程探春綜述黃守國(guó)審校

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南?？?70208）

DNA甲基化、lncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展

程探春綜述黃守國(guó)審校

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南?？?70208）

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期女性常見的婦科疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來(lái)研究表明表觀遺傳調(diào)控在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了一定的作用，如DNA甲基化、組蛋白修飾、mircoRNA和lncRNA的調(diào)控。本文主要對(duì)DNA甲基化、lncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展做一綜述。

DNA甲基化；lncRNA；子宮內(nèi)膜異位癥；

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮體以外的部位，簡(jiǎn)稱“內(nèi)異癥”，其臨床表現(xiàn)主要為繼發(fā)性痛經(jīng)，不孕等。目前，內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制仍不明確，自身免疫機(jī)制異常、腹腔內(nèi)環(huán)境的影響、遺傳因素等參與了內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展[1]。近年來(lái)研究表明表觀遺傳調(diào)控參與了內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、mircoRNA等[2-4]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一類長(zhǎng)度大于200 nt的RNA分子，不編碼蛋白質(zhì)，以RNA形式參與多種重要的生物學(xué)過(guò)程，如表觀遺傳調(diào)控[5]。LncRNA參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，在子宮內(nèi)膜異位癥中關(guān)于lncRNA的研究也逐漸涌現(xiàn)。本文主要對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥中DNA甲基化、lncRNA，lncRNA與DNA甲基化相互作用的研究進(jìn)展做一綜述，以期為子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療提供新的依據(jù)。

1 DNA甲基化與子宮內(nèi)膜異位癥

1.1 DNA甲基化簡(jiǎn)介DNA甲基化(DNA methylation)指在胞嘧啶-鳥嘌呤雙核苷酸(CpG sites)中胞嘧啶的5C端加上甲基的過(guò)程，使得胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?甲基胞嘧啶[6]。CpG雙核苷酸占哺乳動(dòng)物基因組的1%～2%，常成簇形成CpG島，位于基因的啟動(dòng)子附近，CpG島存在于60%基因中[7]。位于啟動(dòng)子附近的CpG島甲基化，抑制基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制相關(guān)基因的表達(dá)，使得基因沉默，其機(jī)制主要是甲基化的DNA序列能被甲基-CpG結(jié)合蛋白特異性識(shí)別，這種甲基結(jié)合蛋白通過(guò)選擇性地結(jié)合甲基化的CpG，募集組蛋白修飾酶(如組蛋白去乙?；?到相應(yīng)位點(diǎn)，移除組蛋白的乙酰基團(tuán)，使得染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得不易被轉(zhuǎn)錄，抑制啟動(dòng)子的活性，從而抑制基因表達(dá)[8]。通常來(lái)說(shuō)，DNA低甲基化、高甲基化分別與基因的表達(dá)和沉默有關(guān)。在真核生物中，DNA甲基化過(guò)程由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)介導(dǎo)，目前發(fā)現(xiàn)的3種有活性的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶有DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。DNMT1的主要作用是維持DNA甲基化狀態(tài)，它能識(shí)別半甲基化DNA，修復(fù)DNA半保留復(fù)制過(guò)程中形成的子鏈的甲基化狀態(tài)。而DNMT3a、DNMT3b的主要作用是催化新的甲基化位點(diǎn)形成[9-10]。

1.2 子宮內(nèi)膜異位癥中DNMTs的異常表達(dá)通常我們認(rèn)為DNMTs的過(guò)度表達(dá)是引起DNA高甲基化的先決條件[11]。既往有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥組異位內(nèi)膜中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的mRNA水平，高于正常對(duì)照組和內(nèi)異癥組的在位內(nèi)膜組[12]。而與之相反，近年來(lái)?xiàng)罹甑萚13]發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的表達(dá)低于正常對(duì)照組。van Kaam等[14]也發(fā)現(xiàn)DNMTs在內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜中的表達(dá)顯著低于內(nèi)異癥在位內(nèi)膜以及正常對(duì)照子宮內(nèi)膜。造成以上差異的原因可能是患者間的遺傳異質(zhì)性，或者沒有將子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞分離進(jìn)行檢測(cè)。近年來(lái)研究表明，人類子宮內(nèi)膜中DNA甲基化水平與月經(jīng)周期相關(guān)，在分泌晚期和月經(jīng)期DNA甲基化水平變化較大[15]，而van Kaam[14]的研究也發(fā)現(xiàn)DNMT1在子宮內(nèi)膜分泌期的表達(dá)水平顯著高于增生期和月經(jīng)期。因此，納入的研究對(duì)象所處的月經(jīng)周期不同也是導(dǎo)致以上差異結(jié)果的可能原因，我們?cè)谘芯孔訉m內(nèi)膜相關(guān)疾病甲基化水平時(shí)需要考慮到月經(jīng)周期的影響。

