劉梅梅，丁 慧，尹曉靜，王 珊，于彩虹，李肖肖

·論著·

多囊卵巢綜合征患者血清血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮抑素水平及對卵巢間質(zhì)血流的影響研究

劉梅梅1*，丁 慧2，尹曉靜2，王 珊2，于彩虹2，李肖肖2

目的 探討多囊卵巢綜合征(PCOS)患者血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮抑素(ES)水平及對卵巢間質(zhì)血流的影響。方法 選取2014年7月—2015年9月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院生殖中心就診的PCOS患者96例作為PCOS組；選取同期因男方因素不孕而就診于本院生殖中心的健康女性72例作為對照組。PCOS組根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評價的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，分為PCOS胰島素抵抗組(PCOS-IR組，n=47)和PCOS非胰島素抵抗組(PCOS-NIR組，n=49)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定所有受試者血清中的VEGF、ES水平。同時所有患者于卵泡早期應(yīng)用經(jīng)陰道彩色多普勒超聲監(jiān)測雙側(cè)卵巢間質(zhì)血流，并計算出血流動力學(xué)參數(shù)：搏動指數(shù)(PI)和阻力指數(shù)(RI)。結(jié)果 PCOS-NIR、PCOS-IR組VEGF、ES水平高于對照組，PI、RI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；PCOS-IR組VEGF、ES水平高于PCOS-NIR組，PI、RI低于PCOS-NIR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PCOS患者VEGF水平與黃體生成素(LH)、睪酮(T)水平及LH/促卵泡刺激素(FSH)、HOMA-IR呈直線正相關(guān)(P<0.05)，與PI、RI呈直線負相關(guān)(P<0.05)；ES水平與LH、T水平及LH/FSH無直線相關(guān)性(P>0.05)，而與PI、RI呈直線負相關(guān)(P<0.05)，與HOMA-IR及VEGF水平呈直線正相關(guān)(P<0.05)。PCOS患者PI、RI與LH、T水平及LH/FSH、HOMA-IR均呈直線負相關(guān)(P<0.05)。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，T、VEGF水平及HOMA-IR是PCOS患者PI的影響因素(P<0.05)；LH、T、VEGF水平及HOMA-IR是PCOS患者RI的影響因素(P<0.05)。結(jié)論 VEGF、ES在PCOS患者血清中呈高表達，二者之間呈直線正相關(guān)且均與PCOS患者的HOMA-IR密切相關(guān)，同時VEGF的表達水平還與血清LH、T水平密切相關(guān)；VEGF與ES的表達失衡及HOMA-IR在PCOS卵巢間質(zhì)血流異常增多中起主要作用。

多囊卵巢綜合征；血管內(nèi)皮生長因子類；內(nèi)皮抑素類；卵巢間質(zhì)血流

劉梅梅，丁慧，尹曉靜，等.多囊卵巢綜合征患者血清血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮抑素水平及對卵巢間質(zhì)血流的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(4)：448-453.[www.chinagp.net]

LIU M M,DING H,YIN X J,et al.Serum levels of vascular endothelial growth factor and endostatin of patients with polycystic ovary syndrome and their effects on ovarian stromal blood flow[J].Chinese General Practice，2017，20(4)：448-453.

