黃 磊，謝向良，柯麗萍，余 敏，王 進(jìn)，史恒星(安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 馬鞍山 243000)

·論 著·

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎9例臨床分析

黃 磊，謝向良，柯麗萍，余 敏，王 進(jìn)，史恒星
(安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 馬鞍山 243000)

目的初步分析抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相關(guān)性血管炎的臨床癥狀、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室資料及后期轉(zhuǎn)歸。方法9例血管炎患者，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理檢查進(jìn)行確診。 9例患者均使用激素治療，加用環(huán)磷酰胺7例，加用羥氯喹4例，加用嗎替麥考酚酯2例，使用甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白沖擊1例。結(jié)果9例患者均隨訪1年，因肺部感染死亡 1例，余8例患者激素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯逐漸減量，病情平穩(wěn)。結(jié)論長期不明原因發(fā)熱消瘦患者，需檢測ANCA免疫學(xué)指標(biāo)，相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)有助于病因診斷，明確診斷ANCA相關(guān)性血管炎的患者，累及肺臟、腎臟的患者，需積極確定合理的治療方案，這對于改善預(yù)后非常重要。

血管炎；抗體，抗核；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相關(guān)性血管炎在20世紀(jì)80年代時因認(rèn)識不充分導(dǎo)致病例較少，90年代后期隨著認(rèn)識的深入和檢測水平的改進(jìn)，報(bào)告的病例數(shù)逐年增多。資料顯示發(fā)病至ANCA檢測平均時間為237.6 d，1個月內(nèi)確診僅占23.2%，11%確診需要1年時間[1]。一般該病多以肺腎受累為主，而并發(fā)中小動脈病變者，腎功能較易恢復(fù)。現(xiàn)將我們收治的9例ANCA相關(guān)性血管炎的診治體會報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月1日—2014年12月31日我院收治的ANCA相關(guān)性血管炎患者9例，男性4例，女性5例，年齡41～84歲，平均(65.0±11.8)歲；從首發(fā)癥狀到確診時間為2～5個月，平均(3.00±0.94)個月。既往有高血壓病史2例，糖尿病病史2例，腦梗死1例，乙型肝炎病毒攜帶者1例，甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史1例，哮喘病史1例，心肌梗死支架植入術(shù)后1例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷均符合2012年美國Chapel-Hill系統(tǒng)性血管炎命名分類法，參照1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的韋格納肉芽腫(Wegener granulomatosis,WG)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及顯微鏡下多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 臨床表現(xiàn) 咳嗽7例，咳痰伴發(fā)熱為急性起病，表現(xiàn)為中重度高熱；因消瘦起病1例,急性心肌梗死起病1例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 ①尿常規(guī)：有蛋白尿4例，尿蛋白(++～+++)，有尿潛血5例(++～+++)，pH值無特殊。②腎功能：有腎功能損害4例，其中肌酐進(jìn)行性上升2例。③免疫學(xué)指標(biāo)：血紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)均升高9例；鐵蛋白顯著上升7例；抗核抗體(autoantibody to nuclear antigen,ANA)、抗可溶性抗原抗體(extractable nucler antigen, ENA)正常8例，其中1例ANA：1∶320，ENA:抗干燥綜合征A抗體、抗干燥綜合征B抗體(+)；9例中全部ANCA陽性，其中髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)陽性8例，蛋白酶3陽性1例。④感染性指標(biāo)：9例患者結(jié)核抗體均陰性。

1.4 影像學(xué)檢查 9例患者均行肺部高分辨率計(jì)算機(jī)體層X線攝影術(shù)(high-resolution computed tomography,HRCT)以及副鼻竇CT檢查，其中副鼻竇CT提示鼻竇炎5例，余4例基本正常；肺部HRCT中出現(xiàn)不同程度的肺間質(zhì)改變6例, 肺部HRCT提示多發(fā)結(jié)節(jié)1例,提示基本正常2例。