1.3 子宮內(nèi)膜異位癥中高甲基化的基因

1.3.1 孕激素受體B(PR-B)孕激素能誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞蛻膜化，誘導(dǎo)腺上皮細(xì)胞呈現(xiàn)分泌反應(yīng)。孕激素受體(PR)是核受體家族成員之一，孕激素與PR結(jié)合通過(guò)調(diào)節(jié)特異基因表達(dá)而發(fā)揮生理作用，主要與生殖、胚胎發(fā)育、組織生長(zhǎng)發(fā)育及內(nèi)環(huán)境有關(guān)[16]。PRA、PRB是同源受體，兩者的功能有顯著差異，PRB能激活PR相關(guān)的啟動(dòng)子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活功能，而PRA能抑制PRB及其他類固醇激素受體的轉(zhuǎn)錄活性[17]。PRA、PRB在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞中均表達(dá)。目前研究表明內(nèi)異癥異位病灶中PR總表達(dá)量下降，PR亞型及比值發(fā)生變化，從而影響內(nèi)異病灶對(duì)孕激素的反應(yīng)，發(fā)生孕激素抵抗。PRB在內(nèi)異癥中呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)，導(dǎo)致PRB表達(dá)下調(diào)，從而阻止孕激素的作用，表現(xiàn)為孕激素抵抗[18]。腫瘤壞死因子(TNF)持續(xù)刺激內(nèi)異癥上皮細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)PRB啟動(dòng)子區(qū)域的部分甲基化，從而導(dǎo)致PRB表達(dá)下調(diào)[19]。

1.3.2 E-鈣粘蛋白(E-cadherin)E-cadherin是一種跨膜糖蛋白，是鈣黏蛋白超家族的一員，它是上皮細(xì)胞中細(xì)胞間粘附和上皮細(xì)胞極化、分化的重要分子，通過(guò)細(xì)胞外親同種抗原的結(jié)構(gòu)域連接兩個(gè)相鄰的細(xì)胞，是上皮性腫瘤中的轉(zhuǎn)移抑制蛋白[20]。抑制鈣黏蛋白的表達(dá)會(huì)影響細(xì)胞間連接，隨后細(xì)胞喪失極性，導(dǎo)致侵襲和轉(zhuǎn)移。子宮內(nèi)膜異位癥中子宮內(nèi)膜細(xì)胞通常缺少E-cadherin，研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中E-cadherin的啟動(dòng)子區(qū)域呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)，用組蛋白去乙酰化酶處理后可以被重新激活，并表達(dá)相應(yīng)減弱的侵襲能力[21]。

1.3.3 HOXA10HOXA10是同源盒基因(Hemeobox，HOX)家族中的一員，HOX基因最初在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，具有一段長(zhǎng)度為183 bp的保守DNA序列[22]。HOX基因家族的基因產(chǎn)物作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控發(fā)育，并且對(duì)子宮的功能有重要影響。子宮內(nèi)膜中HOXA10表達(dá)水平在胚胎著床期達(dá)到高峰，提示其與子宮的容受性相關(guān)[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜分泌中期，HOXA10呈高甲基化狀態(tài)[24]。Andersson等[25]的研究表明，內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜中的HOXA10基因的甲基化水平高于正常對(duì)照組，且高于與之對(duì)應(yīng)的異位內(nèi)膜組。Lu等[26]的研究結(jié)果與之一致，并且發(fā)現(xiàn)將脫甲基酶用于體外培養(yǎng)的內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞后HOXA10的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平明顯上調(diào)。以上結(jié)果提示HOXA10的甲基化異常，可能參與內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制。