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種病因不明、臨床表現(xiàn)極為復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，在育齡期女性中發(fā)病率為5%～10%[1]。卵巢排卵障礙、高雄激素及卵巢多囊樣改變是PCOS的三大主要癥狀，同時還可伴有高胰島素血癥、胰島素抵抗、肥胖、多毛、不孕及2型糖尿病、心血管疾病高發(fā)等特征[1]。研究表明PCOS患者卵巢血管生成異常及間質(zhì)血流增加[2]，因此血管生成失調(diào)可能是PCOS發(fā)生發(fā)展的主要原因之一[3-4]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前已知調(diào)節(jié)血管生成最關(guān)鍵的因素之一，其可促進血管內(nèi)皮細胞的增殖并調(diào)節(jié)血管通透性[3]。內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)為VEGF的拮抗因子，能選擇性作用于血管內(nèi)皮細胞抑制內(nèi)皮細胞的生長，抑制新血管的形成[5]。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者VEGF、ES水平異常升高[3,5]，但二者的相關(guān)性及與PCOS卵巢間質(zhì)血流的關(guān)系尚不明確。本研究擬通過檢測PCOS患者血清中VEGF、ES水平，結(jié)合超聲下監(jiān)測卵巢間質(zhì)血流變化，探討VEGF、ES對PCOS患者卵巢間質(zhì)血流的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年7月—2015年9月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院生殖中心就診的PCOS患者96例作為PCOS組；選取同期因男方因素不孕而就診于本院生殖中心的健康女性72例作為對照組。PCOS組納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2003年鹿特丹國際會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；(3)超聲檢查顯示卵巢多囊性改變，即單側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和/或卵巢容積≥10 ml，同時具備以上3項或2項并排除其他高雄激素病因者即可確診。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因男方不育因素就診的生育期女性，平素月經(jīng)規(guī)律，無PCOS臨床表現(xiàn)；(2)內(nèi)分泌激素水平正常，超聲下子宮及雙側(cè)卵巢無異常改變及其他盆腔病變。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)全身炎性疾病、甲狀腺疾病、高泌乳素血癥、腎上腺疾病、高血壓、糖尿病等合并癥；(2)近6個月內(nèi)服用過激素類藥物。PCOS組根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評價的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)，分為PCOS胰島素抵抗組(PCOS-IR組，n=47)和PCOS非胰島素抵抗組(PCOS-NIR組，n=49)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均被告知本研究的大致流程及意義，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 所有受試者于就診當(dāng)日記錄其年齡，測量其身高及體質(zhì)量，并計算BMI。

1.2.2 性激素測定 所有受試者于卵泡早期(月經(jīng)周期第2～4天)或閉經(jīng)2個月以上，超聲檢查無優(yōu)勢卵泡，晨起空腹抽取外周靜脈血進行性激素測定：黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕激素(progesterone，P)、泌乳素(prolactin，PRL)、睪酮(total testosterone，T)，并將余下血清留存于-20 ℃冰箱中備用。本研究以T>0.48 μg/L界定為高雄激素血癥。

1.2.3 卵巢間質(zhì)血流測定 于采血當(dāng)日經(jīng)陰道彩色多普勒超聲監(jiān)測患者雙側(cè)卵巢間質(zhì)血流，計算并記錄血流指數(shù)：搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)和阻力指數(shù)(resistance index，RI)。所有受試者卵巢間質(zhì)血流的監(jiān)測均由同一人完成，每側(cè)卵巢間質(zhì)血流重復(fù)量取3次并取其平均值，同時由于患者左、右側(cè)卵巢間質(zhì)血流間無明顯差異，故取所有受試者左、右側(cè)卵巢間質(zhì)血流的平均值。

1.2.4 葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)及胰島素釋放試驗(insulin releasing test，IRT) 試驗 所有受試者于禁食8 h后，分別于8：00及口服75 g葡萄糖粉后30、60、120 min抽取肘部靜脈血，測定血清葡萄糖水平及胰島素水平，并計算HOMA-IR。HOMA-IR=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5，以HOMA-IR≥2.69為PCOS-IR組，HOMA-IR<2.69為PCOS-NIR組。

1.2.5 血清VEGF、ES水平測定 取上述備用血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法，按試劑盒說明書要求檢測所有受試者血清中VEGF、ES水平。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者年齡、BMI及性激素水平比較 3組受試者年齡、BMI及FSH、E2、P、PRL水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而LH、T水平及LH/FSH間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 3組受試者PI、RI、HOMA-IR及VEGF、ES水平比較 3組受試者PI、RI、HOMA-IR及VEGF、ES水平間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3PCOS患者VEGF、ES水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析PCOS患者VEGF水平與LH、T水平及LH/FSH、HOMA-IR呈直線正相關(guān)(P<0.05)，與PI、RI呈直線負相關(guān)(P<0.05)；ES水平與LH、T水平及LH/FSH無直線相關(guān)性(P>0.05)，而與PI、RI呈直線負相關(guān)(P<0.05)，與HOMA-IR及VEGF水平呈直線正相關(guān)(P<0.05，見表3)。

2.4PCOS患者PI、RI與其他相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析PCOS患者PI、RI與LH、T水平及LH/FSH、HOMA-IR均呈直線負相關(guān)(P<0.05，見表4)。