1.5 病理檢查 9例患者中有2例行病理活組織檢查。其中頭部包塊(左頸后頭皮下包塊)病理活組織檢查1例：送檢組織內(nèi)可見纖維素壞死，壞死周圍可見大量嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤以及巨噬細(xì)胞和類上皮樣細(xì)胞反應(yīng)，局部區(qū)域中小肌性脈管可見嗜酸性粒細(xì)胞透壁性浸潤；腎臟活組織檢查病理1例：符合ANCA相關(guān)性血管炎腎損傷，符合Ⅲ型新月體性腎小球腎炎。

1.6 治療方法 9例患者確診后，均使用激素治療，其中加用環(huán)磷酰胺7例，加用羥氯喹4例，加用嗎替麥考酚酯2例，使用甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白沖擊1例；9例患者中全部使用2種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用。

2 結(jié) 果

9例患者均隨訪1年，因肺部感染死亡 1例。余8例患者激素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯逐漸減量。調(diào)整藥物，病情平穩(wěn)。

3 討 論

隨著臨床醫(yī)師對結(jié)締組織疾病認(rèn)識的完善與提高，該類病在不明原因發(fā)熱的比重逐年升高，占20%～26%，其中血管炎占全部不明原因發(fā)熱病因的16.67%[3-4]。2012 年血管炎最新分類共識中,首次將抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(antineutrophil cytoplas-mic antibody-associated vasculitis,AAV)列為小血管炎的一類,主要包括顯微鏡下多血管炎、嗜酸細(xì)胞肉芽腫性多血管炎、肉芽腫性多血管炎[5]。

目前認(rèn)為系統(tǒng)性血管炎的主要受損機(jī)制為：①形成病理性免疫復(fù)合物，沉積于血管壁上；②抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體介導(dǎo)的血管損傷；③與抗溶酶抗體相關(guān)的血管損傷；④病理性細(xì)胞免疫反應(yīng)和肉芽腫所致的血管損傷；⑤炎癥因子直接介導(dǎo)血管損傷或功能變化；⑥腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管損傷。根據(jù)ANCA相關(guān)性血管炎的基礎(chǔ)致病理論，ANCA刺激中性粒細(xì)胞介導(dǎo)活性氧釋放、失控性炎癥反應(yīng)是ANCA相關(guān)性血管炎的重要發(fā)病機(jī)制，血清CRP可增強(qiáng)ANCA的刺激作用，并增加了中性粒細(xì)胞膜上ANCA相關(guān)性血管炎靶抗原蛋白酶3的表達(dá)，認(rèn)為是血清CRP參與ANCA相關(guān)性血管炎發(fā)病的基礎(chǔ)研究證據(jù)。CRP在一定程度上可反映病情嚴(yán)重程度。馬俊帥等[6]研究證實(shí)，ANCA相關(guān)性血管炎患者較正常者白細(xì)胞介素17和白細(xì)胞介素23顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明上述2種因子參與到ANCA相關(guān)性血管炎的疾病發(fā)展進(jìn)程中。

本研究結(jié)果顯示，ANCA相關(guān)性血管炎患者CRP均升高，且升高幅度越大者病情越重，腎損傷及肺受累明顯；血紅細(xì)胞沉降率、鐵蛋白指標(biāo)均表現(xiàn)出升高，可能亦與ANCA相關(guān)性血管炎活動有關(guān)。ANCA相關(guān)性血管炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，有急性起病，也可漸進(jìn)性進(jìn)展；可表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀如咳嗽、胸悶、胸痛等；也可表現(xiàn)為全身一些常見非特異性表現(xiàn)如發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等；可伴有腎臟病變?nèi)绯霈F(xiàn)血尿、蛋白尿等；還可出現(xiàn)心臟等多器官受累。