1.4 子宮內(nèi)膜異位癥中低甲基化的基因

1.4.1 雌激素受體β(ERβ)子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，雌二醇是促進(jìn)異位內(nèi)膜組織生長(zhǎng)并持續(xù)存在的主要激素。雌激素受體主要有兩種亞型，雌激素受體α(ERα)和雌激素受體β(ERβ)，它們由兩種不同的基因編碼，與雌二醇均有較高的親和力，以轉(zhuǎn)錄因子的形式調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)。內(nèi)異癥異位內(nèi)膜組織對(duì)雌激素有很高的敏感性，且與正常子宮內(nèi)膜組織相比似乎有更多的獨(dú)有的甾體激素受體[27]。子宮內(nèi)膜異位組織中ERβ的水平高于正常內(nèi)膜對(duì)照組[28]。有研究發(fā)現(xiàn)ERβ啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島呈低甲基化狀態(tài)，提示其可能與ERβ過(guò)表達(dá)有關(guān)[29]。

1.4.2 類固醇生成因子-1(Steroidogenic factor-1，SF-1)SF-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與多種類固醇生成基因的活化。在子宮內(nèi)膜異位癥中SF-1是異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生甾體激素的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中SF-1啟動(dòng)子區(qū)域CpG島甲基化水平較高，而異位子宮內(nèi)間質(zhì)膜細(xì)胞中SF-1是低甲基化的，這可能是導(dǎo)致SF-1在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)的原因[30]。近年來(lái)也有研究發(fā)現(xiàn)SF-1在異位子宮內(nèi)膜中的表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜，并且鑒定出在異位內(nèi)膜中SF-1基因的內(nèi)含子1區(qū)域呈高甲基化狀態(tài)，與之前鑒定出的SF-1附近低甲基化的CpG島相距1-kbp，研究人員推測(cè)這一新的高甲基化區(qū)域可能存在SF-1的抑制因子，高甲基化抑制SF-1抑制因子的表達(dá)從而上調(diào)異位內(nèi)膜細(xì)胞中SF-1的表達(dá)[31]。

1.4.3 芳香化酶(aromatase)芳香化酶由CYP19基因編碼，屬于細(xì)胞色素p450超基因家族，是體內(nèi)合成雌激素的關(guān)鍵酶，在顆粒細(xì)胞中芳香化酶將睪酮和雄烯二酮分別轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮。異位子宮內(nèi)膜局部合成的雌激素可能是促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展的主要因素，有研究表明芳香化酶表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜異位癥分期呈正相關(guān)[32]。相反，在正常女性子宮內(nèi)膜中芳香化酶的表達(dá)是缺失的。Izawa等[33]發(fā)現(xiàn)脫甲基酶能顯著提高正常女性子宮內(nèi)膜中芳香化酶的表達(dá)水平，提示表觀遺傳調(diào)控能調(diào)節(jié)芳香化酶在內(nèi)異癥中的表達(dá)水平。隨后Izawa等[33]對(duì)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中芳香化酶基因的CpG島進(jìn)行甲基化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜中CpG是低甲基化的，而正常子宮內(nèi)膜中CpG是高甲基化的[34]。

1.4.4 其他甲基化異常的基因近年來(lái)高通量測(cè)序、基因芯片等分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展給科研工作帶來(lái)很多便利。Naqvi等[35]使用甲基化芯片對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥組織進(jìn)行全基因組甲基化水分析，發(fā)現(xiàn)了120個(gè)甲基化異常的基因，并選取其中10個(gè)可能與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病相關(guān)的基因進(jìn)行研究，包括呈現(xiàn)高甲基化水平的基因：MGMT、DUSP22、CDCA2、ID2、RBBP7，和呈現(xiàn)低甲基化的基因：TNFRSF1B、BMPR1B、ZNF681、IGSF21、TP73。該研究發(fā)現(xiàn)異常的基因甲基化及基因表達(dá)參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖能力。

2 LncRNA與子宮內(nèi)膜異位癥

2.1 LncRNA簡(jiǎn)介L(zhǎng)ncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的RNA分子，不編碼蛋白質(zhì)，而是以RNA形式參與多種重要的生物學(xué)過(guò)程[36]。LncRNA的來(lái)源主要有以下幾個(gè)方面：蛋白編碼基因的結(jié)構(gòu)中斷形成一段lncRNA；染色質(zhì)重組；非編碼基因在復(fù)制過(guò)程中移位；局部復(fù)制子串聯(lián)產(chǎn)生lncRNA；基因轉(zhuǎn)座[37]。LncRNA參與調(diào)控多種生物過(guò)程，可在不同層面調(diào)控基因表達(dá)，其調(diào)控機(jī)制主要包括：作用于臨近的蛋白質(zhì)編碼基因，干擾其轉(zhuǎn)錄；通過(guò)表觀遺傳調(diào)控基因表達(dá)；與蛋白質(zhì)編碼基因互補(bǔ)，干擾mRNA的剪切；與蛋白質(zhì)結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白活性；作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成復(fù)合體；作為小分子RNA的前體分子[38]。