2.5PCOS患者卵巢間質(zhì)血流影響因素的多元線性回歸分析 分別以PI、RI為因變量，以LH、LH/FSH、T、HOMA-IR、VEGF、ES為自變量進行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，T、VEGF水平及HOMA-IR是PCOS患者PI的影響因素(P<0.05)；LH、T、VEGF水平及HOMA-IR是PCOS患者RI的影響因素(P<0.05，見表5)。

表2 3組受試者PI、RI、HOMA-IR及VEGF、ES水平比較

Table2ComparisonofPI,RI,HOMA-IRandVEGFaswellasESlevelsinthethreegroups

組別例數(shù)PI(x±s)RI(x±s)HOMA-IR〔M(QR)〕VEGF(x±s,ng/L)ES(x±s,μg/L)對照組722.3±0.40.9±0.12.0(0.2) 627±82178±22PCOS-NIR組491.5±0.1a0.6±0.1a2.0(0.3) 901±96a255±18aPCOS-IR組471.3±0.2ab0.5±0.1ab6.9(2.6)ab1083±78ab289±22abF值189.034252.056159.447c425.942434.096P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：與對照組比較，aP<0.05；與PCOS-NIR組比較，bP<0.05，c為經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行單因素方差分析；PI=搏動指數(shù)，RI=阻力指數(shù)，HOMA-IR=穩(wěn)態(tài)模型評價的胰島素抵抗指數(shù)，VEGF=血管內(nèi)皮生長因子，ES=內(nèi)皮抑素

表1 3組受試者年齡、BMI及性激素水平比較±s)

注：與對照組比較，aP<0.05；與PCOS-NIR組比較，bP<0.05；LH=黃體生成素，F(xiàn)SH=促卵泡刺激素，E2=雌二醇，P=孕激素，PRL=泌乳素，T=睪酮，PCOS=多囊卵巢綜合征，PCOS-IR組=PCOS胰島素抵抗組，PCOS-NIR組=PCOS非胰島素抵抗組

表3 PCOS患者VEGF、ES水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

Table 3 Correlation analysis of VEGF,ES levels and other indicators of PCOS patients

指標(biāo)VEGFr值 P值ESr值 P值LH0.2930.0040.1680.103LH/FSH0.3150.0020.1500.146T0.3240.0010.1440.162PI-0.771<0.001-0.752<0.001RI-0.795<0.001-0.791<0.001HOMA-IR0.470<0.0010.531<0.001VEGF--0.526<0.001

注：-代表與自身不進行相關(guān)分析

表4 PCOS患者PI、RI與其他相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

Table 4 Correlation analysis of PI,RI and other indicators of PCOS patients

指標(biāo)PIr值 P值RIr值 P值LH-0.671<0.001-0.737<0.001LH/FSH-0.687<0.001-0.729<0.001T-0.733<0.001-0.777<0.001HOMA-IR-0.437<0.001-0.496<0.001

表5 PCOS患者卵巢間質(zhì)血流影響因素的多元線性回歸分析

Table 5 Multiple linear regression of the influencing factors of ovarian stromal blood flow

變量b95%CISEt值P值PI 常量3.323(3.002, 3.644)0.16320.421<0.001 LH-0.004(-0.027, 0.018)0.011-0.3890.698 LH/FSH-0.071(-0.209, 0.066)0.070-1.1010.307 T-0.515(-0.947,-0.084)0.219-2.3570.020 HOMA-IR-0.030(-0.058, 0.002)0.014-2.0900.038 VEGF0.000(-0.001, 0.000)0.000-2.7760.006 ES-0.002(-0.004, 0.000)0.001-1.6550.100RI 常量1.173(1.080, 1.267)0.04724.773<0.001 LH-0.007(-0.014,-0.000)0.003-2.2520.026 LH/FSH-0.010(-0.050, 0.030)0.020-0.5150.607 T-0.162(-0.287,-0.036)0.004-2.2590.012 HOMA-IR-0.009(-0.018, 0.001)0.004-2.2590.025 VEGF0.000(0.000, 0.000)0.000-3.2460.001 ES0.000(0.000, 0.000)0.000-1.0980.274