文獻(xiàn)指出，我國AAV患者中56.8%有發(fā)熱表現(xiàn)，其中MPO-AAV發(fā)熱癥狀的發(fā)生率為50.8%[7]。除遺傳作為內(nèi)因外，多種外部因素(病毒感染、微生物、藥物)也起著非常重要的作用。Ghosh 等[8]研究顯示，在多種感染疾病的患者中，結(jié)核感染主要為MPO-ANCA陽性，且高達(dá)32%。趙明輝教授團(tuán)隊(duì)首次對我國丙硫氧嘧啶誘導(dǎo)的 ANCA相關(guān)性血管炎進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)丙硫氧嘧啶是我國誘導(dǎo)AAV的最常見藥物,相對于典型AAV, 丙硫氧嘧啶能夠使誘導(dǎo) AAV 的病情相對較輕,預(yù)后則相對更好[9]。本研究9例患者M(jìn)PO陽性8例(88.9%)，蛋白酶3陽性1例(11.1%)；首發(fā)癥狀為發(fā)熱伴有咳嗽咳痰7例(77.7%)，納差、消瘦1例(11.1%)，心肌梗死1例(11.1%)，進(jìn)一步證明該病癥狀的多樣性。本研究中肉芽腫性多血管炎1例，嗜酸性肉芽腫性血管炎 1例，顯微鏡下多血管炎7例。與我國 AAV 的分布特點(diǎn)相近。

2002年，Pankhurst等[10]通過相關(guān)MPO基因，使實(shí)驗(yàn)大鼠3 d內(nèi)就可以產(chǎn)生抗MPO，并可出現(xiàn)節(jié)段性壞死性腎小球腎炎以及肺出血性改變，成為導(dǎo)致該病的體外一個強(qiáng)有力證據(jù)，目前認(rèn)為ANCA的致病過程，是由ANCA激活表達(dá)ANCA靶抗原中的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞，經(jīng)由細(xì)胞信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致節(jié)段性、壞死性炎癥。

血管炎受累常見部位之一為肺臟，其影像學(xué)表現(xiàn)尚無特異性，但常重于臨床表現(xiàn)，好發(fā)于中下葉，雙側(cè)受累多見，上肺病變并不能除外此病，呈不規(guī)則點(diǎn)狀條索狀致密影、斑片狀以及散在多個結(jié)節(jié)影，亦出現(xiàn)大片實(shí)變影以及磨玻璃樣改變，晚期出現(xiàn)網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變，部分伴有胸腔積液。AASV累及肺臟時常表現(xiàn)為肺間質(zhì)性改變，韓肖曉等[11]研究肺臟受累組占總發(fā)病人數(shù)的46.27%，其肺部受累中共有約65.59%患者以間質(zhì)性肺病為主。肉芽腫性多血管炎可見單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影，常有空洞，但團(tuán)塊是其最常見的影像學(xué)特點(diǎn)，部分有毛刺，邊緣不整，應(yīng)與肺結(jié)核、肺部惡性腫瘤相鑒別[12]。顯微鏡下多血管炎多見肺泡炎性滲出，影像學(xué)多為片狀、彌漫性磨玻璃影，雙肺受累多，肺間質(zhì)纖維化為主。文獻(xiàn)指出，顯微鏡下多血管炎早期可無明顯臨床癥狀，但患者血紅蛋白減少且出現(xiàn)不可解釋的兩側(cè)肺炎滲出性改變時，應(yīng)警惕此病[13]。結(jié)合本研究中肺部多發(fā)結(jié)節(jié)1例(11.11%)，可能與該疾病多為老年患者、基本都存在肺部基礎(chǔ)疾病有關(guān)。對于累及肺臟的患者，盡早給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。

腎臟損害也是ANCA相關(guān)性血管炎的主要受累器官[14]，引起繼發(fā)性腎損害的常見病因，不及時有效治療容易造成終末期腎病直至透析。2010年Berden等[15]根據(jù)ANCA相關(guān)性腎小球腎炎病理常見表現(xiàn)首次提出了相關(guān)腎小球腎炎病理分型，即局灶型、混合型、硬化型、新月體型，并提出分型與預(yù)后相關(guān)。楊麗莉等[16]研究腎臟損害2年存活率在局灶型、硬化型、新月體型、混合型患者中分別為90%、38%、57%、50%。國外報(bào)道一般患者蛋白尿<10%，腎病綜合征范疇的蛋白尿很少出現(xiàn)，但國內(nèi)較國外出現(xiàn)大量蛋白尿、呈腎病綜合征表現(xiàn)的患者比例明顯增高[17]。此病早期常表現(xiàn)為少尿、無尿、腎功能進(jìn)行性惡化，且多為急進(jìn)性腎炎，少數(shù)患者腎功能可呈緩慢性減退，極少患者腎功能可維持正常。我國目前從湯海蓮等[18]的統(tǒng)計(jì)來看，以顯微鏡下多血管炎為主，并且呈現(xiàn)大量尿蛋白及腎病綜合征的比例高于西方。本研究9例患者中有蛋白尿4例、尿潛血5例；有腎功能損害4例，其中出現(xiàn)肌酐進(jìn)行性上升2例；9例患者行腎穿刺活組織檢查1例，病理結(jié)果為Ⅲ型新月體性腎小球腎炎。而作為腎損害的患者，激素與免疫抑制劑均是常見的治療藥物，國內(nèi)報(bào)道較多。