2.2 子宮內(nèi)膜異位癥中差異表達(dá)的lncRNA近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)lncRNA在多種人類疾病中發(fā)揮重要作用，目前l(fā)ncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究尚不多。Sun等[39]通過(guò)基因芯片技術(shù)篩選卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜中差異表達(dá)的lncRNA和mRNA，首次建立了內(nèi)異癥lncRNA表達(dá)譜。該研究共篩選出948個(gè)差異表達(dá)的lncRNA，其中有527個(gè)lncRNA在異位內(nèi)膜中表達(dá)上調(diào)，上調(diào)最明顯的是CHL1-AS2；421個(gè)lncRNA在異位內(nèi)膜中表達(dá)下調(diào)，下調(diào)最明顯的是LOC100505776。隨后通過(guò)共表達(dá)的mRNA對(duì)部分差異表達(dá)的lncRNA進(jìn)行功能預(yù)測(cè)，推測(cè)lncRNA可能通過(guò)順式或反式作用于蛋白質(zhì)編碼基因，從而參與內(nèi)異癥發(fā)病相關(guān)的多種生物學(xué)通路。之后Wang等[40]也通過(guò)全基因組基因芯片分析技術(shù)，篩選出內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜和正常對(duì)照組子宮內(nèi)膜中差異表達(dá)的lncRNA和mRNA，結(jié)果顯示內(nèi)異癥組有488個(gè)lncRNA表達(dá)上調(diào)，789個(gè)lncRNA個(gè)表達(dá)下調(diào)，578個(gè)mRNA表達(dá)上調(diào)，638個(gè)mRNA表達(dá)下調(diào)。之后通過(guò)lncRNA與基因共表達(dá)分析網(wǎng)絡(luò)，對(duì)部分異常表達(dá)的lncRNA進(jìn)行功能預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)AC002454.1可能通過(guò)調(diào)節(jié)CDK6誘導(dǎo)細(xì)胞周期紊亂參與內(nèi)異癥發(fā)病。以上兩個(gè)研究篩選出的共同的差異表達(dá)的lncRNA有LOC255167、LOC10050577、KLKP1、HNF1A-AS1，提示這幾種差異表達(dá)的lncRNA在今后的研究中可以作為主要的研究對(duì)象。張琛等[41]根據(jù)Sun等[39]建立的內(nèi)異癥lncRNA表達(dá)譜，選擇其中上調(diào)最明顯的是CHL1-AS2作為研究靶點(diǎn)，對(duì)其在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)和意義進(jìn)行初探，發(fā)現(xiàn)lncRNA CHL1-AS2在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜中低表達(dá)，而在異位病灶及病灶旁組織高表達(dá)。

2.3 LncRNA-H19與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的發(fā)病機(jī)制LncRNA-H19由印記基因H19編碼，長(zhǎng)約2 600 nt，有多聚腺苷尾，主要存在于胞質(zhì)中[42]，lncRNA H19能降低microRNA let-7的生物利用度[43]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-H19參與調(diào)控子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的發(fā)病機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜中l(wèi)ncRNA-H19表達(dá)下調(diào)，從而增加了microRNA let-7的活性，microRNA let-7在轉(zhuǎn)錄后水平抑制IGF1R表達(dá)，從而減少子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增生。該研究結(jié)果提示H19/Let-7/IGF1R調(diào)節(jié)通路導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷及子宮內(nèi)膜容受性降低，為內(nèi)異癥相關(guān)不孕的診斷與治療提供了新的依據(jù)[44]。