3 討論

3.1 PCOS卵巢間質(zhì)血流變化 卵巢組織的血流灌注隨著卵泡的發(fā)育及激素水平的周期性變化而呈現(xiàn)相應(yīng)的周期性改變，這對卵泡的發(fā)育、排卵及后續(xù)黃體的形成及退化有著至關(guān)重要的作用[7]。PI、RI是反映卵巢動脈血流阻力的血流動力學(xué)參數(shù)，其值越低表明卵巢間質(zhì)血流的灌注越豐富。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者卵泡期卵巢間質(zhì)血流較健康女性明顯增多，表現(xiàn)為RI、PI值的明顯降低，超聲下顯示卵巢間質(zhì)血流豐富、波峰較為圓鈍，呈高速低阻力型，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果相一致[1-2,8]。有報道稱PCOS患者卵巢間質(zhì)血流的變化與體內(nèi)的高LH、T及胰島素水平相關(guān)[9]，本研究結(jié)果與其一致，即PI、RI與PCOS患者血清LH、T水平及HOMA-IR呈直線負相關(guān)，還與LH/FSH呈直線負相關(guān)。由此表明，PCOS卵巢間質(zhì)血流的異常灌注與機體內(nèi)分泌紊亂密切相關(guān)，其可能是PCOS發(fā)生排卵障礙的重要原因。血管異常生成與調(diào)節(jié)血管生成的各細胞因子密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者血清中的促血管生成因子VEGF與抑制血管生成因子ES均呈高表達，并與卵巢間質(zhì)血流豐富程度相一致，且二者的表達與HOMA-IR呈直線正相關(guān)，而VEGF作為一主要因素與卵巢間質(zhì)血流密切相關(guān)。由此本研究認為PCOS患者卵巢間質(zhì)血流異常灌注與其血清中血管因子的表達失衡及機體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)具有相關(guān)性。

3.2 VEGF與PCOS VEGF為一種高效促血管生成因子，通過酪氨酸激酶受體產(chǎn)生作用，促進血管內(nèi)皮細胞分裂，使組織血管生成增加[10]。有研究認為女性生殖系統(tǒng)是體循環(huán)中VEGF的主要來源，其可維持卵泡周圍血流，通過增加毛細血管的通透性使血漿蛋白外滲導(dǎo)致卵巢基質(zhì)增大影響卵泡的發(fā)育與成熟[11-12]。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者血清VEGF水平明顯升高，并與卵巢間質(zhì)血流RI、PI呈直線負相關(guān)，這與以往的研究結(jié)論相一致[11]。另外，本研究結(jié)果顯示，VEGF水平與LH、T水平呈直線正相關(guān)，這與部分研究結(jié)果相吻合[12]，而AGRAWAL等[13]卻認為其三者之間并無相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)VEGF mRNA的動態(tài)表達模式與LH相平行[14]，高水平的LH可加強胰島素樣生長因子-1在PCOS患者中促VEGF合成的作用[15]。而高水平的雄激素可作用于顆粒細胞導(dǎo)致卵巢分泌VEGF增加[16]。當(dāng)給予PCOS患者腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)后，伴隨著血清LH、T水平的明顯下降，VEGF也明顯降低，卵巢間質(zhì)血流明顯改善[12]，說明VEGF具有一定的激素依賴性。另有報道稱VEGF在PCOS患者卵巢顆粒細胞和間質(zhì)細胞中也呈高表達，并與卵巢間質(zhì)血流的增加相一致[11，17]。據(jù)此本研究推測PCOS患者血清VEGF水平的升高在一定程度上解釋了超聲下所顯示的卵巢多囊樣改變及間質(zhì)高度血管化，增加的血管也可能是由卵巢過度表達VEGF刺激所致。

3.3 ES與PCOS ES是一種特異性的抑血管生成因子，其主要通過促進內(nèi)皮細胞凋亡、抑制血管內(nèi)皮增殖及血管內(nèi)皮細胞的遷移等途徑有效抑制新生血管的形成[18]。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者血清ES水平明顯升高，并與RI、PI呈直線負相關(guān)，由此間接證明了PCOS患者存在血管生成增多的狀態(tài)。本研究結(jié)果還顯示，ES的表達與HOMA-IR呈直線正相關(guān)。胰島素具有刺激血管內(nèi)皮細胞活動的作用，其能增加血清中內(nèi)皮素、VEGF的水平，促使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)過度活躍，導(dǎo)致脂肪組織合成激素及細胞因子發(fā)生異常[3,19]。這可能是導(dǎo)致PCOS患者血清ES表達增高的一個重要原因。近期，有學(xué)者對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，給予ES治療后小鼠胰島素抵抗及糖耐量受損的代謝紊亂狀態(tài)得到明顯改善，并認為這可能與ES的抑血管生成及抗脂肪形成有關(guān)[20]。這更充分地證實了ES在PCOS病理生理中的重要作用，也有望成為治療PCOS的新途徑。

