局麻藥發(fā)揮作用的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。李新宇等[26]研究右美托咪啶混合羅哌卡因骶管阻滯用于小兒圍術(shù)期鎮(zhèn)痛情況，結(jié)果顯示復(fù)合Dex可使鎮(zhèn)痛時(shí)間明顯延長，但心動(dòng)過緩及過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率顯著增加。2μg/kg的右美托咪啶用于骶管可誘發(fā)心動(dòng)過緩及過度鎮(zhèn)靜，而未見低氧血癥及低血壓發(fā)生，提示該方法雖然對(duì)心肺功能正常的患兒是安全的，但對(duì)并存心臟疾病的患兒，其安全性、適宜劑量、種族因素影響有待進(jìn)一步研究。有研究用七氟醚誘導(dǎo)喉罩置入后行0.25%布比卡因1 mg/kg復(fù)合Dex 2μg/kg或嗎啡30μg/kg行骶管阻滯[27]，結(jié)果證明相比嗎啡，Dex延長了術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，減少了嘔吐、瘙癢及呼吸抑制等副作用的發(fā)生率。

右美托咪啶作為高選擇性α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，局麻藥復(fù)合Dex用于臂叢神經(jīng)，可使感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間，鎮(zhèn)痛時(shí)間延長，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，麻醉效果顯著。Abdallah等[28]對(duì)比門診肩部手術(shù)周圍和靜脈內(nèi)右美托咪啶單次注入肌間溝鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間的效果，得出在沒有延長運(yùn)動(dòng)阻滯的同時(shí)，其都能有效延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間和減少阿片類藥物的用量。Swami等[29]在上肢骨科手術(shù)中將0.25%布比卡因復(fù)合1μg/kg Dex或可樂定的混合液30 mL行鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Dex組延長了感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間，鎮(zhèn)痛時(shí)間，改善了麻醉效果。

Dex復(fù)合局麻藥應(yīng)用于坐骨神經(jīng)阻滯可使感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯和鎮(zhèn)痛時(shí)間延長[30]，但目前多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，廣泛運(yùn)用于臨床上還需進(jìn)一步探索。Brummett等[31]將0.2 mL 0.5%羅哌卡因分別加入不同劑量的Dex行大鼠坐骨神經(jīng)阻滯，結(jié)果隨著Dex劑量的增加，感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間呈現(xiàn)劑量依賴性延長，但是高濃度的Dex沒顯示出神經(jīng)毒性。同時(shí)還將0.2 mL 0.005%Dex復(fù)合0.5%布比卡因或單獨(dú)行大鼠坐骨神經(jīng)阻滯，發(fā)現(xiàn)局麻藥復(fù)合Dex在阻滯后24 h具有局部抗炎作用，并延長了阻滯時(shí)間，但單獨(dú)使用Dex阻滯時(shí)間并不延長，隨訪阻滯后24 h及14 d神經(jīng)沒有損傷。

4 在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

阿片類藥物可引起呼吸抑制、痛覺過敏、呃咳等副作用，Dex作為麻醉輔助藥，復(fù)合阿片類藥物可減少阿片類藥物的用量，延長阿片類藥物使用的間隔時(shí)間，降低阿片類藥物的副作用。杜英英等[32]研究發(fā)現(xiàn)右美托咪啶復(fù)合舒芬太尼術(shù)后PCIA能夠減少骨科患者術(shù)后譫妄的發(fā)病率及患病率，同時(shí)提高鎮(zhèn)痛效果并減少惡心嘔吐等副作用。徐尚軍等[33]研究右美托咪啶復(fù)合地佐辛用于腰椎術(shù)后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛效果，得出右美托咪啶復(fù)合地佐辛鎮(zhèn)痛效果確切，可減少地佐辛的用量，同時(shí)降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，右美托咪啶作為麻醉輔助藥適用于骨科手術(shù)，任何麻醉方式右美托咪啶都可起到良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮等效果，減少阿片類、鎮(zhèn)靜藥的需要量，維持圍術(shù)期及術(shù)后患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，降低術(shù)后譫妄、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐等副作用的發(fā)生率等方面有著顯著的優(yōu)勢(shì)，因此被廣泛應(yīng)用于骨科手術(shù)中。

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Clinical application and development of dexmedetomidine in Department of Orthopedics.

YANG Ding1,TIAN Guo-gang2.1.Department of Anesthesiology,Haikou People's Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicin,Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA;2.Department of Anesthesiology,Sanya People's Hospital,Sanya 572000,Hainan,CHINA

Dexmedetomidine is an efficient,highly selective α2-adrenoceptor agonist,with sedative,analgesic, anti-anxiety and sympathetic block effects.Because of its absent respiratory depression and prompt wake-up characteristics,the drug has been widely used at present for the clinical anesthesia.The orthopedics operation can cause more injury than other operation,the postoperative pain is obvious and its duration is typically long.The incidence of severe pain,patient′s fear and other factors may increase the postoperative complications,prolong hospitalization,increase medical expenses.Thus,sedation and analgesia is particularly important for orthopedics operation.This article reviews recent advances in the use of dexmedetomidine in orthopedics operation,and provides a new idea for clinical application of the drug.

Dexmedetomidine;Orthopedics;Sedation;Analgesia;Postoperative delirium

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.032

R687.3

A

1003—6350（2017）15—2513—04

2016-10-15)

楊定。E-mail:1562278932@qq.com