3 LncRNA與DNA甲基化

近年來(lái)發(fā)表在“Nature”上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自CEBPA基因的lncRNA-ecCEBPA能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1結(jié)合，阻止CEBPA基因甲基化，進(jìn)一步對(duì)全基因組進(jìn)行甲基化分析，發(fā)現(xiàn)這種作用機(jī)制在其他基因中也普遍存在。這一研究結(jié)果表明lncRNA可以通過(guò)DNMT1-RNA作用模式參與調(diào)控DNA甲基化[45]。也有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-H19通過(guò)調(diào)節(jié)S-腺苷高半胱氨酸水解酶(S-adenosylhomocysteine hydrolase，SAHH)來(lái)改變DNA甲基化狀態(tài)。S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)是S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)依賴的甲基化反應(yīng)的副產(chǎn)物，也是SAM依賴的甲基轉(zhuǎn)移酶強(qiáng)有力的抑制劑。該研究發(fā)現(xiàn)沉默H19基因能激活SAHH，導(dǎo)致DNMT3b介導(dǎo)的Nctc1(一種lncRNA編碼基因，來(lái)自IGF2-H19-Nctc1基因座)甲基化增加。進(jìn)一步進(jìn)行全基因組甲基化分析，發(fā)現(xiàn)很多基因座上甲基化改變都與H19介導(dǎo)SAHH這一機(jī)制有關(guān)[46]。近年來(lái)Merry等[47]在結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)一種能與DNMT1相互作用的lncRNA，命名為DACOR1，研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-DACOR1能下調(diào)胱硫醚β合成酶，導(dǎo)致SAM表達(dá)升高，從而導(dǎo)致異常甲基化和基因表達(dá)異常。Li等[48]發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中DNMT1介導(dǎo)MEG3基因高甲基化，導(dǎo)致MEG3編碼的lncRNA-MEG3表達(dá)降低，進(jìn)而抑制P53通路。

4 結(jié)語(yǔ)

本文綜述了DNA甲基化、lncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展，以及l(fā)ncRNA調(diào)控DNA甲基化的研究進(jìn)展。子宮內(nèi)膜異位癥是常見的婦科良性疾病，卻有與腫瘤相似的生物學(xué)行為，具有粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移能力，且易復(fù)發(fā)，其發(fā)病機(jī)制仍不確切，目前仍缺乏有效的治療措施來(lái)徹底杜絕復(fù)發(fā)。因此，尋找新的分子在內(nèi)異癥中的作用從而研究?jī)?nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制，有助于為內(nèi)異癥的診斷與治療提供新的理論依據(jù)。LncRNA是近年來(lái)分子領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，在子宮內(nèi)膜異位癥中l(wèi)ncRNA的研究剛剛起步，今后或許可以從lncRNA調(diào)控表觀遺傳修飾的角度研究lncRNA在內(nèi)異癥中的作用，以期為內(nèi)異癥的診斷與治療找到新的突破點(diǎn)。

[1]Vercellini P,Viqano P,Somigliana E,et al.Endometriosis:pathogenesis and treatment[J].Nat Rev Endocrinol,2014,10(5):261-275.

[2]Naqvi H,IIagan Y,Krikun G,et al.Altered genome-wide methylation in endometriosis[J].Reprod Sci,2014,21(10):1237-1243.

[3]Monteiro JB,Colon-Diaz M,Garcia M,et tl.Endometriosis is characterized by a distinct pattern of histone 3 and histone 4 lysine modifications[J].Reprod Sci,2014,21(3):305-318.

[4]Adammerk M,Greve B,Kassens N,et al.MicroRNA miR-145 inhibits proliferation,inva-siveness,and stem cell phenotype of an in vitro endometriosis model by targeting multiple cytoskeletal elements and pluripotency factors[J].Fertil Steril,2013,99(5):1346-1355.

[5]Xing Z,Lin A,Li C,et al.IncRNA directs cooperative epigenetic regulation downstream of chemokine signals[J].Cell,2014,159(5): 1110-1125.

[6]Schubeler D.Function and information content of DNA methylation [J].Nature,2015,517(7534):321-326.

[7]Smith ZD,Meissner A.DNA methylation:roles in mammalian development[J].Nat Rev Genet,2013,14(3):204-220.

[8]Parry L,Clarke AR.The roles of the methyl-CpG binding proteins in cancer[J].Genes Cancer,2011,2(6):618-630.

[9]Horii T,Hatada I.Regulation of CpG methylation by Dnmt and Tet in pluripotent stem cells[J].J Reprod Rev,2016,62(4):331-335.