3.4 VEGF與ES 有研究提示ES能夠阻斷VEGF通路所促成的血管形成作用，特異性抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖[21]。ES還能抑制內(nèi)皮細胞一氧化氮(NO)合酶(eNOS)的磷酸化，誘使eNOS失活，明顯減少VEGF 誘導(dǎo)的NO合成，從而抑制VEGF介導(dǎo)的血管新生和血管通透性的增加[22]。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者血清ES水平與VEGF水平呈直線正相關(guān)，表明二者在調(diào)節(jié)血管形成方面有著重要相關(guān)性。由于異常升高的VEGF促進機體血管生成，為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，大量的血管生成抑制劑ES代償性分泌以抗衡高水平的血管生成趨勢，故而導(dǎo)致ES在PCOS患者機體內(nèi)明顯增多。但這種代償作用并不能使機體內(nèi)環(huán)境達到正常生理狀態(tài)，最終可能因調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致卵巢間質(zhì)異常血管化及血流灌注的增加。

此外，血清VEGF、ES水平均與HOMA-IR呈直線正相關(guān)。由此本研究推測高胰島素血癥對PCOS卵巢間質(zhì)異常的血管生成有一定的影響，這與其他學(xué)者的觀點一致[11,19]。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者接受二甲雙胍治療后，血清VEGF表達水平明顯下降，卵巢間質(zhì)血流明顯減少[4,23]。DI等[4]對PCOS大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)卵巢組織中VEGF呈高表達，血管密度增加；經(jīng)二甲雙胍治療后，伴隨著大鼠體內(nèi)的胰島素水平的下降，VEGF也明顯降低，卵巢間質(zhì)血管密度下降。研究結(jié)果說明胰島素抵抗可能對PCOS患者血管因子的異常表達有著重要影響。

4 小結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)VEGF、ES在PCOS患者血清中呈高表達，并均與HOMA-IR呈直線正相關(guān)，且與卵巢間質(zhì)血流的增加相平行。由此推測血管生成調(diào)節(jié)異常與PCOS卵巢間質(zhì)血流的異?；哂兄苯酉嚓P(guān)性，可能是PCOS發(fā)生排卵障礙及代謝紊亂的病因之一。雖然目前卵巢間質(zhì)血流灌注異常并未納入PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但弄清血管生成調(diào)節(jié)障礙在PCOS卵巢間質(zhì)血流的異常變化中的具體機制，抗血管生成治療有望成為其新的治療靶點。

作者貢獻：劉梅梅為本研究課題的第一負責(zé)人，提供了具體的試驗方法及試驗步驟，并參與文章的部分撰寫及后續(xù)的修改、審校與質(zhì)量控制；丁慧主要負責(zé)本試驗大部分?jǐn)?shù)據(jù)的收集與整理、統(tǒng)計學(xué)分析及文章初稿的撰寫；尹曉靜、王珊、于彩虹、李肖肖參與本試驗所涉及的血清學(xué)指標(biāo)的檢測、小部分臨床試驗數(shù)據(jù)的收集及部分試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析。

本文無利益沖突。

[1]OZDEMIR O,SARI M E,KALKAN D,et al.Comprarison of ovarian stromal blood flow measured by color Doppler ultrasonography in polycystic ovary syndrome patients and healthy women with ultrasonographic evidence of polycystic[J].Gynecol Endocrinol,2015,31(4):322-326.

[2]ALCAZAR J L,KUDLA M J.Ovarian stromal vessels assessed by spatiotemporal image correlation high definition flow in women with polycystic ovary syndrome:a case-control study[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2012,40(4):470-475.