對于AAV患者探索使用了多種新的治療方案，如甲氨蝶呤、來氟米特、硫唑嘌呤、腫瘤壞死因子單抗等。20世紀(jì)70年代Fauci等[19]首次報(bào)道激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療該病后，目前被視為該病首選治療，但患者長期使用烷化劑可能帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥，維持階段，患者復(fù)發(fā)率較高及耐受性較差，且患者同時會出現(xiàn)嚴(yán)重多重感染、活動性結(jié)核、活動性肝炎等，使效果減弱，故不能繼續(xù)使用。近年來，不少研究報(bào)道嗎替麥考酚酯對AAV治療效果好且不良反應(yīng)較小[20]。血漿置換在重癥ANCA相關(guān)性血管炎的臨床療效研究上成為國內(nèi)外的熱點(diǎn)。研究顯示，在環(huán)磷酰胺和激素聯(lián)合應(yīng)用于有嚴(yán)重腎損害的重癥ANCA相關(guān)性血管炎患者時輔助以血漿置換，能夠較單純應(yīng)用環(huán)磷酰胺和激素有更佳的誘導(dǎo)緩解效果，從而維持患者較好的腎功能[21]。腎臟損害是嚴(yán)重影響預(yù)后的因素。伴有嚴(yán)重腎損害的患者5年病死率達(dá)到25%，對于初始治療無需腎臟替代的患者5年存活率僅為70%。此研究比較了激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用激素2種治療方法對AAV合并腎臟損害的臨床療效，結(jié)果顯示1周內(nèi)2組方案在控制病情活動、減輕腎臟損害等方面無差別，但時間長達(dá)1個月后聯(lián)合治療組在腎功能、CRP、尿蛋白指標(biāo)的改善情況均較單純激素治療組明顯[22]。何梅等[23]研究靜脈沖擊用環(huán)磷酰胺治療ANCA相關(guān)性血管炎與連續(xù)口服相比誘導(dǎo)緩解效果相似，白細(xì)胞減少的發(fā)生率較低，但復(fù)發(fā)率較高。

本研究7例患者為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)，緩解占77.7%，且環(huán)磷酰胺均為靜脈使用，無口服環(huán)磷酰胺，在隨訪后期有2例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，改為嗎替麥考酚酯，其他患者均未出現(xiàn)白細(xì)胞減少。對重癥患者采用激素沖擊和(或)聯(lián)合丙種球蛋白沖擊，同時根據(jù)個體差異、用藥敏感性，對激素和羥氯喹等用量以及使用時間進(jìn)行微調(diào)，經(jīng)免疫抑制治療后，大多數(shù)患者病情得到緩解，表現(xiàn)為體溫正常、癥狀改善、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)下降、腎功能好轉(zhuǎn)。但對于治療時機(jī)較晚者，腎功能難恢復(fù)。

總之，AAV表現(xiàn)多樣，如Churg-Stmuss綜合征可表現(xiàn)急性心肌梗死為首發(fā)，而肉芽腫性多血管炎患者多表現(xiàn)為典型的肺腎綜合征等，在臨床工作中需引起重視。應(yīng)盡早進(jìn)行ANCA檢查及診斷，通過早期診斷、積極治療改善預(yù)后。

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(本文編輯：許卓文)

2016-09-26；

2016-10-24

黃磊(1984-)，男，安徽馬鞍山人，安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事風(fēng)濕免疫科疾病診治研究。

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10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.028