[10]Liao J,Kamik R,Gu H,et al.Targeted disruption of DNMT1,DNMT3A and DNMT3B in human embryonic stem cells[J].Nat Genet, 2015,47(5):469-478.

[11]Auclair G,Weber M.Mechanisms of DNA methylation and demethylation in mammals[J].Biochimie,2012,94(11):2202-2211.

[12]Wu Y,Strawn E,Basir Z,et al.Aberrant expression of deoxyribonucleic acid methyltransferases DNMT1,DNMT3A,and DNMT3B in women with endometriosis[J].Fertil Steril,2007,87(1):24-32.

[13]楊娟,方小玲.甲基化轉(zhuǎn)移酶DNMT1,DNMT3a及DNMT3b在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,37(1): 94-99.

[14]van Kaam KJ,Delvoux B,Romano A,et al.Deoxyribonucleic acid methyltransferases and methyl-CpG-binding domain proteins in human endometrium and endometriosis[J].Fertil Steril,2011,95(4): 1421-1427.

[15]Saare M,Modhukur V,Suhorutshenko M,et al.The influence of menstrual cycle and endometriosis on endometrial methylome[J].Clin Epigenetics,2016,8(2):1-10.

[16]林葒,冷金花.子宮內(nèi)膜異位癥孕激素抵抗的發(fā)生機(jī)制及臨床意義[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2013,22(11):915-917.

[17]Hayashi A,Tanabe A,Kawabe S,et al.Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/Aratio in patients with ovarian endometriosis[J].J Ovarian Res,2012,5(1):31-38.

[18]Wu Y,Strawn E,Basir Z,et al.Promoter hypermethylation of progesterone receptor isoform B(PR-B)in endometriosis[J].Epigenetics, 2006,1(2):106-111.

[19]Wu Y,Starzinski-Powitz A,Guo SW.Prolonged stimulation with tumor necrosis factor-alpha induced partial methylation at PR-B promoter in immortalized epithelial-like endometriotic cells[J].Fertil Steril,2008,90(1):234-237.

[20]Canel M,Serrels A,Frame MC,et al.E-cadherin-integrin crosstalk in cancer invasion and metastasis[J].J Cell Sci,2013,126(2):393-401.

[21]Wu Y,Starzinski-Powitz A,Guo SW.Trichostatin A,a histone deacetylase inhibitor,attenuates invasiveness and reactivates E-cadherin expression in immortalized endometriotic cells[J].Reprod Sci,2007,14 (4):374-382.

[22]Ekici AB,Strissel PL,Oppelt PG,et al.HOXA10 and HOXA13 sequence variations in human female genital malformations including congenital absence of the uterus and vagina[J].Gene,2013,518(2): 267-272.

[23]Modi D,Godbole G.HOXA10 signals on the highway through pregnancy[J].J Reprod Immunol,2009,83(1-2):72-78.

[24]Fambrini M,Sorbi F,Bussani C,et al.Hypermethylation of HOXA10 gene in mid-luteal endometrium from women with ovarian endometriomas[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2013,92(11): 1331-1334.

[25]Andersson KL,Bussani C,Fambrini M,et al.DNA methylation of HOXA10 in eutopic and ectopic endometrium[J].Hum Reprod, 2014,29(9):1906-1911.

[26]Lu H,Yang X,Zhang Y,et al.Epigenetic disorder may cause downregulation of HOXA10 in the eutopic endometrium of fertile women with endometriosis[J].Reprod Sci,2013,20(1):78-84.

[27]Bulun SE,Monsavais D,Pavone ME,et al.Role of estrogen receptor-β in endometriosis[J].Semin Reprod Med,2012,30(1):39-45.

[28]Cavallini A,Resta L,Caringella AM,et al.Involvement of estrogen receptor-related receptors in human ovarian endometriosis[J].Fertil Steril,2011,96(1):102-106.

[29]Xue Q,Lin Z,Cheng YH,et al.Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis[J].Biol Reprod,2007,77(4):681-687.

[30]Xue Q,Lin Z,Yin P,et al.Transcriptional activation of steroidogenic factor-1 by hypomethylation of the 5′CpG island in endometriosis [J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(8):3261-3267.

[31]Xue Q,Xu Y,Yang H,et al.Methylation of a novel CpG island of intron 1 is associated with steroidogenic factor 1 expression in endometriotic stromal cells[J].Reprod Sci,2014,21(3):395-400.