[3]TAL R,SEIFER D B,ARICI A.The emerging role of angiogenic factor dysregulation in the pathogenesis of polycystic ovarian syndrome[J].Semin Reprod Med,2015,33(3):195-207.

[4]DI PIETRO M,PARBORELL F,IRUSTA G,et al.Metformin regulates ovarian angiogenesis and follicular development in a female polycystic ovary syndrome rat model[J].Endocrinology,2015,156(4):1453-1463.

[5]周青,彭朝龍,肖帆,等.PCOS患者卵巢組織中VEGF、ES的表達變化及意義[J].山東醫(yī)藥,2011,51(30):9-10. ZHOU Q,PENG C L,XIAO F,et al.Expression change and significance of VEGF and ES in ovarians of polycystic ovarian syndrome[J].Shandong Medicine Journal,2011,51(30):9-10.

[6]Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2004,81(1):19-25.

[7]QIN J J,LIU Y L,LIN M H,et al.Ovarian interstitial blood flow changes assessed by transvaginal color Doppler sonography:predicting ovarian endometrioid cyst-induced injury to ovarian interstitial vessels[J].Arch Gynecol obstet,2012,285(2)：427-433.

[8]BATTAGLIA C,BATTAGLIA B,MOROTTI E,et al.Two-and three-dimensional sonographic and color Doppler techniques for diagnosis of polycystic ovary syndrome.The stromal/ovarian volume ratio as a new diagnostic criterion[J].J Ultrasound Med,2012,31(7):1015-1024.

[9]CARMINA E,LONGO A,LOBO R A.Does ovarian blood flow distinguish between ovulatory and anovulatory patients with polycystic ovary syndrome? [J].Am J Obstet Gynecol,2003,189(5):1283-1286.

[10]FERRARA N,DAVIS-SMYTH T.The biology of vascular endothelial growth factor[J].Endocr Rev,1977,18(1):4-25.

[11]ABD EI AAL D E,MOHAMED S A,AMINE A F,et al.Vascular endothelial growth factor and insulin-like growth factor-1 in polycystic ovary syndrome and their relation to ovarian blood flow[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2005,118(2):219-224.

[12]EI BEHERY M M,DIAB A E,MOWAFY H,et al.Effect of laparoscopic ovarian drilling on vascular endothelial growth factor and ovarian stromal blood flow using 3-dimensional power Doppler[J].Int J Gynaecol Obstet,2011,112(2):119-121.

[13]AGRAWAL R,SLADKEVICIUS P,ENGMANN L,et al.Serum vascular endothelial growth factor concentrations and ovarian stromal blood flow are increased in women with polycystic ovaries[J].Hum Reprod,1998,13(3):651-655.

[14]GEVA E,JAFFE R B.Role of vascular endothelia growth factor in ovary physiology and pathology[J].Fertil Steril,2000,74(3):429-438.

[15]BABITHA V,YADA V,CHOUHAN V S.Luteinizing hormone,insulin like growth factor-1,and epidermal growth factor stimulate vascular endothelial growth factor production in cultured bubaline granulosa cells[J].Gen Comp Endocrinol,2014,198:1-12.

[16]TROPEA A,LANZONE A,TIBERI F,et al.Estrogens and androgens affect human luteal cell function[J].Fertil Steril,2010,94(6):2257-2263.

[17]STANEK M B,BORMAN S M,MOLSKNESS T A.Insulin and insulin-like growth factor stimulation of vascular endothelial growth factor production by luteinized granulosa cells:comparison between polycystic ovarian syndrome(PCOS) and non-PCOS women[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(7):2726-2733.

[18]王韌，侯立軍.VEGF和內(nèi)皮抑素對血管生成作用的研究進展[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(25):2582-2584. WANG R,HOU L J.The advance of VEGF and endostatin effect on angiogenesis[J].Chongqing Medicine,2011,40(25):2582-2584.DOI:10.3969lj.issn.1671-8348,2011.25.042.

[19]MANCINI F,CIANCIOSI A,REGGIANI G M,et al.Endothelial function and its relationship to leptin,homocystenine,and insulin resistance in lean and overweight eumenorrheic women and PCOS patients:a pilot study[J].Fertil Steril,2009,91(6):2537-2544.

[20]WANG H,CHEN Y,LU X A,et al.Endostatin prevents dietary-induced obesity by inhibiting adipogenesis and angiogenesis[J].Diabetes,2015,64(7):2442-2456.