[32]Hatok J,Zubor P,Galo S,et al.Endometrial aromatase mRNA as a possible screening tool for advanced endometriosis and adenomyosis [J].Gynecol Endocrinol,2011,27(5):331-336.

[33]Izawa M,Harada T,Taniguchi F,et al.An epigenetic disorder may cause aberrant expression of aromatase gene in endometriotic stromal cells[J].Fertil Steril,2008,89(5):1390-1396.

[34]Izawa M,Taniguchi F,Uegaki T,et al.Demethylation of a nonpromoter cytosine-phosphate-guanine island in the aromatase gene may cause the aberrant up-regulation in endometriotic tissues[J].Fertil Steril,2011,95(1):33-39.

[35]Naqvi H,Ilagan Y,Krikun G,et al.Altered Genome-Wide Methylation in Endometriosis[J].Reprod Sci,2014,21(10):1237-1243.

[36]Kashi K,Henderson L,Bonetti A,et al.Discovery and functional analysis of lncRNAs:Methodologies to investigate an uncharacterized transcriptome[J].Biochim BiophysActa,2016,1859(1):3-15.

[37]Fatica A,Bozzoni I.Long non-coding RNAs:new players in cell differentiation and development[J].Nat Rev,2014,15(1):7-21.

[38]Guttman M,Rinn JL.Modular regulatory principles of large non-coding RNAs[J].Nature,2012,482(7385):339-346.

[39]Sun PR,Jia SZ,Lin H,et al.Genome-wide profiling of long noncoding ribonucleic acid expression patterns in ovarian endometriosis by microarray[J].Fertil Steril,2014,101(4):1038-1046.

[40]Wang Y,Li Y,Yang Z,et al.Genome-wide microarray analysis of long non-coding RNAs in eutopic secretory endometrium with endometriosis[J].Cell Physiol Biochem,2015,37(6):2231-2245.

[41]張琛,關(guān)菁,駱健俊,等.長(zhǎng)鏈非編碼RNA CHL1-AS2在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及意義初探[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2016, 17(1):47-50.

[42]Monnier P,Martinet C,Pontis J,et al.H19 lncRNA controls gene expression of the Imprinted Gene Network by recruiting MBD1[J]. Proc NatlAcad Sci USA,2013,110(51):20693-20698.

[43]Kallen AN,Zhou XB,Xu J,et al.The imprinted H19 lncRNA antagonizes let-7 microRNAs[J].Mol Cell,2013,52(1):101-112.

[44]Ghazal S,McKinnon B,Zhou J,et al.H19 lncRNA alters stromal cell growth via IGF signaling in the endometrium of women with endometriosis[J].EMBO Mol Med,2015,7(8):996-1003.

[45]Di Ruscio A,Ebralidze AK,Benoukraf T,et al.DNMT1-interacting RNAs block gene specific DNA methylation[J].Nature,2013,503 (7476):371-376.

[46]Zhou J,Yang L,Zhong T,et al.H19 lncRNA alters DNA methylation genome wide by regulating S-adenosylhomocysteine hydrolase[J]. Nat Commun,2015,12(6):10221.

[47]Merry CR,Forrest ME,Sabers JN,et al.DNMT1-associated long non-coding RNAs regulate global gene expression and DNA methylation in colon cancer[J].Hum Mol Genet,2015,24(21):6240-6253.

[48]Li J,Bian EB,He XJ,et al.Epigenetic repression of long non-coding RNA MEG3 mediated by DNMT1 represses the p53 pathway in gliomas[J].Int J Oncol,2016,48(2):723-733.

DNA methylation and lncRNA in endometriosis.

CHEN Tan-chun,HUANG Shou-guo.Department of Gynecology, Haikou People's Hospital,Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan, CHINA

Endometriosis is a common gynecological disease for women of reproductive age,while the mechanism of pathogenesis is still unclear.Recently,studies have shown that epigenetic regulation has played important role in endometriosis,such as DNA methylation,histone modification,microRNA,as well as lncRNA.Herein,this review will focus on DNAmethylation and lncRNAinvolved in endometriosis.

DNAmethylation;lncRNA;Endometriosis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.030

R711.74

A

1003—6350（2017）15—2507—05

2017-04-18)

黃守國(guó)。E-mail：shouguohuang@126.con