[21]DIGTYAR A V,POZDNYAKOVA N V,FELDMAN N B,et al.Endostatin:current concepts about its biological role and mechanisms of action[J].Biochemistry(Mosc),2007,72(3):235-246.

[22]HAJITOU A，GRIGNCT C，DEVY L，et al.The antitumoral effect of endostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells[J].FASEB J,2003,16(3):1802-1804.

[23]KOCER D,BAYRAM F,DIRI H.The effects of metformin on endothelial dysfunction,lipid metabolism and oxidative stress in women with polycystic ovary syndrome[J].Gynecol Endocrinol,2014,30(5):367-371.

(本文編輯：崔沙沙)

Serum Levels of Vascular Endothelial Growth Factor and Endostatin of Patients with Polycystic Ovary Syndrome and Their Effects on Ovarian Stromal Blood Flow

LIUMei-mei1*,DINGHui2,YINXiao-jing2,WANGShan2,YUCai-hong2,LIXiao-xiao2

1.DepartmentofObstetricsandGynecology,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China2.TheSecondClinicalCollegeofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China

Objective To discuss the serum levels of vascular endothelial growth factor(VEGF) and endostatin(ES) of patients with polycystic ovary syndrome(PCOS),and their effects on ovarian stromal blood flow.Methods A total of 96 patients with PCOS,who sought medical treatment in the reproductive center of the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University from July 2014 to September 2015,were selected as PCOS group;72 healthy women who came to our hospital due to male infertility at the same time were selected as the control group.According to the insulin resistance index of homeostasis model assessment(HOMA-IR),PCOS group was divided into PCOS insulin resistance group(PCOS-IR group,n=47)and PCOS non-insulin resistance group(PCOS-NIR group,n=49).The serum level of VEGF and ES of all the participants were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) method.The bilateral ovarian stromal blood flow at early follicular phase of all the patients was detected by transvaginal color doppler ultrasound,the hemodynamic parameters including pulsatility index(PI) and resistance index(RI) were calculated.Results The levels of VEGF and ES in PCOS-NIR and PCOS-IR groups were significantly higher than those in the control group(P<0.05);while their PI and RI were significantly lower than those in the control group(P<0.05);the levels of VEGF and ES in PCOS-IR groups were significantly higher than those in the PCOS-NIR group(P<0.05);while PI and RI were significantly lower than those in the PCOS-NIR group(P<0.05).The level of VEGF of PCOS patients was linearly positively correlated with the level of luteinizing hormone(LH),testosterone(T) and LH/ follicle-stimulating hormone(FSH) and HOMA-IR(P<0.05),and was linearly negatively correlated with PI and RI(P<0.05).There was no significant linear correlation between ES levels and LH,T levels as weel as LH/FSH(P>0.05),but ES levels were linearly negatively correlated with PI and RI(P<0.05) and linearly positively correlated with HOMA-IR and VEGF level(P<0.05).PI and RI of PCOS patients were linearly negatively correlated with levels of LH,T,as well as LH/FSH and HOMA-IR(P<0.05).Multiple linear regression analysis revealed that the levels of T,VEGF and HOMA-IR were the influencing factors of PI of PCOS patients(P<0.05).The levels of LH,T,VEGF and HOMA-IR were the influencing factors of RI of PCOS patients(P<0.05).Conclusion VEGF and ES are highly expressed in the serum of PCOS patients,and there was a positive linear correlation between them.VEGF and ES are closely related with HOMA-IR.The expression level of VEGF is also correlated with serum levels of LH and T.The imbalance of expression of VEGF and ES and HOMA-IR play an important role in the abnormal increasing of PCOS ovarian stromal blood flow.

Polycystic ovary syndrome;Vascular endothelial growth factors;Endostatins;Ovarian stromal blood flow

黑龍江省自然科學(xué)基金資助項目(H201392)

R 711.75

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.04.014

2016-09-12；

2016-12-22)

1.150086黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科

2.150086黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

*通信作者：劉梅梅，副教授，碩士生導(dǎo)師；E-mail:mm7723@163.com

*Correspondingauthor:LIUMei-mei,Associateprofessor,Mastersupervisor;E-mail:mm7723@163.com